有機合成（organic synthesis），是指通過對一系列有機化學反應路線的合理設計，利用相對比較簡單的分子來制備比較復雜的目標分子的過程。
有機合成發(fā)展至今已超過200年，1806年，瑞典化學家永斯·貝采利烏斯（J.J.Berzelius，1779—1848）定義了有機化合物和有機化學。1828年，德國化學家弗里德里希·維勒（F.Wohler，1800—1882）首次實現(xiàn)了從無機化合物制備有機化合物。有機合成反應的選擇性問題通常包括化學選擇、位置選擇和立體反應選擇。設計有機合成路線，是從原料得到被合成的碳架，引入所需要的官能團，再根據(jù)各種可能的途徑選擇最佳合成路線。有機合成在生物、醫(yī)藥、農藥、材料等方面起著重要的作用。
定義
有機合成是指通過對一系列有機化學反應路線的合理設計，利用相對比較簡單的分子來制備比較復雜的目標分子的過程。有機合成的主要目的是合成各種新的中間體、醫(yī)藥、新材料、新催化劑、特種溶劑、有機高分子化合物單體，高能燃料等；合成從自然界發(fā)現(xiàn)的新物質，同時改造天然產(chǎn)物的結構；合成預期有優(yōu)異性質或重大理論意義的化合物，研究其性質與結構的關系，研究反應機理和論證新的理論。有機合成的任務是尋找新的合成方法，提高合成技巧，用于化學結構的證明，發(fā)現(xiàn)重要規(guī)則等。有機合成可分為基本有機合成工業(yè)和精細有機合成工業(yè)。
有機合成主要有兩種合成理論：一是由科里（E.J. Corey，1928—）提出的逆合成分析理論，這是當今有機合成中最為普遍接受的合成設計方法論，成為哈佛學派（Harvard）的代表；二是劍橋大學學派（Cambridge）的生源合成學說。這二者共同構成了現(xiàn)代有機合成設計思想的基石。
歷史
1806年，瑞典化學家永斯·貝采利烏斯（J.J.Berzelius，1779—1848）定義了有機化合物和有機化學。
1828年，德國化學家弗里德里希·維勒（F.Wohler，1800—1882）在加熱氰酸銨的水溶液時，意外地得到了尿素，從而首次實現(xiàn)了從無機化合物制備有機化合物；1840年，德國有機化學家柯爾柏（A. W. H. Kolber，1818—1884）合成了冰醋，并第一次使用“合成”這一術語來描述乙酸的制備過程；1850年，法國化學家馬塞蘭·貝特洛（M.Berthelot，1827—1907）合成了油脂類物質。這些都證明了有機化合物與無機化合物間無截然的界限，開創(chuàng)了有機化合物合成的新時代。
19世紀末最重要的一項全合成研究，是E. Fischer所完成的(+)-葡萄糖的合成。這不僅是因為所合成的目標分子中官能團的復雜性，而且還因為在該項合成中成功地實現(xiàn)了目標分子中4個手性中心的立體化學控制。此外，在合成(+)-葡萄糖的過程中，E. Fischer還提出了有機化學中描述立體構型的重要方法，即費歇爾投影式。
1903年Willstatter通過16步反應成功合成了天然產(chǎn)物顛茄。1917年R. Robinson利用一分子的琥珀醛、一分子的甲胺和一分子的3-酮基戊二酸在生理條件下的協(xié)同反應就成功合成了顛茄酮（見下圖）。由于該反應條件與生理條件極其相似，而且反應產(chǎn)率也很高，為此，Robinson以該反應為起點提出了天然物生源假說理論，這應該可以看作是現(xiàn)代生物合成理論的最早起源。
伍德沃德（R. B. Woodward）是20世紀偉大的有機合成大師，他開創(chuàng)了有機合成的“伍德沃德時代”。他先后合成了奎寧、可的松、膽固醇、皮質酮、番木鱉堿、利血平、葉綠素等多種復雜有機化合物，被稱為“現(xiàn)代有機合成之父”。1965年伍德沃德因在有機合成方面的杰出貢獻而榮獲諾貝爾化學獎。獲獎后，又組織了14個國家的110位化學家，協(xié)同攻關，探索維生素B12的人工合成問題。
20世紀另一位有機合成大師是科里（艾里亞斯·科里），他和伍德沃德同為哈佛大學教授，共事了20多年。在伍德沃德之后，有機合成開始進入“科里時代”。格蒂·科里先后完成了100多種復雜天然產(chǎn)物的全合成，建立了有機合成中的逆合成分析理論，推動了20世紀70年代以來整個有機合成領域的飛速發(fā)展，并因此而獲得1990年諾貝爾化學獎。
此外，在20世紀還涌現(xiàn)出了很多偉大的有機合成大師，如瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學院埃申莫瑟（A.Eschenmoser）、美國威斯康星大學的約翰遜（W. S. Johnson）、美國哥倫比亞大學的塞繆爾·丹尼謝夫斯基（S. Danishefsky）以及哈佛大學的岸義人（Kishi）。Kishi教授歷經(jīng)8年，終于在1994年完成了巖沙海葵毒素的全合成，巖沙海葵毒素是截至2023年相對分子質量最大、手性中心最多的天然產(chǎn)物，它的全合成是有機合成歷史上最偉大的里程碑之一，它標志著人類已經(jīng)具備了合成任何復雜分子的能力。
有機合成反應的選擇性
現(xiàn)代有機合成中涉及的反應底物通常帶有多重官能團或多個可能反應的中心，而且即使只在特定官能團或特定中心上進行反應，還有可能生成不止一個的異構體產(chǎn)物。因此合成工作一般要求能廣泛地、有目的地控制反應的選擇性以提高合成的效率。有機合成反應的選擇性問題通常包括化學選擇、位置選擇和立體選擇。
化學選擇
化學選擇是指分子中的官能團不需要加以保護和特殊的活化，某一官能團本身就有選擇性。相同官能團如反應活性不同，選擇適當?shù)姆磻噭┖头磻獥l件也可以實現(xiàn)選擇性反應。利用負氫化合物試劑，在適當?shù)臈l件下進行的還原反應是選擇性還原反應。例如：
位置選擇
位置選擇是指在反應中，反應試劑定向地進攻反應物的某一位置，或定向地發(fā)生在作用物的某一位置，從而生成指定結構的產(chǎn)物。
沃爾-齊格勒（W?hl-Ziegler）反應是用N-溴代酰胺類作為烯丙基類化合物的特種溴化劑，在碘化鈉條件和引發(fā)劑存在下進行反應，是位置選擇的取代反應。
在第爾斯-阿爾德（Diels-Alder，D-A）反應中，不對稱二烯和不對稱親二烯體的加成可以以兩種方式進行，從而得到兩種結構的異構體產(chǎn)物，其中一個異構體占絕對優(yōu)勢，而且在反應前就可以預測。1-取代丁二烯和α,β不飽和基化合物親二烯體的環(huán)加成得到的大部分是1,2-二取代加成產(chǎn)物，而2-取代丁二烯的環(huán)加成得到的主要是1,4-二取代加成產(chǎn)物，取代基的電子效應不明顯。
在正常的Diels-Alder反應中（涉及富電子二烯和缺電子二烯體的反應），過渡態(tài)的主要相互作用是二烯的HOMO軌道和親二烯體LUMO軌道之間的相互作用。不對稱二烯和不對稱親二烯體的加成方向主要由共軛體系末端的原子軌道系數(shù)決定，原子軌道的末端系數(shù)越大，越容易形成共價鍵。系數(shù)越大，過渡態(tài)的軌道重疊越好，在多數(shù)情況下形成1,2-或1,4-加成產(chǎn)物。
均相催化氫化反應、芳香烴的親電取代反應等都可以認為是位置選擇反應。
立體選擇反應
反應中，一個立體異構體的產(chǎn)量超過或是大大超過其他可能的立體異構體的反應稱為立體選擇反應。這種反應常與作用物的位阻、過渡狀態(tài)的立體化學要求以及反應條件有關。
親核的-CH3或-H總是傾向于從位阻小的一面攻擊反應中心，使產(chǎn)物中某種立體異構體占優(yōu)勢。
通過熱力學控制與動力學控制，可以控制合成反應的選擇性。熱力學控制與產(chǎn)物的穩(wěn)定性或能量有關；動力學控制是反應活化能的比較，常受電子效應和空間效應的影響。
合成路線設計
設計合成路線，一方面是如何從原料得到被合成的碳架，另一方面是如何引入所需要的官能團，最后再根據(jù)各種可能的途徑選擇最佳合成路線。根據(jù)既定原料，有時需要增長碳鏈或增加支鏈，有時需要縮短碳鏈。如果被合成的結構比較復雜，可用切斷法把它分成幾部分，再用倒推法從產(chǎn)物倒推到原料。也可以先倒推幾步，再切斷，最后倒退到原料。在形成碳架的過程中，有可能得到同時所需的官能團，這當然是最理想的。若不能一舉兩得，再考慮適當方法引入所需的官能團。當然，有時在形成碳架的過程中，或引入所需官能團的同時，引入了不需要的官能團，則要想辦法去掉。有機合成設計的總目標是要求以廉價的原料、最短最合理的合成路線、最高的產(chǎn)率來合成目標分子。
碳骨架的生成
碳鏈的增長可以采用取代，加成等反應來生成新的C一C鍵，從而實現(xiàn)碳鏈的增長。碳鏈的縮短常見的方法包括：羧酸及其衍生物的脫羧反應；霍夫曼降解和鹵仿反應；烯炔的強氧化斷鏈。碳鏈的成環(huán)的方法包括：三元環(huán)、四元環(huán)可以用分子內（間）取代反應；五元環(huán)主要由分子內縮合反應得到；合成六元環(huán)的方法較多，比較常見的有芳香族催化加氫、分子內酯縮合，狄爾斯-阿爾德雙烯合成、羅賓遜增環(huán)反應。碳鏈的重排反應需要合成出理想的產(chǎn)物，或者避免不合理產(chǎn)物的產(chǎn)生，如下圖。
引入官能團
官能團的引入主要是氫被一些官能團取代，如烷烴、芳香烴的鹵代，生成了鹵代烴，這在有機合成中比較常見。官能團去除主要指的是官能團轉化成氫。有些官能團比較容易去除，比如烯炔加氫即可，醛酮發(fā)生徹底還原反應。有的官能團去除需要進行一些轉化，如羥基可以先轉化成烯烴，再加氫，氨基則要轉化成重氮鹽，再發(fā)生氫取代。
在合成過程中，需要進行官能團的轉換，有些官能團會消失，同時又會產(chǎn)生一些新的官能團。
在進行有機合成時，若一個有機試劑對分子中的其他基團或部位也能同時進行反應，這樣就需要將保留的基團先用一個試劑保護起來，等反應完成后，再將保護的基團去掉，還原為原來的官能團。這種起保護作用的基團稱為保護基。
在有機合成中，常常引入某一基團，使某一位置活化或鈍化來增加反應的選擇性，完成它的功能后還需去掉，這樣的基團稱為導向基。常用的導向辦法包括活化導向、鈍化導向和封閉特定位置的導向等。
立體化學的控制
當所需合成的目標產(chǎn)物具有構型要求時，則最好利用立體專一的反應進行合成。如炔烴用林德拉（Lindlar）催化劑進行部分加氫是順丁烯二酸二丁酯加成，在液氨中用鈉還原以及加鹵族元素、鹵化氫都是反式，反式－己二烯二酸加成。
應用
通過有機合成反應合成氮，合成尿素和第一、第二、第三代新農藥的化學合成技術，增加了世界糧食的產(chǎn)量；合成各種抗生素和新藥物的藥物合成技術，延長了人類的平均壽命；合成纖維、合成橡膠及合成塑料的高分子合成技術，改善了人類的生活；合成大量新分子和新材料的化學工業(yè)技術，使得信息技術、生物技術，核科學和核彈技術、航空航天和導彈技術，激光技術及納米技術這六大技術得以實現(xiàn)。
相關概念
全合成
全合成以自然界生物體中鑒定出的某種分子作為合成的目標，試圖通過簡單易得的原材料，通過化學反應，來獲得某種有用的、結構復雜又難以用其他途徑獲得的化合物。有機全合成是最早的確定分子手性的方法，即將目標分子反合成分析，從初始已知手性的化合物開始，通過手性控制的有機化學反應，將其轉化為目標化合物。全合成可分為：全合成（total synthesis）：從原料開始到最終產(chǎn)物的制備和反應路線全部都是由一個科研組獨立設計完成的；半全合成（semi total synthesis）：從自然界提取得到關鍵中間體，然后通過后續(xù)的化學修飾完成的全合成稱為半全合成；表全合成（formal total synthesis）：又叫接力全合成（relayed total synthesis），指反應路線有一部分是完全拷貝他人已完成的工作而實現(xiàn)的全合成。
不對稱合成
不對稱合成，就是采用某些方法，使反應生成的兩種對映體中的一種過量，甚至全部為單一的對映體。不對稱合成的方法有多種，如使用手性底物、手性試劑、手性催化劑或手性溶劑等，原則上是在手性環(huán)境中進行。有時把通過化學因素，如選用不對稱的反應物或試劑、選用含有不對稱因素的催化劑來進行的不對稱合成，叫做“相對的不對稱合成”；而借助物理因素，如用圓偏振光照射反應體系進行的不對稱合成稱為“絕對的不對稱合成”。
有機合成領域諾貝爾化學獎成果
2021年諾貝爾化學獎——不對稱有機催化
2021年諾貝爾化學獎授予德國科學家本杰明·利斯特（Benjamin List）和美國科學家大衛(wèi)·麥克米倫（David MacMillan），以表彰他們在不對稱有機催化上的卓越貢獻。利斯特跳出思維定勢，通過實驗證明了有機小分子脯氨酸是一種優(yōu)良的催化劑。
2010年諾貝爾化學獎——鈀催化交叉偶聯(lián)反應
2010年度諾貝爾化學獎授予美國科學|家理查德·海克（Richard F. Heck）、日本科學家根岸英一（Ei-ichi Negishi〉和日本科學家鈴木章（AkiraSuzuki），以表彰他們在“有機合成中鈀催化交叉偶聯(lián)反應”方面所做出的杰出貢獻。heck反應是鈀催化下，不飽和有機鹵化物或三磺酸酯與烯烴進行的偶聯(lián)反應；Negishi反應是鈀催化下的不飽和有機鋅試劑和芳基或乙烯基鹵化物等進行偶聯(lián)的反應；Suzuki反應則是鈀催化下不飽和有機硼試劑和芳基或乙烯基鹵化物等進行偶聯(lián)的反應。
現(xiàn)代有機合成技術
相轉移催化有機合成
相轉移催化劑（簡稱PTC）是可以幫助反應物從一相轉移到能夠發(fā)生反應的另一相，從而加快異相系統(tǒng)反應速率的一類催化劑。1965年Makosza及其合作者開啟了相轉移催化技術的研究，他們稱這些反應為“兩相催化反應""陰離子催化基化"“卡賓的催化合成”。現(xiàn)今相轉移催化已經(jīng)廣泛地應用于親核取代、消除、氧化等反應中。
固相有機合成
近幾年來，科學家研究發(fā)現(xiàn)，一些常見的有機反應均能在固相條件下進行，如重排反應、氧化反應，還原反應、羥醛縮合，偶聯(lián)反應、wittig反應等。
超聲和微波有機合成
超聲波對化學反應的促進作用來自于液體中的微小氣泡在超聲場的作用下被激活，表現(xiàn)為泡核的形成，振蕩、生長、收縮乃至崩潰等一系列動力學過程，及其引發(fā)的物理和化學效應。
微波用于合成化學始于1986年，科學家在微波爐內進行化，水解、氧化、親核取代、與馬來酸二甲酯環(huán)加成反應的研究。此后在有機化合物的幾十類合成反應中也都取得了很大成功。
綠色有機合成
綠色有機合成是指采用無毒、無害的原料、催化劑和溶劑，選擇具有高選擇性、高轉化率，不生產(chǎn)或少生產(chǎn)對環(huán)境有害的副產(chǎn)品的合成方法。有機合成的綠色化，主要包括溶劑的綠色化、催化劑的綠色化和合成方法的綠色化三個方面。
參考資料 >