復發性多軟骨炎（relapsing polychondritis，RP）是一種免疫介導的全身炎癥性疾病，主要累及軟骨及富含蛋白聚糖成分的組織，如耳、鼻、氣道、眼和關節等，特征性表現為耳和鼻軟骨炎癥、畸形。約1/3的患者可伴發其他疾病，如血管炎等風濕性疾病、骨髓增生異常綜合征（MDS）等血液病及惡性腫瘤等。該病總體發病率為0.71/100萬~9.0/100萬。發病年齡常在30~60歲，平均發病年齡50歲，也有部分患者在兒童或老年期起病，無明顯性別傾向。
其發病機制不清。現有研究認為，RP的發病與自身免疫相關；后者又與不同激發因素（如創傷、毒物、感染）誘導易感個體的自身抗原表位暴露相關；后續的炎癥反應導致細胞因子釋放、酶及氧代謝介導的結締組織退化。該病可累及全身多器官系統，除了耳、鼻、氣道等軟骨，亦可累及皮膚、眼、關節、心血管、腎臟、神經、血液系統等。不同患者臨床表現差異較大，可隱匿起病，亦可急性發作或在慢性疾病基礎上突然加重，嚴重時可致死，隱匿起病的患者常因癥狀不典型而延誤診治。
RP的治療目標主要是緩解癥狀，阻止RP進展，保護臟器功能，延長生存期，改善生活質量。治療的基本原則是根據患者病情及合并癥情況，選擇糖皮質激素和免疫抑制劑治療，亦應加強多學科協作。重癥患者通常死于喉和氣管軟骨塌陷所致的窒息，或心血管病變（大動脈瘤、心臟瓣膜病病變）導致的循環系統功能不全；合并血管炎或年輕患者出現鞍鼻畸形，均提示預后不良，為提高存活率，改善預后，應早診斷、早治療，積極防治并發癥。
生物制劑為傳統治療反應不佳的難治性RP患者帶來新的希望，應用較多且療效較為肯定的是TNF-α拮抗劑及IL-6受體拮抗劑。此外，已有數例自體間充質干細胞移植及同種異體骨髓移植成功用于難治性RP的報道，造血移植可能有治愈RP的潛力。
分型
按疾病臨床表現、疾病進展及預后將RP分為3類。
血液型
多見于年齡>55歲男性，≥8個器官受累，氣道受累少見，多伴有皮膚及眼睛受累，病死率（58%）和重癥監護率（50%）高。
呼吸型
年齡≤55歲多見，氣道受累多見，骨髓增生異常綜合征罕見，合并肺功能異常，完全緩解率低，病死率（13%）和重癥監護率較低（27%），感染率高達35%。
溫和型
為最常見的類型，年齡≤55歲多見，受累器官≤7個，氣道受累、MDS少見，病死率（4%）和重癥監護率（2%）極低。
病因
RP的發病機制不清。現有研究認為，RP的發病與自身免疫相關；后者又與不同激發因素（如創傷、毒物、感染）誘導易感個體的自身抗原表位暴露相關；后續的炎癥反應導致細胞因子釋放、酶及氧代謝介導的結締組織退化。
軟骨組織的物理化學損傷
物理損傷
軟骨外傷為軟骨炎起病原因是最早提出的假設之一。啟動機制可能是機械性軟骨損傷后暴露了軟骨細胞或細胞外軟骨基質的免疫原性表位。同理，氣管切開后遠離切口部位的氣道狹窄也能用此理論解釋。
化學（藥物）損傷
化學物質（藥物）導致軟骨的直接或間接損傷而改變其反應原性，為軟骨炎發病的另一假設。啟動機制可能為：作用于軟骨的化學（藥物）刺激導致軟骨內隱秘抗原釋放而觸發易感個體發病。
軟骨組織的非特異免疫損傷
熱休克蛋白（HSP）
2002年Menge等發現來源于RP患者B細胞的自身抗體可與軟骨及結核分枝桿菌的HSP60結合，提示外源性抗原與疾病相關自身抗原的交叉反應。微生物HSP與自身HSP結構具有同質性。自身免疫的觸發可能與感染性疾病通過分子模擬激活免疫系統相關。目前尚不確定RP是否由某種感染源觸發。
淋巴細胞
外周淋巴細胞研究證實RP患者體內存在針對軟骨成分的遲發超敏反應，且與疾病的活動性相關。對比研究進一步證實在RP患者體內存在針對軟骨蛋白聚糖的細胞免疫反應。
免疫復合物
早年采用直接免疫熒光法證實在RP患者耳軟骨的纖維軟骨結合處存在顆粒狀lgG、IgA及補體C3的沉積，證實了體液免疫在發病機制中的作用。盡管如此，由于軟骨為無血管組織，尚難確定這些抗原成分是否來源與軟骨。
細胞因子
RP具有TNF-α介導疾病的諸多標志。如，RP患者體內存在對Ⅱ型膠原蛋白敏感T細胞培養，提示Th1表型的自身免疫反應引起的一系列TNF-α驅使的前炎癥因子"瀑布"；體外實驗發現，TNF-α可誘導軟骨細胞的基質降解蛋白酶合成及釋放（導致RP損傷）。一些個例報道及小隊列研究顯示TNF-α拮抗劑用于對其他抗炎藥及免疫抑制治療失敗的患者有效。因此，細胞因子如TNF-α參與了該病的發病過程。
流行病學
由于RP罕見，流行病學研究較少，故RP的真實發病率至今尚不明確，僅為機構或地區的流行病學報道。綜合近年來的報道，總體發病率為0.71/100萬~9.0/100萬。發病年齡常在30~60歲，平均發病年齡50歲，也有部分患者在兒童或老年期起病，無明顯性別傾向。中國患者誤診率高達47%，平均診斷時間延遲14.4個月。
病理生理學
疾病早期，軟骨細胞及軟骨基質正未見明顯異常，僅見軟骨膜上多種炎癥細胞浸潤。疾病晚期，軟骨細胞空泡樣變性、壞死，MMP-3和組織蛋白酶L和K等蛋白水解酶分解破壞軟骨，軟骨基質嗜堿性染色消失，纖維組織取而代之，而軟骨周圍肉芽組織可檢測到MMP-8、MMP-9和彈性蛋白酶。
臨床表現
該病可累及全身多器官系統，除了耳、鼻、氣道等軟骨，亦可累及皮膚、眼、關節、心血管、腎臟、神經、血液系統等。不同患者臨床表現差異較大，可隱匿起病，亦可急性發作或在慢性疾病基礎上突然加重，嚴重時可致死，隱匿起病的患者常因癥狀不典型而延誤診治。
一般情況
患者可有發熱、乏力、疲勞、消瘦等非特異性全身癥狀。
軟骨炎
耳軟骨炎
約90%的RP患者可出現耳軟骨炎，是RP最常見的表現。常表現為單側或雙側耳廓紅腫、疼痛，亦可累及咽鼓管、外耳道導致聽力下降，耳垂部位因無軟骨并不受累。早期可自行緩解，常誤診為感染；若炎癥持續存在或反復發作，晚期耳廓軟骨可因結構破壞出現塌陷、畸形，表現為特征性“菜花耳”或“松軟耳”畸形。少數患者可累及內耳，引起耳鳴、聽力下降，嚴重時可出現感音神經性聾；亦可出現前庭功能障礙，表現為眩暈、脊髓小腦性共濟失調等。
鼻軟骨炎
約60%的RP患者可出現鼻軟骨炎，可表現為鼻部軟組織腫脹、疼痛，常伴鼻塞、流涕、鼻等，亦可出現嗅覺減退。晚期表現為鼻軟骨塌陷、特征性“鞍鼻”畸形。
氣道
約50%的RP患者可出現氣道受累，喉、氣管和支氣管均可受累。常隱匿起病，早期表現為局限性增厚、軟化，甲狀軟骨、環狀軟骨等可及壓痛。后期可因炎癥、水腫及瘢痕形成導致氣道狹窄甚至塌陷，可導致聲嘶、頑固性干咳、吸氣性喘鳴、呼吸困難、阻塞性睡眠呼吸暫停等。突發喉軟骨塌陷可導致窒息；氣道狹窄可導致分泌物不易排出，易繼發感染。應通過高分辨率CT檢查早期診斷氣道受累。
骨、關節
約70%的RP患者可出現關節受累，胸鎖關節、胸骨柄關節、肋軟骨等腫痛和壓痛，晚期可導致胸廓畸形。關節炎常為非對稱性關節炎，可累及手關節、膝關節等大小關節，一般為非侵蝕性關節炎，可自行緩解或經抗炎藥治療后緩解。合并類風濕關節炎時，可表現為多發對稱性、侵蝕性關節炎。
系統表現
眼部
約60%的RP患者可出現眼部受累，建議行常規眼科會診。常見表現為鞏膜炎，可因鞏膜變薄出現藍色鞏膜；亦可表現為結膜炎、葡萄膜炎、潰瘍性或壞死性角膜炎，嚴重時可出現角膜穿孔、視網膜靜脈周圍炎和視神經炎等，甚至失明。亦可因眼部周圍軟組織炎癥出現眼球突出或眶周假瘤。
皮膚
約30%的RP患者可出現皮膚受累。常為非特異性表現，如口腔潰瘍、紫癜、網狀青斑、結節紅斑、靜脈炎等。伴發骨髓增生異常綜合征的患者可能更易出現皮膚病變，除上述表現外，亦可合并急性發熱性嗜中性皮病，即Sweet綜合征。
心血管系統
約20%的RP患者可出現心血管系統受累。心臟病變主要累及瓣膜中的軟骨成分，可表現為主動脈瓣或二尖瓣反流或關閉不全；亦可出現心臟傳導阻滯、心肌炎、心包炎、動脈瘤等。起病隱匿，應定期行超聲心動圖檢查以評估心臟病變。患者亦可出現累及大中小血管的血管炎，表現為血管瘤和動靜脈血栓等。
腎臟
約10%的RP患者可出現腎臟病變，此類患者預后較差。患者可出現蛋白尿、血尿、高血壓、腎功能不全等表現，腎臟病理常提示系膜增生性或節段壞死性腎小球腎炎，需鑒別是否合并抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）相關性血管炎腎臟受累。
其他
RP患者亦可出現神經系統受累、血液系統受累等，如顱神經病變、運動或感覺性神經病變、貧血、血小板減少等。
伴發疾病
約1/3的RP患者可伴發其他疾病，主要為血管炎、骨髓增生異常綜合征和惡性腫瘤等，亦可伴發紅斑狼瘡、類風濕關節炎、原發性膽汁性膽管炎、淋巴瘤、白血病等。合并白塞綜合征時稱為MAGIC綜合征（mouth and genital ulcers with inflamed 軟骨 綜合征）。
檢查診斷
輔助檢查
血常規
通常會見到輕中度正細胞正色素性貧血、免疫細胞升高及血小板增多癥，少數患者會出現嗜酸性粒細胞升高。
尿常規
少數患者有蛋白尿、血尿或管型尿。
血清學檢查
ESR（紅細胞沉降率）和CRP（C反應蛋白）通常均升高，偶爾可有類風濕因子、抗核抗體、抗中性粒細胞抗體（ANCA）陽性，但補體水平正常。抗軟骨細胞抗體陽性及抗Ⅱ型膠原蛋白抗體陽性有助于疾病診斷。
影像學檢查
X線有助于發現耳廓、鼻部、氣管內和關節軟骨的鈣化。CT與MRI可用于評估上、下呼吸道病變。纖維支氣管鏡檢查可直接發現氣管、支氣管普遍狹窄，軟骨環消失，黏膜增厚、充血水腫及壞死。
病理學檢查
病變軟骨炎性浸潤，主要以淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞及漿細胞為主，兼有不同程度多形核白細胞，軟骨基質嗜堿性染色呈灶性或彌漫性減少。
診斷標準
1975年McAdam提出的RP診斷標準
1.雙側耳軟骨炎；
3.鼻軟骨炎；
6.耳蝸和/或前庭功能障礙（感覺神經性聽力下降、耳鳴、眩暈）；
上述6條中符合3條及以上可診斷RP。
1979年Damiani和Levine提出的RP改良標準
1.至少符合3條McAdam診斷標準；
2.符合1條或多條McAdam診斷標準+組織學結果符合RP；
3.存在2處以上的軟骨炎+糖皮質激素治療有效；
滿足上述任意1條標準可診斷RP。
1986年Michet提出的RP診斷標準
主要標準
1.明確的發作性耳軟骨炎；
2.明確的發作性鼻軟骨炎；
3.明確的發作性喉、氣管軟骨炎；
次要標準
1.眼炎；
2.聽力下降；
3.前庭功能障礙；
符合2項主要標準或1項主要標準+2項次要標準可診斷RP。
RP疾病活動指數（RP disease activity index，RPDAI）
RP疾病活動性的評估和RP進展的預測十分重要。目前尚缺乏特異性的生物學標志物，傳統的炎性指標ESR、CRP應用廣泛，但缺乏特異性。2012年，國際27名專家共同制定了RP疾病活動指數（RPDAI）的評分標準，他們協商確定了27個項目，每個項目的權重從1~24分不等，最高理論分數為265分。RPDAI可以評價疾病活動及嚴重程度，預測預后。
復發性多軟骨炎疾病活動指數評分
注：所有評分的總分即為復發性多軟骨炎疾病活動指數評分，最高為265分
鑒別診斷
耳廓病變及外耳炎
耳軟骨炎容易被誤診為感染性軟骨膜炎，但感染性軟骨膜炎可累及耳垂。蜂窩織炎、麻風病、局部外傷、凍瘡、痛風等引起的外耳形狀與耳軟骨炎易于混淆。另外還需與感染性外耳炎相鑒別。RP的耳軟骨炎在早期也表現為耳廓紅、腫、熱、痛，有紅斑結節，但系非感染性疾病，抗感染治療無效，多為雙耳發病，后期可能繼發聽力及前庭功能損傷。所以，耳鼻喉科醫生在處理耳軟骨炎時應仔細鑒別，充分了解病史，特別是有無類風濕性關節炎免疫系統、呼吸系統、心血管系統等其他疾病。
引起鞍鼻畸形的疾病
應與肉芽腫性血管炎、直接創傷、先天性梅毒和鼻中隔穿孔引起的鞍鼻相鑒別。
眼炎
應注意與韋格納肉芽腫、結節性多動脈炎、Cogan綜合征、貝賽特氏癥、原發性或繼發性干燥綜合征、脊柱關節炎等累及眼的全身性疾病相鑒別。根據這些疾病的全身表現和實驗室檢查不難與之區別。
氣管疾病
下呼吸道病變易于與哮喘、慢性支氣管炎混淆，可根據病史及肺功能相鑒別；氣道狹窄可見于肝淀粉樣變性、結節病、韋格納肉芽腫、結節病、地方性咽部硬結病等，一般上述疾病經組織活檢可明確診斷。
肋軟骨炎
需與良性胸廓綜合征，如特發性、外傷性肋軟骨炎、劍突軟骨綜合征、肋胸軟骨炎、劍突軟骨綜合征等鑒別，上述這些疾病均無系統性臨床表現，可與該病鑒別。
治療
由于復發性多軟骨炎病因不明、發病罕見、臨床表現的異質性和不可預測的復發性，迄今為止，尚無有效的治療指南以及未能進行臨床試驗來證明治療的有效性和安全性。因此，當前使用的不同治療策略均基于經驗性治療，應根據疾病的活動性及嚴重性及時調整。
非甾體抗炎藥
非甾體抗炎藥主要用于癥狀輕微者，用于控制鼻、外耳或關節的疼痛和炎癥，常用藥物有布洛芬、雙氯芬酸、美洛昔康、消炎痛、塞來昔布等。
糖皮質激素
糖皮質激素為本病最基本治療，初始劑量為0.5~1.0mg/（千克d），可有效抑制疾病活動，減少復發的頻率及嚴重程度；一旦疾病得到控制，激素逐漸減量，減至10~15mg/d長期維持。如發生氣道受累、新近出現的感覺神經性聽力減退或血管炎，可予以甲潑尼龍［1.0mg/（kg·d）］沖擊治療，連用3天。
免疫抑制劑
聯合免疫抑制劑的指征：嚴重的呼吸道或血管病變以及控制病情和激素減量。甲氨蝶呤0.3mg/（kg·d）通常有效，也可選用環磷酰胺、硫唑嘌呤、環孢素A及霉酚酸等藥物。
氨苯砜
在一些患者中，氨苯50~100mg/d可有效控制軟骨炎癥及關節癥狀，但其不良反應較多，應從小劑量開始，以后逐漸加量。
生物制劑
生物制劑主要用于傳統治療效果不佳的難治性復發性多軟骨炎，在個案報道中，應用利妥昔單抗、托珠單抗、阿巴西普（CTLA4-Ig）及IL-1拮抗劑均有個案有效的報道，但因病例數太少無法評估其有效性。
對癥治療
針對眼部癥狀，局部用潑尼松眼膏或用氫化可的松滴眼液；針對氣管軟骨塌陷引起重度呼吸困難，應行氣管切開術；對于多處或較廣泛的氣管/支氣管狹窄，可在纖支鏡或X線引導下放置金屬支架；對于嚴重影響心臟瓣膜病病變的患者，可行瓣膜修補術或瓣膜成形術。
預后
患者5年生存率由74%上升至95%，10年生存率由55%上升至91%，與臨床醫生診治水平的提高有關。國際報道RP死亡原因主要是呼吸道及心血管系統疾病，血管炎及惡性腫瘤等，與骨髓增生異常綜合征合并的RP患者預后更差。中國呼吸系統受累合并感染患者預后不佳，呼吸衰竭、肺炎及心血管事件是常見的死因。為提高存活率，改善預后，應早診斷、早治療，積極防治并發癥。
歷史
1923年，Jaksch-Wartenhorst首次描述一個32歲的男性病人，具有多數性關節炎、發熱、耳廓腫脹、鼻畸形、聽力減退等表現，認為系全身性軟骨病，使用了多數性軟骨炎的命名。而后有學者稱其為彌漫性軟骨膜炎、軟骨軟化、慢性萎縮性多軟骨炎、軟骨發育障礙、彌漫性軟骨溶解等。1960年，Pearson報告2例，復習文獻報告共27例，命名為復發性多軟骨炎。
研究進展
生物制劑為傳統治療反應不佳的難治性RP患者帶來新的希望，應用較多且療效較為肯定的是TNF-α拮抗劑及IL-6受體拮抗劑。Guillaume等進行了一項法國多中心回顧性隊列研究，納入41例頑固性RP患者，共使用115次生物制劑，包括TNF拮抗劑、妥珠單抗、阿那白滯素、利妥昔單抗及阿巴西普。治療6個月后總體反應率較高（62.9%），但達到完全緩解的患者比例較少（19%）。TNF-α拮抗劑、妥珠單抗及利妥昔單抗臨床反應率（63.3%~71.4%）高于阿巴西普及阿那白滯素（50.0%~53.3%），TNF-α拮抗劑中英夫利西單抗及阿達木單抗效果最好。療效差異與受累器官類型相關，妥珠單抗及TNF-α拮抗劑對于鼻、耳及關節炎癥療效最佳。伴有骨髓增生異常綜合征的患者臨床反應率相對較低，而鼻、耳、胸骨受累患者合用免疫抑制劑后臨床反應率更高。患者最終停用生物制劑的原因有反應不完全（34.1%），無效（18.1%）或不良反應（20.9%），不良反應以感染最常見。妥珠單抗不良反應少，對不同表現的RP均有效，停藥率最低。但是，中國關于生物制劑治療RP的報道甚少，治療經驗十分有限。姜楠等納入11例接受TNF-α抑制劑治療的頑固性RP患者，其中9例為氣道受累患者，治療后7例明顯好轉，3例趨于穩定，僅1例無明顯改善。
此外，已有數例自體間充質干細胞移植及同種異體骨髓移植成功用于難治性RP的報道，造血移植可能有治愈RP的潛力。其他對癥治療包括外科手術治療、氣管切開術、主動脈瓣置換術、主動脈瘤手術及心肺移植，整形手術可以起到美觀的效果，提高患者生活質量；機械通氣治療，防止軟化的氣道塌陷，減輕氣體陷閉；對多處或較廣泛的氣管或支氣管狹窄，可以在纖支鏡下或X線引導下置入金屬支架。
參考資料 >
復發性多軟骨炎（耳）.默沙東診療手冊.2024-04-14
Relapsing polychondritis.ICD-11官網.2024-04-12
Relapsing polychondritis.ICD-10官網.2024-04-12