性早熟（precocious puberty）是指女孩8歲前、男孩9歲前出現內外生殖器官發育及第二性征呈現的一種異常性小兒科內分泌疾病。調查資料顯示，青春發育年齡在20世紀呈現不斷提前的趨勢。性早熟發病也呈上升趨勢，其發病率和患病率具有男女差異，以女孩多見，男女約1∶（4～5）。
性早熟的病因主要有遺傳、下丘腦錯構瘤、中樞神經系統感染、外傷、肝細胞癌、先天性腎上腺皮質增生癥、誤服避孕藥、McCune-Albright綜合征、原發性甲狀腺機能低下癥等。除此外，暴露于危險因素中也會導致性早熟，包括環境內分泌干擾物、環境雌激素污染、心理和社會因素、飲食與營養因素、光污染因素等。這些因素均可通過對下丘腦-垂體-性腺軸的影響，甚至通過對基因的影響而導致性早熟的發生。性早熟主要通過GnRH激發試驗來確診，其治療主要是針對病因，并抑制或減慢性發育進程、抑制骨骼成熟等治療?；趯е聝和栽缡彀l病率上升的主要因素，防止兒童性早熟主要以一級預防為主，包括控制環境激素污染、防止營養過剩、慎用含激素的藥品和保健品、避免讓孩子觀看帶有色情內容的電視、電影、報紙、雜志等。
有記載的最年輕的中樞性性早熟病例是一個名叫莉娜的秘魯女孩，1939年，只有5歲半的莉娜生下一名健康的男嬰，醫生在剖宮產時發現其生殖器官完全成熟。20世紀60和70年代，用于治療性早熟的藥物主要有三種：醋酸甲羥孕酮[tóng]、達那唑、醋酸環丙孕酮，但這三種藥物在安全性或有效性方面都存在嚴重缺陷，直到20世紀80年代初，促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）用于治療性早熟安全有效，成為臨床治療的主要選擇。
分型
按發病機制分類
性早熟按下丘腦垂體性腺軸（hypothalamic pituitary gonadal axis，HPGA）功能是否提前啟動分為中樞性（GnRH依賴性、完全性）性早熟和外周性（非GnRH依賴性、不完全性）性早熟。
部分性性早熟為中樞性性早熟的變異，是提前的或部分性的中樞性啟動，包括單純乳房早發育、單純性陰毛早現和單純早初潮等。
中樞性性早熟
中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）亦稱真性性早熟，是由于下丘腦垂體性腺軸功能過早啟動，GnRH脈沖分泌增強所致。患兒除有第二性征的發育外，還有卵巢或睪丸的發育。性發育的過程和正常青春期發育的順序一致，只是年齡提前。
外周性性早熟
外周性性早熟（peripheral precocious puberty，PPP）亦稱假性性早熟，是非受控于下丘腦-垂體-性腺軸功能的性早熟，有第二性征發育和性激素水平升高，但下丘腦-垂體-性腺軸不成熟，無性腺的發育。
部分性性早熟
患兒僅有單個第二性征出現，并無真正的性發育和性成熟，往往呈自限性疾病。
按性征與性別分類
按照患兒出現的性征與其實際性別是否一致，將性早熟分為同性性早熟和異性性早熟兩種類型。
同性性早熟
患兒的性征與其實際性別一致，見于大多數性早熟的患兒。
異性性早熟
患兒的性征與其實際性別相矛盾，如男孩出現乳房發育等女性化表現，或女孩出現陰蒂肥大、多毛及肌肉發達等男性化表現。
病因
正常青春期發育過程受HPGA的調控，下丘腦分泌GnRH刺激腺垂體分泌卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黃體生成素（luteinizing hormone，LH），FSH和LH再刺激卵巢分泌雌激素和孕激素、刺激睪丸分泌雄激素，促進第二性征和生殖器官的發育。任何引起雌、雄激素升高的原因均可能導致性早熟。
中樞性性早熟
中樞性性早熟其病因如下：
特發性性早熟
特發性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP)又稱體質性性早熟，是由于下丘腦對性激素的負反饋的敏感性下降、促性腺素釋放激素過早增加分泌所致。特發性性早熟病因未明，因體內難以發現器質性病變，故稱為特發性中樞性性早熟。多為散發；少數有家庭聚集性特征，男孩居多，主要是有性早熟病史的父親遺傳其兒子，出現家庭型男性性早熟。研究發現MKRN3、KISS1、GPR54等多個突變與ICPP的發生有關。
繼發性性早熟
多見于中樞神經系統異常，包括以下幾種：
其他疾病
少數未經治療的原發性甲狀腺機能低下癥患者可出現中樞性性早熟。
外周性性早熟
外周性性早熟的病因如下：
1.非垂體源性促性腺激素過多所致性早熟
很多腫瘤可以分泌多種促性腺激素樣肽類物質，從而引起性早熟。常見分泌促性腺激素的腫瘤有：肝細胞癌、絨毛膜上皮細胞癌或畸胎瘤。醫源性給予過多的HCG也可使睪丸間質細胞分泌過多的雄激素，從而導致性早熟。這些病因并不能形成像正常垂體那樣規律性有比例地釋放促性腺激素，因此一般不能形成完善的生精或排卵功能。
2.內源性性激素過多所致性早熟
先天性腎上腺皮質增生癥引起睪丸素及其前體脫氫異雄酮和雄烯二酮等分泌過多是男孩最常見的引起假性性早熟的病因，也是女孩異性性早熟的常見病因。其他病因還包括腎上腺皮質腫瘤、睪丸間質細胞腫瘤或增生、女性卵巢顆粒細胞腫瘤或增生也是導致假性性早熟的重要原因。
3.外源性性激素過多所致性早熟
以雌激素引起者多見，兒童誤服避孕藥、較長期服用含有蜂王漿、花粉、雞胚、蠶蛹或動物初乳等的食品或外用含有雌激素的物品。哺乳期婦女服用雌激素可通過乳汁進入嬰兒體內，大量服用可引起嬰兒外周性性早熟。
4.McCune-Albright綜合征
又稱多發性骨纖維發育不良，多見于女性，是由于Gs基因缺陷所致。性早熟、皮膚咖啡斑、多發性骨纖維發育不良三聯征是本綜合征的特點。多數患兒可僅表現有一種或兩種體征，可伴有垂體、甲狀腺和腎上腺等內分泌異常，還可出現卵巢單側囊腫。但其性發育過程與CPP不同，常先有陰道出血發生；乳頭、乳暈著色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH 激發試驗呈外周性性早熟。隨病程進展，部分可轉化為CPP。
5.家族性男性限性性早熟
本病是由于LH受體激活突變所致，呈家族性?；純?~3歲時出現睪丸增大，睪丸素水平明顯增高，骨齡明顯增速，但LH對GnRH刺激無反應。隨病程進展可轉變為CPP。
6.原發性甲狀腺機能低下癥
本病繼發CPP：甲減時，下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素（TRH）增加，由于分泌促甲狀腺激素（TSH）的細胞與分泌催乳素（PRL）、LH、FSH的細胞具有同源性，TRH不僅促進垂體分泌TSH增多，同時也促進PRL和LH、FSH分泌。也有學者認為FSH和TSH的糖蛋白受體結構相似，甲減時升高的TSH可產生類FSH樣作用。患兒臨床出現性早熟的表現，但不伴有線性生長加速及骨齡增長加快。嚴重而長期未經治療者可轉變為CPP。
部分性性早熟
患者乳房早現（precocious thelarche）的原因可能是青春期前雌激素一過性分泌增加，或乳房組織對雌激素的敏感性升高；陰毛早現（precocious pubarche）的原因可能與腎上腺皮質功能提早發育或性毛毛囊對脫氫表雄酮過度敏感有關。初潮過早與乳房早熟一樣是對卵巢一過性產生雌激素的反應。
危險因素
青春期發育與HPGA軸功能的啟動相關。各種環境因素如環境內分泌干擾物（endocrine disrupting compounds，EDCs）、雌激素對食物、水源等的污染，生活方式的改變，跨國收養兒童及營養過剩所致肥胖等，均可通過對HPGA軸的影響，甚至通過對基因的影響而導致性早熟的發生。
環境內分泌干擾物
EDCs是指環境中存在的能夠干擾機體內分泌系統諸環節并導致異常效應的物質。EDCs可影響天然激素活性或抗雄激素活性，從而可改變人類和野生動物內分泌系統的功能，導致生殖、發育和行為異常。洗滌劑、農藥、殺蟲劑及塑料工業等向環境中的排放物及其分解產物，均可在自然界成為EDCs。EDCs可通過某些途徑（污染水源、食物或皮膚接觸、長期接觸）吸收而導致性早熟。
環境雌激素污染
環境雌激素包括天然雌激素、人工合成雌激素和環境污染物。其結構差異較大，對雌激素的干擾作用也有多種不同途徑，但均具備以下4方面能力：①模仿內源性激素；②拮抗內源性激素；③破壞內源性激素的生成和代謝；④破壞激素受體的生成與代謝。
心理和社會因素
常吃動物性食物、常食營養滋補品、曾連續用過成人化學用品、課外體育運動時間少、家庭關系不和睦等因素與兒童性早熟相關。兒童性早熟組看電視時間長于對照組，有高血壓、糖尿病和甲狀腺疾病家族史的性早熟檢出率高，說明生活方式與性早熟的發病有一定關系，其中尚可有心理因素變化的影響。
生長模式的改變可能為性早熟發病原因之一。2歲后跨國收養的兒童，性早熟發生率增加。心理因素同樣起一定作用，早期的情感經歷和感情溝通經驗可影響右腦半球的發育，特別是邊緣系統，這一系統有助于對應激情況下自主神經反應變化的控制，而應激反應可能影響下丘腦垂體功能，由此推斷，跨國收養兒童會經歷更多的應激生活事件而更易發生性早熟。年齡大的兒童容易受心理應激因素的影響，故2歲以后收養的兒童比2歲以內者發生性早熟的風險明顯提高。
飲食與營養因素
2006年深圳市6～9歲兒童性早熟兒童的問卷調查顯示，性早熟組兒童在食用飲料、肉禽類、保健滋補品、中藥材煲湯方面明顯高于正常兒童組。伴隨美國兒童肥胖流行，持續呈現青春期逐漸提前的現象。BMI與月經初潮時間呈負相關。2004年深圳調查結果顯示，女性性早熟與營養代謝有關。性早熟的女性兒童較正常兒童肥胖，可能因營養過剩造成體脂增多，脂肪細胞瘦素分泌增加，促進促性腺激素分泌釋放，導致性早熟。
光污染因素
光污染是指現代社會產生的過量的或不適當的光輻射，對人類生活和生產環境所造成不良影響的現象。2006年深圳的6～9歲兒童性早熟兒童的問卷調查顯示，性早熟組兒童看電視時間長于對照組。人體內松果腺體分泌的褪黑素，能抑制腺垂體促性腺激素的釋放，可以抑制性發育。當人在夜間進入睡眠狀態時，松果體會分泌大量的褪黑素，天亮時便會停止分泌。人類松果體一般在兒童期發育至高峰，抑制性腺過早發育；但7～10歲起松果體開始退化。兒童若接受過多光線照射如強烈的燈光照明，長時間看電視、電腦顯示屏光等，會通過減少松果體褪黑激素的分泌而減弱對性發育的抑制作用，導致青春期發育開始，甚至性早熟。
遺傳因素
Kisspeptin與其受體GPR54
Kiss-1是一種與青春期啟動相關的基因。Kiss-1編碼產物Kisspeptin與其受體GPR54結合后，主要通過作用于GnRH神經元，刺激GnRH依賴性的黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）釋放，增加血循環中促性腺激素的濃度而導致青春期啟動。Kiss-1是促進GnRH分泌的強有力刺激物，可在下丘腦水平雙向調節性激素的反饋作用，基因研究顯示，其失活突變導致低促性腺激素性性腺發育不良，激活突變導致性早熟。
LH受體（LHR）
LHR基因激活突變為常染色體顯性遺傳，主要導致男性性早熟（Familial Male-limited Precocious Puberty，FMPP），而對女性無影響。
FSH受體
FSH受體激活突變可使FSH分泌增加，導致性成熟。男性攜帶激活性突變表現為睪丸間質細胞增生和巨大睪丸癥，女性攜帶則表現為性早熟、多囊卵巢綜合癥或過早絕經等。
雌激素受體（ER）
廣泛存在于各種動物體內，具轉錄因子的作用，涉及基因在雌性脊椎動物組織的表達和調控。ER與雌激素結合形成二聚體，通過與靶基因中的雌激素反應元件特異性結合，可刺激靶基因轉錄，從而促進細胞增殖和分化，在雌性個體的第二性征發育和繁殖周期的維持及影響繁殖力方面起著關鍵作用。研究人員對女性性早熟患兒進行ER基因檢測發現，第8外顯子存在R548C突變，體外試驗證明該突變在體外具有很高的轉錄活性，推測其在體內也可能具有活性而導致女性兒童性早熟。
流行病學
流行特征
世界各地調查資料顯示，青春發育年齡在20世紀呈現不斷提前的趨勢。乳腺發育年齡仍在提前，而女性兒童初潮年齡提前的趨勢在20世紀中葉以后已經變緩或停滯。19世紀至20世紀中期，美國和西歐國家女性兒童的初潮年齡由17歲提前至14歲。20世紀中葉以后青春期發育總趨勢提前，但速度放緩。性早熟發病呈上升趨勢，其發病率和患病率具有男女差異，以女孩多見，男女比例約1∶（4～5），且因不同國家、不同地區、不同種族而異。丹麥于1993～2001年對登記人口進行調查顯示，性早熟的患病率為0.2%。1961年丹麥全國每年新發病例為4～5例，而1993～2001年每年新發病例為50～70例。
中國對于性早熟發生率調查數據不多，大部分僅停留在對乳房發育的研究中，可根據性早熟診斷年齡界定，對青春期發育進行調查來反映性早熟的發病情況。2004年北京市8歲前女性兒童乳房、陰毛開始發育的檢出率分別為2.91%和0.22%。以＜10歲為診斷點，初潮提早的發生率為0.7%；如采用＜9歲為界點，初潮提早的發生率0.12%。2002年上海市的研究數據顯示，8歲前出現乳房發育者在郊區、市區分別為2.4%、1.0%。中國九大城市女性兒童第二性征發育和初潮年齡調查顯示，8歲前出現乳房發育者超過10%，10歲組有1.65%的女性兒童出現初潮。一項對省會城市女性兒童的調查顯示，經濟和生活水平落后的西北女性兒童月經初潮比經濟發達地區晚。
發病情況
兒童中性早熟發生率約為0.6%，以女孩多見，女孩發生特發性性早熟約為男孩的9倍；而男孩性早熟患者中樞神經系統異常（如腫瘤）的發生率較高。6歲前出現性發育的CPP女孩中中樞神經系統異常比例約為20%，且年齡越小，影像學異常的可能性越大。男性性早熟雖然發病率相對較低，但25%~90%的患兒具有器質性原因，約2/3的患有神經系統異常50%左右的患兒存在中樞神經系統腫瘤或中樞神經系統疾病所致性早熟。
病理生理學
生理機制
從嬰兒期至青春前期階段，中樞神經系統內在的抑制機制和性激素的負反饋作用使下丘腦-垂體-性腺軸保持抑制狀態。接近青春期時，中樞神經系統對下丘腦分泌促性腺激素釋放激素GnRH的抑制作用去除，GnRH脈沖式釋放，刺激垂體黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）分泌的頻率和幅度也增加，致使性激素水平升高，性征呈現和性器官發育。
正常青春發育的生理過程
青春期是指從第二性征開始出現到完全成熟這一時段。青春期開始的年齡取決于下丘腦垂體-性腺軸功能啟動的時間，通常女孩在10~12歲時開始，男孩則在12~14歲時開始，較女孩遲2年。青春期性發育遵循一定的規律，女孩青春期發育順序為：乳房發育，陰毛、外生殖器的改變，月經來潮，腋毛。整個過程約需1.5~6年，平均4年。在乳房開始發育1年后出現生長加速。男孩性發育首先表現為睪丸容積增大（睪丸容積超過3ml時即標志著青春期開始，達到6ml以上時即可有遺精現象），繼之陰莖增長增粗，出現陰毛、腋毛生長及聲音低沉、胡須等成年男性體態特征，整個過程需5年以上。在第二性征出現時，身高和體重增長加速。性發育過程分期（Tanner分期）如下表。
發病機制
性早熟的發病機制可分為促性腺激素釋放激素依賴性性早熟（GnRH-dependent precocious puberty，GDPP）和非促性腺激素釋放激素依賴性性早熟（GnRH-independentprecocious puberty，GIPP)。
GDPP
是指由于下丘腦垂體-性腺軸功能提前激活，導致性腺發育及功能成熟，與正常青春發育成熟機制完全一致。中樞性性早熟屬于GDPP。其中特發性性早熟主要是下丘腦神經內分泌調節功能異常，中樞神經系統的興奮性因素提前占優勢，使下丘腦視前內側核、弓狀核提前產生過多的促性腺激素釋放激素，導致下丘腦-垂體-性腺軸提前發動、功能亢進所致；繼發中樞性性早熟中樞神經系統器質性病變使GnRH的釋放不受正常反饋機制的抑制，使下丘腦提前釋放GnRH，青春期提前發動，常伴有尿崩癥、腦積水和視神經萎縮。部分性性早熟是中樞性性早熟的特殊類型，其控制機制也在于下丘腦垂體-性腺軸的發動，但它的性征發育呈自限性疾病。
GIPP
是非受控于下丘腦-垂體-性腺軸功能所致的性發育，有性激素水平的升高，并促使性征提前發育，但無生育能力。外周性性早熟屬于GIPP，其癥狀并非由下丘腦-垂體-性腺軸的激活而是由其他來源的雌激素刺激而引發，僅有部分性征發育而無性功能的成熟。其性早熟癥狀是某種基礎疾病的臨床表現之一，而并非一種獨立疾病。
臨床表現
中樞性性早熟
男孩往往首先表現為促性腺激素刺激所致的睪丸對稱性增大（>4ml），陰毛、腋毛生長，陰囊皮膚皺褶增加、色素加深，陰莖生長，陰莖勃起增多，精子生成，肌肉發達，聲音變粗。女性首先表現為乳房發育和小陰唇增大，陰毛、腋毛生長，陰道黏膜細胞的雌激素依賴性改變、子宮、卵巢增大，陰道分泌物增多，月經來潮，甚至可有排卵。在Tanner分期中Ⅱ～Ⅲ期開始生長加速，性發育的速度存在明顯個體差異，一般性發育過程女孩持續3～4年，男孩持續4～5年。早期患兒身高較同齡兒童高，但由于骨骼過快增長可使骨融合過早，成年后的身材反而較矮小。部分患者可出現心理社會問題。
外周性性早熟
第二性征發育順序與正常青春期發育不一致，性腺也未成熟，男孩睪丸不增大，一側睪丸無痛性增大則提示有腫瘤的可能。異性性早熟女孩陰蒂肥大，多毛，男孩則乳房發育。無生精或排卵。
部分性性早熟
部分性性早熟患者臨床表現為單純性乳房早發育、單純性陰毛早現、單純性早初潮等。
乳房早現（precocious thelarche）：患者在8歲以前出現乳房發育，多為雙側，持續時間長短不一，但無乳頭及其他第二性征發育的表現。
陰毛早現（precocious pubarche）：女性為男性的3倍，患者過早出現腋手、陰毛，并持續存在，但無乳房及其他第二性征發育。骨齡可高于同齡兒童，血漿脫氫表雄酮及尿17-酮類固醇可升高。
單純早初潮（premature menarche）：表現為在青春期前女孩子宮出血持續1～5天，規律或不規律（一次或持續幾個月的周期性出血），而沒有其他雌激素作用的表現，如乳房發育和外生殖器發育?；颊叩?a href="/hebeideji/7288562087872544804.html">雌二醇水平可能高于青春期前正常值，不影響身高。
檢查診斷
診斷步驟?
診斷基本步驟包括以下三步：
問診
仔詢問患兒的病史。了解患兒是否接觸可能含有性激素的食物、化妝品及藥物。
檢查項目
體格檢查
測定患兒身高、骨齡及乳腺、睪丸大小等。
GnRH激發試驗
GnRH激發試驗是診斷CPP的“金標準”，但臨床上由于各種因素影響，不能單純依據GnRH激發試驗結果進行診斷，在結果評估的過程中應注意以下問題：
激發藥物
激發試驗應用的藥物為GnRH，所用劑量為2.5μg/（千克次），最大劑量100μg。促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin releasinhormone analogs，GnRHa）激發作用比天然GnRH強數十倍，一般不推薦其在常規診斷中使用。如用GnRHa替代，則應有各實驗室自己的藥物劑量及試驗數據。
檢測方法
應用不同的方法檢測時，診斷臨界值不同。不同的檢測方法，不宜采用同一臨界值進行結果評判，有條件的中心和實驗室宜建立自己的診斷界值。
免疫熒光法（IFMA），LH峰值＞9.6U/L（男性）或>6.9U/L（女性）；免疫化學發光法（ICMA），LH峰值≥5.0U/L均提示性腺軸啟動。
正確評估LH峰值/FSH峰值
LH峰值/FSH峰值>10.6，考慮青春期啟動，但應注意同時要滿足LH值>5.0U/L。單純以LH峰值/FSH峰值>0.6作為診斷指標，易造成誤診。
綜合分析
在判斷結果時，尚需結合患兒性發育狀態、性征進展情況、身高和骨齡的變化等進行綜合分析。
骨齡測定
根據手和腕部X線片評定骨齡。性早熟患兒一般骨齡超過實際年齡。
B超檢查
盆腔B超檢查女孩卵巢、子官的發育情況；男孩注意睪丸、腎上腺皮質等部位。若盆腔B超顯示卵巢內可見4個以上直徑≥4mm的卵泡，則提示青春期發育；若發現單個直徑>9mm的卵泡，則多為囊腫；若卵巢不大而子宮長度>3.5cm并見內膜增厚則多為外源性雌激素作用。
CT或MRI檢查
須注意收集與CPP病因有關的病史（如感染、中樞神經系統病變等相關癥狀）；對所有確診為CPP的患兒應排除腫瘤，需作頭顱鞍區的MRI檢查；對懷疑顱內腫瘤或腎上腺疾病所致者，應進行頭顱MRI或腹部CT檢查。MRI對下丘腦和垂體器質病變的分辨度優于CT。
其他檢查
根據患兒的臨床表現可進一步選擇其他檢查，如懷疑甲狀腺功能低下可測定三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4)、TSH；先天性腎上腺皮質增生癥患兒血17-羥孕酮（17-OHP）、脫氫表雄酮（DHEA）、雄烯二酮（An）明顯增高。
鑒別診斷
通過病史的詢問、體格檢查及各項實驗室的檢查，可對性早熟的類型作出鑒別診斷，并進一步確定其病因是特發性的還是器質性的。
中樞性性早熟的臨床特征
中樞性性早熟患兒的血液及尿液性激素和促性腺激素水平顯著升高，GnRH興奮試驗呈顯著升高反應，子宮和卵巢均較同齡兒童增大，骨齡提前，骨礦含量、骨密度及骨鈣素均顯著升高。
外周性性早熟的臨床特征
外周性性早熟患兒的血液性激素水平往往顯著升高，而促性腺激素水平降低，GnRH興奮試驗無反應，子宮和卵巢增大，或卵巢、腎上腺有占位性病變，大多乳暈及小陰唇或陰囊的色素明顯較深。
單純性乳房早發育的臨床特征
單純性乳房早發育患兒的子宮和卵巢不大，骨齡不提前，GnRH興奮試驗僅稍有增高。
治療
性早熟是一種多因素引起的臨床綜合征，應進行針對病因和性早熟的治療。
中樞性性早熟
治療目的
中樞神經系統病所致CPP
確定GnRH依賴性性早熟后應排除中樞器質病變，尤其是對男童和6歲以下發病者（兩性）。特發性CPP可考慮首選GnRHa治療，但需合理掌握應用指征，治療中應監測、判斷、掌握生長/成熟的平衡，才能達到改善成年身高的目的。中樞神經系統病所致CPP應極治療原發病，因顱內腫瘤引起者應盡早手術，如腫瘤不能手術者可給予放射治療。
促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）的應用
ICCP的治療藥物具有減少垂體促性腺激素的分泌或阻斷外周性激素的作用，GnRH類似物是主要的治療選擇。GnRHa是將天然GnRH分子中第6個氨基酸，即甘氨酸置換成D-色氨酸、D-絲氨酸、D-組氨酸的生物合成或D-亮氨酸而成的長效合成激素。有曲普瑞林（triptorelin）、亮丙瑞林（leuprorelin）、布舍瑞林（buserelin）、戈舍瑞林（goserelin）、和組氨瑞林（histrelin）等幾種藥物，其藥效是天然GnRH的15~200倍。制劑有3.75mg的緩釋劑（每4周肌內注射或皮下注射）、11.25mg的長效緩釋劑（每3個月注射1次）等。
作用機制
GnRHa的作用機制是與腺垂體促性腺細胞的GnRH受體結合，開始可短暫促進LH、FSH一過性釋放增多（“點火效應”），繼而使垂體靶細胞相應受體發生下降調節，抑制垂體性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，使性腺暫停發育、性激素分泌回至青春前期狀態，從而控制性發育進程，延遲骨骼成熟，盡可能達到延長生長年限、改善最終成年期身高的目的。
指征
在使用GnRHa治療時，應掌握其指征，以改善成年身高為目的的治療指征有：
不需要治療的指征：
對于暫不需要治療者需要進行定期復查和評估，調整治療方案。
治療劑量
中國推薦緩釋劑首劑3.75mg，此后劑量為80~100μg/（千克4周），或采用通常劑量3.75mg，每4周注射1次。可根據性腺軸功能抑制情況進行適當調整。不同藥物制劑選擇劑量有所不同。曲普瑞林的給藥劑量為60~160μg/（kg·4周）；亮丙瑞林的治療劑量為30~180μg/（kg·4周）。
治療監測
GnRHa治療過程中，應每3個月監測性發育情況、生長速率、身高標準差積分（HtSDS）、激素水平等；每半年監測1次骨齡。治療過程中可監測任意或激發后的促性腺激素和性激素水平，以評估性腺軸抑制情況。診斷明確而暫不需要特殊治療的CPP患兒仍應定期監測生長速率、骨齡等變化并進行評估，必要時可考慮GnRHa治療。
治療有效的指標：生長速率正常或下降；乳腺組織回縮或未繼續增大；男性睪丸容積減小或未繼續增大；骨齡進展延緩；HPGA處于受抑制狀。
停藥時機
取決于治療目的，以改善成年身高為目的者治療一般宜持續2年以上；骨齡12~13歲（女性12歲男性13歲）。
停藥可酌情考慮患兒及其家長的愿望，醫師需進行謹慎評估。GnRHa的治療方案宜個體化，停藥應考慮到身高的滿意度、依從性、生活質量及性發育與同齡人同期發育的需求。
不良反應
藥物不良反應少見，包括局部或全身過敏、注射部位深部膿腫等。對病程較長、子宮已顯著增大的患兒，在剛開始注射1~2針時會出現陰道出血，大多經數天至十數天會自行停止。對于生長減速、體重增加、POCS、骨密度減低等潛在影響需要定期隨訪處理。
外周性性早熟
不同的病因，采取不同的措施。如停止使用可能引起性早熟的含外源性性激素的物品；先天性腎上腺皮質增生癥引起的性早熟可用糖皮質激素治療；對腫瘤引起者應盡早手術，顱內腫瘤不能手術者可給予放射治療。芳香化酶抑制劑（來曲唑）和選擇性雌激素受體抑制劑可用于女性外周性性早熟（尤其是McCune-Albright綜合征）。
部分性性早熟
主要進行心理治療，對患兒及其父母給予解釋，以解除精神的壓力，不需要藥物治療。
預防
基于導致兒童性早熟發病率上升的主要因素，防止兒童性早熟主要以一級預防為主，對已患性早熟兒童采用二級預防措施，應及時從生理上和心理上進行治療，并積極治療導致性早熟的原發疾病。
主要的一級預防措施如下：
1.加強宣傳教育，增強人們的防范意識，環境意識，使全社會都參與到控制環境激素污染的行為中。自覺遵守有關法律法規，不生產、不使用不符合質量標準的材料。加強和優化對人工合成化學物從生產到使用的管理。減少有關產品的生產和使用。減少垃圾處理過程中環境激素的產生或泄漏，杜絕環境激素產生的源頭。
2.盡快制定出環境激素在環境及食品中的有關標準，并采用先進的檢測手段，對環境激素污染物進行有效監測。
3.合理營養，防止營養過剩。慎用含激素的藥品和保健品。
4.加強教育，避免讓孩子觀看帶有色情內容的電視、電影、報紙、雜志等。
歷史
早期病例
有記載的最年輕的中樞性性早熟病例是一個名叫莉娜·馬塞拉·梅迪納·德·胡拉多（Lina Marcela Medina de Jurado）的秘魯女孩。1939年，只有5歲半的莉娜生下一名健康的男嬰。當時莉娜的父母以為她腹部有腫瘤，就把她帶到醫院，結果醫生發現她已懷孕7個多月。莉娜在6周后接受了剖腹產手術。據報告，她在8個月大時初潮，在剖宮產時發現其生殖器官完全成熟。莉娜的病例給醫學界造成困惑，當時人們對正常生殖生理的了解還處于初級階段，還不知道CPP中發生的下丘腦-垂體-性腺軸激活時間的潛在影響。
下丘腦-垂體軸的認識歷程
20世紀20~30年代，許多性腺類固醇激素被發現和合成。而人類對下丘腦及垂體的認識也從這個時代開啟，而且對垂體的認識早于對下丘腦的認識。1926年，Philip Smith與Bernard Zondek均發現給予未成熟小鼠每天注射新鮮垂體提取液可使受體小鼠出現性早熟；1927年，Philip Smith與E.T.Engle發現垂體切除可以阻斷性成熟?；谶@些觀察，20世紀30年代，Dorothy Price及Carl Moore提出垂體與性腺之間可能存在相互作用。20世紀30年代，F.H.Marshall與G.W.Harris等發現刺激家兔的大腦，尤其下丘腦，可誘發排卵；20世紀40年代，Frederick Dey發現對小鼠下丘腦不同部位的破壞可導致其持續發情或停止發情，提示下丘腦的不同區域調節生殖周期的不同方面。
20世紀30年代，Bernard Zondek提出垂體可能產生2種促性腺激素，不久之后H.L.Fevold與F.L.Hisaw成功分離并純化了這2種激素：促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）與卵泡刺激激素（follicle stimulating hormone，FSH）。1962年，R.W.Bates分離了催乳素（prolactin，PRL）與生長激素（growth hormone，GH）。1968年，Guillemin的實驗室從羊的下丘腦中分離得到促甲狀腺素釋放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH），1年后確定其化學結構為三肽；1971年，Schally的實驗室從豬的下丘腦中分離出促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH），又經過6年的努力闡明了其化學結構為十肽，他們兩人也因此獲得了1977年的諾貝爾獎。此后，生長抑素（somatostatin，SS）、促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）及生長激素釋放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）相繼分離成功，并確定了化學結構。
從對性腺激素的了解，到垂體調節，然后是下丘腦控制，隨著生殖生理學基礎研究的進展，人們對青春期生理機制的認識逐步深入，并研究出了針對性早熟的臨床干預治療措施。
性早熟的治療
青春期的概念
20世紀60年代，英國兒科內分泌學家坦納（James M. Tanner）提出了評估臨床青春期狀態和進展的標準化方法。他將青春期性征發育分為五個階段，被稱為“坦納分期法”（Tanner分期），迅速成為全球評估青春期發育的金標準。坦納注意到青春期身體發育速度存在巨大的個體差異，提出了青春期“節奏”的概念。此外，他還指出了男孩和女孩在青春期開始時間上的明顯差異。
治療手段
20世紀80年代之前，治療CPP的藥物主要有三種。第一種是醋酸甲羥孕酮（MPA），是20世紀60年代被全球小兒科內分泌學家廣泛推薦的藥物。MPA使患者的促性腺激素水平有不同程度的下降，第二性征發育跡象有所消退，但該療法對減緩生長加速或骨齡增長幾乎沒有作用。而且會導致患者出現腎上腺功能不全和庫欣樣特征。
第二種治療CPP的藥物是達那唑（danazol），最初的醫療報告發表于1975年。雖然達那唑治療期間患兒的性類固醇濃度降低，但對LH抑制并不穩定，對FSH則沒有影響。與MPA類似，達那唑對改善患兒的生長加速和骨骼快速成熟作用不大。此外，它還易導致女孩的男性化。
第三種藥物是醋酸環丙孕酮（CA），這是一種具有抗促性腺激素和抗雄激素特性的合成類固醇。由于CA對青春期進展的臨床和生化指標以及生長速度和骨骼成熟度有益影響，一度成為性早熟的首選治療方法。早期報道中稱CA治療性早熟不存在副作用，但隨后發現該療法可導致嚴重的原發性腎上腺皮質功能減退。
可以看出，20世紀60和70年代，可用于治療性早熟的每種藥物在安全性或有效性方面都存在嚴重缺陷。
1981年，有報道稱一名患特發性CPP的2歲女孩使用長效GnRHa進行治療。經過8周的治療后，這名患兒促性腺激素的晝夜搏動分泌被消除，雌二醇下降到無法檢測到的水平。治療被證明是完全可逆的，并且沒有發現不良反應。同年晚些時候，一篇具有里程碑意義的論文發表在《新英格蘭醫學期刊》（New England Journal of Medicine）上，報道了亮丙瑞林（leuprolide，一種長效GnRHa）在5例CPP患兒中的應用。該藥物以每日皮下注射的形式給藥，顯著降低了基礎和刺激產生的促性腺激素以及血清雌二醇水平。停止用藥八周后，所有激素值都恢復到治療前的水平，再次證明了這種新型治療策略的可逆性。隨后的報告顯示，在經過18個月治療的9名女孩中，H-P-G軸的生化抑制持續存在，治療導致身高增長速度降低，骨骼成熟速度衰減，預測成人身高增加。盆腔超聲還顯示，大多數接受治療的女孩的子宮和卵巢體積從青春期的大小下降到青春期前的大小。這些報告開創了GnRHa在全球范圍內治療CPP的新時代。
雖然早期GnRHa需要每日皮下或鼻內給藥，但長效肌內制劑很快被開發出來。在那之后的幾年里，出現了大量長效緩釋GnRHa制劑，其效力是天然GnRH的20-210倍。
參考資料 >
認識性早熟.山東省第一醫科大學附屬省立醫院.2024-04-10
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