先天性腎上腺皮質增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一組因腎上腺皮質類固醇合成通路各階段各類催化酶缺陷引起的以皮質類固醇合成障礙為主的常染色體隱性遺傳病。1940年，人們通過一些生化檢測對先天性腎上腺皮質增生癥有了初步了解。1961年，Bongiovrmi（邦焦奧米）、Eberlein（埃伯林）和Prader（普拉德）對各種類型的CAH進行了概述，并用相應特異性酶缺乏來命名。
先天性腎上腺皮質增生癥根據不同的合成酶缺陷，分為7種亞型即21-羥化酶缺乏癥、11β-羥化酶缺陷癥、17α-羥化酶缺陷癥、3β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥、先天性類脂性腎上腺皮質增生癥、細胞色素P450氧化還原酶缺陷癥、膽固醇側鏈裂解酶缺陷癥，其中21-羥化酶缺陷癥是最為常見，占90%以上。臨床特征輕者可表現為多毛、月經不規則、身材矮小癥等，重者可表現為外生殖器畸形、新生兒期嘔吐腹瀉、腎上腺危象等，患者臨床表現的嚴重程度主要取決于被阻斷的酶及酶缺陷的嚴重程度。CAH可通過病史、對應激素檢查、染色體和基因檢測等確診。常用的激素檢查有血17-羥孕、血腎素、血促腎上腺皮質激素、血皮質醇、血脫氫表雄酮、血雄烯二酮、血睪丸素等。CAH可通過使用糖類和鹽皮質激素進行激素替代治療。
療效和預后取決于酶缺陷的程度，就診的早晚及開始治療的早晚，患者的依從性，能否堅持服藥和定期隨診。腎上腺危象可嚴重危及生命，發生于未經治療的失鹽型嬰兒或出現應激狀態，一旦早期確診未開始及時治療，或在應激時得到醫生的正確處理，則不會影響生命。如不能早期開始治療，或使用皮質激素過量均可影響最后的身高。
命名
19世紀報道了先天性腎上腺增生癥（CAH）的病例，這導致人們認識到腎上腺對性別形態有影響，并且需要它來維持生存。1961年，Bongiovmi（邦焦奧米）、Eberle in（埃伯勒在）和Prader（普拉德）對各種類型的CAH進行了概述，并有相應特異性酶缺乏來命名。
定義
先天性腎上皮質增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是較常見的常染色體隱性遺傳病。由皮質醇激素合成過程所需酶的先天缺陷所致。皮質醇激素合成不足使血中濃度降低，由于負反饋作用刺激垂體分泌促腎上腺皮質激素（ACTH）增多，導致腎上腺皮質增生并分泌過多的皮質醇前身物質而發生一系列臨床癥狀。
分型及病因
腎上腺類固醇激素以膽固醇為底物，在腎上腺區域在各種特異酶的催化下逐步合成。在不同類型的CAH中，該過程在不同位置被阻斷，根據被阻斷的原因，CAH的主要疾病類型有：
21-羥化酶缺乏癥
21-羥化酶缺乏癥由CYP21A2突變引起，該基因位于染色體6p21.3。CYP21A2和它的同源假基因CYP21A1，相距3kb。這兩個CYP21A1基因的同源性＞90%，促使兩者在減數分裂過程中發生重組事件，導致脫氧核糖核酸片段的互換。CYP21A2編碼的蛋白為21-羥化酶（CYP21A2）。CYP21A2催化17-羥化酮（17-OHP）轉化為11-脫氧皮質醇，同時催化黃體酮轉化為去氧皮質酮（DOC），兩者分別為皮質醇和醛固酮的前體。CYP21A2活性低下致皮質醇和醛固酮合成受損，經負反饋使促腎上腺皮質激素分泌增加，刺激腎上腺皮質細胞增生，同時醛固酮分泌不足刺激上游腎素和血管緊張素的分泌。相應的，由于中間產物的堆積，為雄激素的合成提供了異常增多的底物，導致高雄激素血癥。
11β-羥化酶缺陷癥
11-β羥化酶缺乏癥占所有CAH的7%，是CAH的第2位病因。因CYP11B1突變，11β-羥化酶活性缺乏阻斷了去氧皮質酮（deoxycorticosterone，DOC）和11-去氧皮質醇分別轉化為皮質酮和皮質醇。皮質醇合成減少，引起垂體促腎上腺皮質激素代償性分泌增多，刺激雙側腎上腺增生。前體物質大量產生和堆積，同時向無須11β-羥化酶催化的性激素合成路徑轉化，進而產生更多的雄烯二酮、睪丸素等，引起高雄激素血癥。此外，DOC具有類鹽皮質激素作用，可導致水鈉留、低腎素性高血壓伴低鉀血癥。
17α-羥化酶缺乏癥
該型罕見，至今約有150例報道，由編碼17α-羥化酶的基因CYP17A突變導致。17α-羥化酶在腎上腺皮質和性腺合成類固醇激素的細胞中結合于內質網，該酶既有17α-羥化酶的活性，也具有17、20裂解酶的活性，其羥化酶活性為合成皮質醇和性激素所必須，而裂解酶活性僅為合成性激素需要。常見的17α-羥化酶的突變影響該酶的雙重酶活性，因此導致腎上腺和性腺功能均低下。
3β-羥類固醇脫氫酶缺陷癥
3β類固醇脫氫酶存在兩種亞型，1型（3βHSD1）和2型（3βHSD2）分別由HSD3B1和HSD3B2基因編碼。HSD3B2在腎上腺和性腺高度表達，而HSD3B1在胎盤和外周組織表達。3βHSD2的缺陷導致醛固酮、皮質醇和雄烯二酮濃度降低，伴隨PRA（血漿腎素活性）、促腎上腺皮質激素和DHEA（脫氫表雄酮）水平升高。
類脂性先天性腎上腺皮質增生癥
類脂性先天性腎上腺皮質增生癥（lipoid congenital adrenal hyperplasia，LCAH）為StAR突變所致，導致膽固醇向孕烯醇酮的轉化受阻，這時類固醇生物合成的第一步。LCAH的特征包括所有或幾乎所有腎上腺和性腺類固醇激素痘缺乏，ACTH分泌增加，以及明顯的腎上腺皮質增生伴膽固醇酯的進行性累積。
P450氧化還原酶缺陷癥
P450氧化還原酶缺陷癥，表現CYP17A1和CYP21A2聯合缺陷癥。POR酶具有美國食品藥品監督管理局結合結構域和黃素氧化還原蛋白樣結構域的內質網膜氧化還原酶，該蛋白結合兩個輔助因子FAD和FMN，這使得它可以直接從NADPH向所有微粒體P450氧化酶提供電子。POR酶在內質網電子傳遞中具有關鍵作用，CYP17A1、CYP21A2和CYP19A1（芳香化酶）需依賴POR產生催化活性。POR缺陷癥（PORD）的生化表現實表觀部分型為CYP17A1和CYP21A2聯合缺陷癥。
膽固醇側鏈裂解酶缺陷癥
膽固醇側鏈裂解酶缺陷癥表現為CYP11A1缺陷癥，該病是由CYP11A1基因雜合型突變所致。CYP11A1基因編碼的CYP11A1酶可在生成的中膽固醇向轉化。其主要病理生理變化類似LCAH，二者主要差異在于CYP11A1缺陷早期仍可進行少量類固醇激素的合成反應，故臨床癥狀出現可相對較遲。
流行病學
21-羥化酶缺乏癥（21-OHD）是CAH最常見的病因，全球約650萬新生兒篩查數據顯示，其患病率約為1/15000活產兒。中國患病率為1/128000活產兒。21-羥化酶缺乏癥（21-OHD）最為常見，占90%~95%，臨床上分為經典型（包括單純男性化型、失鹽型）和非經典型，前者患病率為1：10000至1：15000，后者患病率為1：500至1：1000，男女相等。經典型21-OHD的新生兒發病率約為1/16000，非經典型21-OHD的發病率具有地域及人種差異，在高加索人中為1/1000，在德裔猶太人為1/27，在美裔西班牙人為1/40，在意大利人為1/300。中國21-OHD的發病率尚不清楚。
病理生理學
生理情況下，腎上腺皮質利用膽固醇合成皮質醇、醛固酮及睪酮，該過程需要多個酶的參與，如突變而導致某個酶的缺陷，則會引起不同程度的皮質激素減少而前體物質堆積。當皮質醇合成減少時，其對腺垂體的抑制作用減弱、促腎上腺皮質激素分泌過多，后者刺激腎上腺皮質增生。臨床表現取決于酶缺陷的種類及程度。若酶完全缺乏則相應激素分泌絕對不足，不及時治療可導致死亡。若酶缺乏不完全，腎上腺仍能合成一定量的皮質激素，首發癥狀可在15歲以后出現，稱為晚發型。先先天腎上腺皮質增生常因下列酶缺乏所致：21-羥化酶（P450c21）、1β-羥化酶（P450c11）、3β-羥類固醇脫氫酶（3β-HSD）、17α-羥化酶（P450c17）、膽固醇側鏈裂解酶（P450 cholesterol side-chain cleavage enzyme，P450scc）及類固醇合成快速調節蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）。
臨床上，以21-羥化酶缺乏癥最常見，占90%以上；其次是11β-羥化酶缺陷癥，5%~8%，其他類型均罕見。不同類型CAH的特征見下表。
臨床表現
21-羥化酶缺乏癥
該病的臨床表現譜從最重型到最輕型不一，具體取決于21-羥化酶的活性。按基因型臨床表型關系、醛固酮和皮質醇缺乏的程度、高雄激素的嚴重程度，將21-羥化酶缺乏癥分為兩大類型：①經典21-羥化酶缺乏癥，按醛固酮缺乏程度又分為失鹽型（salt-wasting，SW，約占75%）和單純男性化型（simple virilizing，SV，約占25%）；②非經典型21-羥化酶缺乏癥（NCCAH，占25%）。
失鹽型
表現為醛固酮缺乏導致的低血鈉、高鉀血癥，血容量減少、低血壓和代謝性酸中毒，甚至出現嚴重的“失鹽危象”，即在出生后2周，出現低血容量伴或不伴低血糖休克，若未及時診療，患兒很快死亡。該型患兒雄激素增高劑男性化程度嚴重。本型除男性化表現外，失鹽癥狀顯著，出現失鈉、失氯、失水、血鉀升高、代謝性酸中毒，血壓下降、低血糖、皮膚黑色素沉著等慢性腎上腺皮質功能不全癥表現，可在出生后1周即出現癥狀，患兒有拒食、嘔吐、腹瀉、淡漠、脫水機敗血癥樣表現。在應激情況下可出現危象，如不及時治療可致死亡。
單純男性化型
21-羥化酶缺乏不完全，尚有部分活性，能合成一定量的皮質醇和醛固酮，無失鹽表現。21-羥化酶缺乏使合成代謝停滯在黃體酮及17-羥孕酮水平，于是轉化為較多的雄烯二酮及睪丸素；又因皮質醇減少、反饋抑制減弱，促腎上腺皮質激素分泌增多，從而使腎上腺皮質醇和醛固酮獲代償，并刺激腎上腺皮質分泌更多的雄性激素。女性在出生時常表現為假兩性畸形，有女性的生殖腺和不同程度的男性外生殖器畸形，如陰蒂增大似男性陰莖，陰唇融合而類似于男孩尿道下裂，但無睪丸。1~2歲后生長明顯加速，身高、體重超過同齡兒童，毛發、肌肉發達，音調低沉，出現痤瘡，甚至育年齡仍無女性青春期變化和月經。男性在出生時常無癥狀，易漏診，1歲左右可出現假性早熟，陰莖易勃起、肌肉發達、陰毛生長及生長加速等。但因垂體促性腺激素受抑制，故至發育期睪丸仍小于正常，無精子。此組患者不論男女，骨閉合均較早，故患者最終身高較矮。成人起病者主要為女性男性化，女性患者表現為男性性心理及性生理，對男性興趣減少，乳房、卵巢及子宮均萎縮，月經減少或閉經，肌肉逐漸發達，喉結增大，音調低沉、皮膚增粗、色素沉著、體毛陰毛增多，甚至長胡須，陰蒂肥大。
非經典型或遲發型
臨床表現差異較大，可于任何年齡出現高雄激素血癥的表現。兒童可表現為單純性陰毛早發育、耐藥性痤瘡和加速生長。青春期女孩和成年女性，表現為痤瘡、多毛癥和月經不規律（排卵稀少），常誤診為多囊卵巢綜合癥（PCOS）。男性患者可有睪丸腎上腺殘余和不育。
11β-羥化酶缺乏癥
臨床表現為：①女性患者出現多毛等男性化表現，但仍有正常的月經；②慢性腎上腺皮質功能減退的表現；③因ATCH增多，皮膚黏膜色素沉著；④因去氧皮質酮及去氧皮質醇具有潴鈉、增加血容量、排鉀作用，故導致高血壓、低鉀血癥并一直血漿腎素活性，高血壓是該類型區別于21-羥化酶缺乏癥的特征；⑤因11-去氧皮質醇在肝臟代謝形成四氫化合物S，其C17及側鏈有二羥基丙酮結構，故尿17-羥類固醇增多；⑥因17-羥孕酮在肝內形成孕三醇隨尿排出，尿孕三醇增多。
17α-羥化酶缺乏癥
臨床表現為：①慢性腎上腺皮質功能減退癥群；②因性腺合成性激素明顯障礙，血睪丸素及雌二醇均減少，造成男女性別分化均較差，呈高促性腺激素性性腺功能低下。女性有原發性閉經，第二性征缺如，男性外生殖器呈女性型或假兩性畸形。③因11-去氧皮質酮和皮質酮過多，引起潴鈉排鉀，可有高血壓、低鉀血癥、堿中毒，并因此而一直腎素及醛固酮的分泌。凡有原發性閉經、高血壓、低血鉀，而醛固酮減少的患者要考慮17α-羥化酶缺乏癥；④尿17-羥、17-酮及17-KGS均減少而皮質酮及11-去氧皮質酮代謝物四氫皮質酮及四氫脫氧皮質酮增加；⑤黃體酮及其代謝產物孕二醇增多而17-羥孕酮及其代謝產物孕三醇減少；⑥血中性激素水平低下導致腺垂體分泌FSH、LH增加。
3β-羥類固醇脫氫酶缺陷癥
因腎上腺和性腺中3βHSD2的活性很低，故在46，XY患者中，雖然DHEA在腎上腺外3βHSD1作用下轉變為雄烯二酮和睪丸素，但仍不足以促進男性外生殖器分化，而出現外生殖器男性化程度不足，表現為不同程度的小陰莖，尿道下裂，泌尿生殖竇或盲端陰道，而睪丸常位于陰囊中。女性患者中則出現輕、中度的男性化（陰蒂肥大、陰唇融合等）。與21-OHD非常相似，大多數患者在新生兒時期或嬰兒早期即出現皮質醇和醛固酮缺乏的臨床表現。
類脂性先天性腎上腺皮質增生癥
在新生兒或嬰兒早期發病，出生時即有明顯的腎上腺皮質功能不全，失鹽癥狀明顯甚至致命。男嬰外生殖器不同程度女性化，女嬰出生時發育正常，少數可有自發性部分青春發育。
P450氧化還原酶缺陷癥
PORD有兩個獨特的臨床癥狀。首先，在受累新生兒中，男嬰可能表現為重度男性化不足，女嬰則表現為重度男性化。其次，患者可能出現復雜的、以顱面部為主的特征，又稱Antley-Bixler綜合征（ABS）。ABS包括顱縫早閉、面中部發育不全、橈骨肱骨融合等。PORD患者沒有鹽皮質激素的缺乏，因為17α-羥化酶的抑制增加了鹽皮質激素中間產物的合成，導致成年高血壓。
膽固醇側鏈裂解酶缺陷癥
臨床表現類似于LCAH，但腎上腺功能不去表現相對較遲，早期癥狀也較輕，外生殖器情況不一：有完全女性表現，亦有正常男性表現。
檢查診斷
先天性腎上腺皮質增生癥（CAH）可能在胎兒期、出生后不久、兒童期或年齡較大時確診。可通過病史、對應激素檢查、染色體和基因檢測等確診。
21-羥化酶缺乏癥
腎上腺B超和CT等影像學檢查有助于腎上腺腫瘤或其他腎上腺（發育不良）病變的鑒別，女性應完善子宮雙附件B超，2歲開始需定期檢查骨齡。
基因檢測是該病及基因攜帶者診斷的“金標準”，因此應對家系成員或疑似病例進行突變檢測，可發現90%~95%的等位基因突變。由于NCCAH患者有生育經典型21-OHD后代的風險，推薦有生育需求的患者進行遺傳咨詢。染色體主要用于除外46，XY性發育異常疾病。
11β-羥化酶缺陷癥
通過增加11-脫氧皮質醇和腎上腺雄激素（DHEA，雄烯二酮和睪丸素）的血漿水平建立新生兒11β-羥化酶缺乏癥的診斷。血漿腎素活性通常被抑制，因為鹽皮質激素活性增加；這個測試可能對大齡兒童有用，但在新生兒較不可靠。如果診斷不確定，在促腎上腺皮質激素刺激前和60分鐘后測量11-脫氧皮質醇和腎上腺雄激素的水平。在受影響的青少年中，基礎血漿水平可能是正常的，因此建議使用ACTH刺激。
生化檢查可見11-脫氧皮質醇、DOC、DHEA和DHEAS、雄烯二酮和睪酮的血清濃度升高，而皮質醇和皮質酮的血清濃度降低。
17α-羥化酶缺陷癥
生化檢查可見DOC、皮質酮升高，而皮質醇、雄激素和雌激素降低，醛固酮和腎素受到抑制。
3β-羥類固醇脫氫酶缺陷癥
主要的生化異常是血清△5-類固醇如孕烯醇酮、17α-羥孕烯醇酮和DHEA水平升高，△5/△4-類固醇比值升高，必要時需進行促腎上腺皮質激素興奮實驗來確診。
類脂性先天性腎上腺皮質增生癥
生化檢查為血清皮質醇和醛固酮濃度很低，而ACTH和PRA明顯升高，性激素生成也受損。
P450氧化還原酶缺陷癥
生化檢測血漿ACTH明顯增高，皮質醇（F）降低，血漿PRA增高，而醛固酮水平低下；ACTH興奮刺激后血皮質醇無反應等。
膽固醇側鏈裂解酶缺陷癥
生化檢測血漿ACTH明顯升高，皮質醇降低，血漿PRA增高，而醛固酮水平低下。
鑒別診斷
對于女孩具有女性外生殖器呈兩性畸形者，首先應考慮先天性腎上腺皮質增生癥。男嬰在早期出現嘔吐、腹瀉、脫水、體重不增者，亦應懷疑有可能為先天性腎上腺皮質增生癥。家族兄弟中有一人患病，提示其以后的弟妹亦可能患同樣疾病。
先天性肥厚性幽門狹窄
新生兒期失鹽型表現嘔吐引起的脫水應與幽門狹窄相鑒別。先天性腎上腺皮質增生癥失鹽時有低鈉、高鉀型酸中毒；幽門狹窄為低鈉、低鉀、低氯性堿中毒；消化道餐兩者可鑒別。
腎上腺皮質分泌雄酮的腫瘤
兩者皆有男性化表現和尿17-酮排量升高，但腎上腺皮質腫瘤17-酮，脫氫表雄酮的增高更為明顯，后兩者為腎上腫瘤的標志物。血清17-羥孕酮升高和尿孕三醇排量增多則支持先天性腎上腺皮質增生癥。腹部CT對定位診斷有幫助。
中樞性性早熟
睪丸間質細胞瘤或垂體，腦內病變引起中樞性性早熟時，睪丸素增高，最高不超過正常男性。血LH和FSH升高，17-OHP不高。垂體病變引起性早熟，還有促性腺激素的分泌增多，睪丸亦發育增大。睪丸間質細胞瘤時做病理活檢可以證明。影像學和B超可協助診斷。
Addison病
有腎上腺皮質功能不全的表現和皮膚色素沉著，但無男性假兩性畸形或女性男性化，17-OHP正常。Addison患兒腎上腺縮小，而21-OHD患兒腎上腺明顯增生。必要時可以做相關疾病的基因檢測進行鑒別診斷和查找病因。
治療
治療目標
總體的治療目標包括：
治療原則
治療手段
皮質醇替代治療
皮質醇是治療各種類型CAH的重要手段，不僅可以補充腎上腺皮質醇分泌不足，同時抑制垂體ACTH的分泌，從而使雄激素的產生減少，并組織男性化的繼續發展，發揮正常潛能。臨床選擇藥物以氫化可的松為最佳，因為此藥是生理性的糖皮質激素，同時具有一定的潴鈉作用，半衰期短。
鹽皮質激素
對經典失鹽型的CAH，嬰兒期應給高鹽飲食，1~2g/d氯化鈉痤瘡加入奶中服用。僅有一種鹽皮質激素及9α-氫化可的松（9α-Fluoro-hydrocortisone），0.05~0.2mg/d，分1~2次口服。新生兒和小嬰兒對鹽皮質激素不敏感，相比大年齡兒童需要更大劑量，對嬰幼兒單純男性化型的CAH，雖然無失鹽癥狀，原則上除糖皮質激素每日10~15mg/m2，分3次口服外，也應給與鹽皮質激素治療。
抗雄激素治療
近年有報道聯合抗雄激素藥物治療可減少皮質激素的用量，降低女性多囊卵巢綜合癥（PCOS）的發生率，常用的藥物有睪內酯、氟他胺（flutamide）為雄激素拮抗劑。
腎上腺危象治療
失鹽型伴有電解質紊亂、低血糖、脫水或臨床發生休克時，需及時靜脈輸液，補充糖皮質激素，擴充血容量和升高血壓。
應激狀態的治療
CAH在應激情況下需增加氫化可的松的劑量，主要常見的原因是發熱或感染性疾病、手術、創傷等，對于心理情緒應激和運動（劇烈運動或較長時間的中等量運動）不強調增加氫化可的松劑量，但需監控血糖。
外科手術治療
女孩陰蒂增大，需手術治療，最適宜手術年齡為2歲前。
CAH繼發中樞性性早熟
當治療過程中出現中樞性性早熟，骨齡明顯超速時，可聯合應用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）治療，抑制中樞性性早熟，延緩骨骺閉合，盡量達到理想的終身高。
心理支持
對于CAH患兒及成年患者在情緒健康和社會適應方面，心理支持服務具有重要意義。
定期隨訪與監測
經過治療的患兒應根據年齡和開始治療后的反應，開始需要每1~3個月復查1次，劑量調整好后可3~6個月復查1次。
預后
療效和預后取決于酶缺陷的程度，就診的早晚及開始治療的早晚，患者的依從性，能否堅持服藥和定期隨診。腎上腺危象可嚴重危及生命，發生于未經治療的失鹽型嬰兒或出現應激狀態，一旦早期確診未開始及時治療，或在應激時得到醫生的正確處理，則不會影響生命。如不能早期開始治療，或使用皮質激素過量均可影響最后的身高。特別是單純男性化型患兒，最易誤診和延遲診斷而致身矮。若治療得當，多數患者的最后身高可以達到正常的低限或正常范圍。
先天性腎上腺皮質增生的患兒治療得當，兩性均可有正常的青春發育和生育功能。單純男性化患者比失鹽型者生育功能好，非經典型較經典型患者性功能正常者多。女性患兒經適當治療可見月經初潮，可以有正常的妊娠。
歷史
發現史
1564年，尤斯塔喬首次描述了腎上腺，盡管大多數解剖學家是在1627年卡塞里的插圖中了解到它。1805年，喬治·居維葉區分了皮質和髓質。從17世紀到19世紀，對引起肥胖和男性化的腎上腺皮質癌的尸檢報告越來越多。1905年的一項綜述匯總了12例病例，包括可能的CAH，并指出腎上腺可能影響性別表型。
關于非鹽丟失性腎上腺皮質增生癥，最早的一份報告發表于1833年《柳葉刀》雜志。1865年，路易吉·德·克雷奇奧（Luigi de Crecchio）（1832年至1894年）報告了朱塞佩·馬爾佐（Giuseppe Marzo）的尸檢解剖學發現，顯示“他”有子宮、輸卵管和卵巢。馬爾佐的出生證明書上寫著女性性別和瑪麗亞·喬瑟法（Maria Giuseppa）的名字，但當外科醫生決定馬爾佐是個男孩時，他在4歲時改成了男性。1912年，歐內斯特·格林（ErnestGlynn）對影響性狀的腎上腺腫瘤進行了回顧，并提出了“性變”的多個“高嗜鉻細胞瘤”表格。同樣，在1912年，阿爾弗雷德·加萊（Alfred Gallais）的博士論文描述了“腎上腺-生殖系統綜合癥”，總結了患腎上腺腫瘤、庫欣病和可能患有CAH的一群患者。
研究史
20世紀初的研究人員認為，只有腎上腺有一種激素，這給腎上腺切除術的生理研究帶來了混亂。1901年，鹽酸腎上腺素被分離、提純并從化學上鑒定出來。庫欣（1869~1939年）描述了垂體嗜堿性腺瘤，并注意到許多患者的臨床表現與腎上腺腫瘤患者相似，但垂體-腎上腺聯系并不清楚。海因里希·奧托·威爾蘭德（1877年~1957年）和阿道夫·奧托·海因里希·溫達斯（1876年~1959年）因對膽酸、固醇類物質以及維生素D的研究而獲得1927和1928年諾貝爾化學獎。阿道弗斯·弗雷德里克·約翰·布廷安特（1903年~1995年）和勒波德·魯齊卡（1887年~1976年，瑞士/克羅地亞人）因分離雌二醇、雄烯二酮和孕激素而獲得1939年諾貝爾化學獎。塔德烏斯·里希斯坦（Tadeus Reichstein）與西爾維亞·辛普森（Sylvia Simpson）和詹姆斯·特伊特（James Tait）合作分離出了醛固酮。斯溫格（Swingle）和普菲夫納（Pfiffner）提出了“腎上腺皮質激素”的概念，引起了美國對腎上腺皮質類固醇的興趣。
治療史
到20世紀30年代，CAH被認為是一種獨立的疾病。蓋伊·瑪麗安（Guy Marrian）和戈登·巴特勒（Gordon Butler）發現尿液中的孕三烯醇含量升高，同時拉塞爾·E·馬克（Russell E.Marker）在孕婦的尿液中發現了多種類固醇激素，最終導致了口服避孕藥的發展。威爾金斯在《霍普金斯醫院公告》上發表了一篇“初步報告”，描述了用每日100毫克可的松治療的1例CAH患者的尿中17-羥皮質類固醇被抑制的現象；該論文于1950年2月13日收到，于4月發表。威爾金斯提到試圖用“類固醇，如17-乙基睪酮、17-乙烯基睪丸素、17-甲基雄烯二酮和17-甲基睪丸素，這些化合物的化學結構與雄激素相似，但具有相對較低的雄激素活性”來抑制CAH患者的尿17-羥皮質類固醇排泄，但未成功，并得出結論認為可的松“抑制了導致尿液中17-羥類固醇排泄的腎上腺激素”的分泌。在成功嘗試可的松之前，他使用了與雄激素有關的類固醇治療。他總結道：“我們認為，可的松的作用是抑制垂體促腎上腺皮質激素的分泌，從而導致病理性腎上腺分泌顯著減少。”威爾金斯然后努力優化腎上腺皮質激素治療CAH及其對性發育、生長、電解質代謝、高血壓和睪丸發育的影響。他的詳細代謝平衡研究建立了當代治療方法的基礎。
研究進展
早期研究顯示，男性21-OHD患者的生育能力正常。然而后期的多項研究表明，與年齡匹配的對照組或普通人群相比，男性經典型21-OHD患者的生育率顯著降低。Bouvattier（布瓦蒂埃）等在219名男性經典型21-OHD患者的大型隊列研究中發現，其生育率僅有51%，明顯低于對照組（79%）。另外，一項基于瑞典人口的全國隊列研究表明，男性經典型21-OHD患者親生子女登記頻率減少，而領養子女的登記頻率升高，表明生育率減低。目前研究顯示，睪丸腎上腺殘余瘤（testicular adrenal rest tumor，TART）和低促性腺激素血癥是引起男性21-OHD患者不育的兩大重要原因。
參考資料 >
腎上腺功能概述.默沙東診療手冊.2024-04-24
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