拉替拉韋（raltegravir）是HIV-1（人類免疫缺陷病毒1型）整合酶抑制劑。該藥與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療成人和≥2歲兒童及青少年（體重不低于10kg）的HIV-1感染。拉替拉韋為處方藥，劑型有400mg的薄膜衣片及25mg、100mg的咀嚼片。
該藥可抑制HIV-1整合酶的催化活性，阻止HIV-1原病毒的形成。不良反應(yīng)有失眠、頭痛、惡心和疲乏等。該藥受試者中有肌酸激酶異常、肌病和橫紋肌溶解綜合征報道。有肌病或橫紋肌溶解癥風(fēng)險增加的患者慎用。
拉替拉韋是整合酶抑制藥中第一個上市的藥物，由意大利P.安格利蒂分子生物學(xué)研究所（P.Angeletti）的克雷森齊（B.Crescenzi）等人研發(fā)，于2003年5月1日獲得國際專利，美國默沙東（MSD）制藥生產(chǎn)。2007年10月12日通過美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。2007年12月20日獲歐盟批準(zhǔn)，2008年6月獲日本批準(zhǔn)，2013年10月9日獲中國批準(zhǔn)上市。
醫(yī)學(xué)用途
適應(yīng)證
用法與用量
（1）≥12歲兒童口服該藥400mg薄膜衣片，2次/日，1片/次。
（2）6～12歲以下兒童，體重≥25kg時，口服該藥400mg薄膜衣片，2次/日，1片/次。
（3）2～6歲以下兒童，體重≥10kg及6～12歲以下兒童中，根據(jù)體重服用咀嚼片，極量為300mg，2次/日。
（4）2～12歲以下兒童，體重-咀嚼片劑量推薦：10～14kg以下，75mg，2次/日（25mg片，3片，2次/日）；14～20kg以下兒童，100mg，2次/日（100mg片，1片，2次/日）；20～28kg以下兒童，150mg，2次/日（100mg片，1.5片，2次/日）；28～40kg以下兒童，200mg，2次/日（100mg片，2片，2次/日）；≥40kg兒童，300mg，2次/日（100mg片，3片，2次/日）。
制劑與規(guī)格
①薄膜衣片：400mg。②咀嚼片：25mg；100mg。
藥理機制
該藥可抑制HIV-1整合酶的催化活性，而HIV-1病毒復(fù)制是需要HIV-1編碼酶存在的。抑制整合酶，可阻止未分化的線性HIV-1脫氧核糖核酸共價鍵的插入或整合進入宿主細胞基因中，阻止HIV-1原原毒的形成。原病毒直接關(guān)系到子代病毒的產(chǎn)生，所以抑制整合酶就可阻止病毒復(fù)制傳播。該藥對包括DNA聚合酶α、β和γ在內(nèi)的人磷酰基轉(zhuǎn)移酶無顯著抑制作用。
藥代動力學(xué)
拉替拉韋口服給藥后迅速吸收，達峰時間約3小時，生物利用度約60%。血漿蛋白結(jié)合率為83%，腦脊液濃度平均較相應(yīng)血漿濃度低3~6倍。半衰期約9小時，在體內(nèi)拉替拉韋在肝臟經(jīng)尿二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）的結(jié)合反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成拉替拉韋-葡萄糖苷酸結(jié)合物，約給藥量的51%和32%分別經(jīng)糞便和尿液排泄。
（1）空腹下，該藥薄膜衣片的Tmax（達峰時間）均出現(xiàn)在給藥后的3h，AUC（藥時曲線下面積）和Cmax（藥峰濃度）在劑量范圍100~1600mg間與劑量成正比。該藥的使用在100~800mg的劑量范圍內(nèi)，12h的血藥濃度與劑量成正比，在1000~1600mg劑量范圍內(nèi)增加的比例略小于劑量增加的比例。2次/日給藥，2日可達到穩(wěn)態(tài)，AUC（藥時曲線下面積）和Cmax（藥峰濃度）蓄積較少，甚至沒有。12h的血藥濃度平均積蓄率范圍是1.2~1.6。
（2）該藥絕對生物利用度尚不清楚，根據(jù)健康成年受試者的劑型對照研究，咀嚼片的生物利用度高于400mg的薄膜衣片。
（3）該藥可觀察到相當(dāng)大的藥動學(xué)差異，兩項試驗018和019中12h血藥濃度個體間的變異系數(shù)為212%，個體自身變異系數(shù)為122%。
（4）該藥是否與食物同服均可。相對空服，飲食可增加藥動學(xué)的變異性。高脂肪餐同服該藥相比于空服狀態(tài)，咀嚼片AUC（藥時曲線下面積）平均降低6％，Cmax（藥峰濃度）降低62％，12h血藥濃度升高188％。咀嚼片與高脂肪餐同服無明顯臨床意義的藥動學(xué)改變，因此，服用咀嚼片不用考慮食物影響。
（5）2～10μmol/L范圍內(nèi)，該藥蛋白結(jié)合率約為83％。18例HIV-1患者服用該藥400mg，2次/日，平均腦脊液濃度為5.8％（范圍為1％～53.5％）。中位數(shù)濃度約低于該藥血漿中的游離部分的1/3，這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚。
（6）該藥表觀終末半衰期約為9h。單次口服放射性標(biāo)記的該藥，大約51％和32％隨糞便和尿液排出。糞便中僅見到原藥，其大多數(shù)系進入膽汁時經(jīng)葡萄糖醛酸分解。在尿液中檢測到該藥和該藥葡萄糖醛酸化合物，大約占劑量的9％和23％，主要的循環(huán)成分是該藥原藥，約占總放射強度的70％。其余的為該藥的葡萄糖醛酸化合物。
風(fēng)險與禁忌
不良反應(yīng)
1.最常見中度至重度（≥2％）不良反應(yīng)有失眠、頭痛、惡心和疲乏。
2.少見不良反應(yīng)（＜2％）包括腹痛、胃炎、消化不良、嘔吐、虛弱、肝炎、過敏、生殖器皰疹、帶狀皰疹、眩暈、抑郁癥（尤其在有精神病史患者中，包括有自殺意念及行為）、腎結(jié)石癥、腎功能衰竭。
3.實驗室檢查異常包括絕對中性粒細胞、血紅蛋白或血小板降低，空腹血糖升高、總膽紅素升高、ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、ALP（堿性磷酸酶）升高，總膽固醇、三酸甘油脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白升高。
4.該藥受試者治療經(jīng)驗中有癌癥、II～IV級肌酸激酶異常，肌病和橫紋肌溶解綜合征、皮疹的報道。
5.同時存在乙型和丙型肝炎感染的患者中使用該藥安全性與無合并感染患者相似。
6.在126名2～18歲兒童及青少年HIV-1患者中，有1例藥物與臨床相關(guān)Ⅲ級精神運動亢進，行為異常及失眠；1例Ⅱ級嚴重藥物相關(guān)的過敏性皮疹；1例認為是嚴重藥物相關(guān)性實驗室異常的Ⅳ級AST和Ⅲ級ALT升高。
7.上市后的不良反應(yīng)報道（尚未確定與該藥相關(guān)）包括血小板減少癥、腹瀉、肝功能衰竭［有潛在肝病和（或）聯(lián)合用藥的患者中，伴過敏或無過敏］、橫紋肌溶解綜合征、小腦性脊髓小腦性共濟失調(diào)、焦慮、妄想性障礙。
藥物相互作用
該藥所有藥物相互作用皆在成年受試者中研究完成。
1.體外實驗，該藥不是（IC50＞100μmol/L）CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、cyp2c9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A的抑制劑，亦不是CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4的誘導(dǎo)劑。體內(nèi)試驗表明，該藥與咪達唑侖（一種敏感的CYP3A4底物）的相互作用并不明顯。該藥亦不是UGT（UGT1A1、UGT2B7）抑制劑（IC50＞50μmol/L），也不抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運。基于以上資料，表明該藥不會影響經(jīng)上述酶代謝的藥物和P-糖蛋白的底物藥物的藥動學(xué)（如蛋白酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、阿片類鎮(zhèn)痛藥、他汀類藥物、唑類抗真菌藥物、質(zhì)子泵抑制劑和治療勃起功能障礙的藥物）。
2.在藥物相互作用研究中，顯示該藥對以下藥物，如激素類避孕藥、美沙、拉米夫定、替諾福韋、依曲韋林、達蘆那韋-利托那韋的藥動學(xué)無臨床意義影響。
3.該藥與抑制UGT1A1藥物合用可增加該藥的血藥濃度，其他藥物代謝酶誘導(dǎo)劑（如苯妥英和苯巴比妥）對UGT1A1是否有影響尚不清楚。
4.與阿扎那韋、利托那韋、奧美拉唑合用會提高該藥血藥濃度。與依法韋侖、依曲韋林、替拉那韋、利托那韋、利福平合用會降低該藥血藥濃度，詳見下表。
特殊人群用藥
妊娠期婦女：妊娠期安全等級C。該藥沒有足夠有關(guān)妊娠期婦女使用的研究資料，只有當(dāng)該藥收益大于對胎兒傷害的風(fēng)險時才可使用。
哺乳期婦女：尚未明確該藥是否可經(jīng)乳汁分泌，使用該藥時不建議進行母乳喂養(yǎng)。
老年人：尚無老年患者與年輕患者使用該藥差異的臨床經(jīng)驗，肝、腎、心臟功能低下以及伴隨其他疾病或正在使用其他藥物治療的老年患者，用藥的劑量選擇應(yīng)慎重。
兒童：2～18歲患者用藥安全性和效果與成人無差異，按推薦劑量用藥。2歲以下兒童使用該藥的安全性與效果尚未研究。
禁忌與慎用
1.該藥受試者中有肌酸激酶升高、肌病和橫紋肌溶解綜合征報道。有肌病或橫紋肌溶解癥風(fēng)險增加的患者慎用。
2.輕、中度肝功能不全患者或重度腎功能不全患者與肝功能正常的患者的該藥藥動學(xué)相比無明顯差異，不需調(diào)整劑量。該藥在重度肝功能不全的患者中尚未進行研究。經(jīng)透析清除該藥的程度尚不清楚，應(yīng)避免透析前給藥。
注意事項
1.該藥可在進餐時或空腹服用。
2.咀嚼片最大劑量是300mg，2次/日。
3.咀嚼片可咀嚼或整片吞服；薄膜衣片必須整片吞服。
4.不可用咀嚼片替代400mg薄膜衣片，因為二者成分不可能生物等效。
5.有嚴重的潛在威脅生命和致命的皮膚反應(yīng)報道，包括斯-約綜合征、中毒性表皮溶解壞死，還有包括皮疹、肝功能衰竭等器官功能障礙在內(nèi)的過敏反應(yīng)。若嚴重皮膚反應(yīng)和過敏反應(yīng)（如嚴重皮疹、伴發(fā)熱皮疹、全身不適、疲勞、肌肉或關(guān)節(jié)痛、水痘、口腔損傷、結(jié)膜炎、面部水腫、肝炎、嗜酸性粒細胞增多癥、血管性水腫等）持續(xù)發(fā)展，應(yīng)立即停藥。監(jiān)測肝轉(zhuǎn)氨酶并進行適當(dāng)治療，延遲停藥可導(dǎo)致生命危險。
6.包括該藥在內(nèi)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療的患者中有引起免疫重建綜合征的報道。聯(lián)合治療的初期，靜息或殘余機會性感染（如結(jié)核分枝桿菌感染、細胞巨化病毒、卡氏肺囊蟲肺炎、結(jié)核病）可能復(fù)發(fā)，并可能需要更長期的評估和治療。
7.發(fā)生在免疫重建中的自身免疫疾病（如突眼性甲狀腺腫、多發(fā)性肌炎、格林-巴利綜合征）也有報道，然而，發(fā)病時間十分不確定，并且開始治療后幾個月都可能發(fā)病。
8.該藥咀嚼片包含L-苯丙氨酸，每25mg咀嚼片含0.05mg、每100mg包含0.10mg的苯丙氨酸，苯丙氨酸對有苯丙酮尿癥的患者有害。
9.在該藥用藥過量方面無特別資料可用。如該藥使用過量，采取常用支持措施，如移除胃腸道未吸收的藥物、臨床監(jiān)護（包括心電圖）、按需制定支持療法。該藥可透析清除的程度尚不清楚。
歷史
拉替拉韋是整合酶抑制藥中第一個上市的藥物，由意大利P.安格利蒂分子生物學(xué)研究所（P.Angeletti）的克雷森齊（B.Crescenzi）等人研發(fā)，于2003年5月1日獲得國際專利，美國默沙東（MSD）制藥生產(chǎn)。
使用情況
2007年10月12日通過美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。2007年12月20日獲歐盟批準(zhǔn)，2008年6月獲日本批準(zhǔn)，2013年10月9日獲中國批準(zhǔn)上市。除了用于HIV成人治療外，拉替拉韋還是世界衛(wèi)生組織推薦的4周至3歲兒童使用的治療HIV二線藥物。
化學(xué)信息
【CAS】518048-05-0
【ATC】J05AX08
【物理化學(xué)性質(zhì)】
1.化學(xué)名：N-（4-Fluorobenzyl）-5-hydroxy-1-甲基2-(2-{[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) carbonyl] amino}-2-propanyl)-6-oxo-1,6-dih-ydro-4-嘧啶carboxamide
2.分子式：C20H21FN6O5
3.分子量：444.42
4.結(jié)構(gòu)式
專利
拉替拉韋由意大利P.安格利蒂分子生物學(xué)研究所（P.Angeletti）的克雷森齊（B.Crescenzi）等人研發(fā)，于2003年5月1日獲得國際專利，由美國默沙東（MSD）制藥生產(chǎn)。該專利將于2024年4月到期。2015年，默沙東公司與藥品專利池（MPP）簽訂了關(guān)于拉替拉韋兒童藥的專利許可協(xié)議，該許可協(xié)議允許仿制藥公司向藥品專利池申請拉替拉韋兒童藥的專利許可，并可向協(xié)議約定的92個國家（大約覆蓋全球98%的兒童患者）提供拉替拉韋兒童劑型仿制藥，而厄瓜多爾不在其列。2021年3月，厄瓜多爾國家知識產(chǎn)權(quán)局宣布對抗HIV藥物拉替拉韋（Raltegravir，Isentress，艾生特）的一項專利實施強制許可。這項決定授權(quán)厄瓜多爾制藥公司SoulPharma可以基于公共利益，從印度制藥商進口拉替拉韋的活性成分，并且仿制藥僅限在厄瓜多爾國內(nèi)市場銷售。強制許可有效期直至2022年10月21日，而該專利正好將于這一日到期。
參考資料 >
國家醫(yī)療保障.國家醫(yī)保服務(wù)平臺.2023-11-27
處方藥.默沙東中國.2023-11-28
FDA Pregnancy Categories.drugs.2023-11-21
《厄瓜多爾對默沙東抗HIV藥物拉替拉韋宣布專利實施強制許可》.中國科學(xué)院文獻情報中心.2023-11-28
Raltegravir.drugbank.2023-12-04