奈瑪特韋/利托那韋（Nirmatrelvir/ritonavir）是一種組合包裝的用于治療新冠病毒感染的抗病毒藥物，屬于復方口服制劑，是由150mg奈瑪特韋片和100mg利托那韋片組成，未納入醫保。
主要用于發病5天以內的輕至中型新型冠狀病毒感染（COVID-19）且有進展為重癥高風險因素的成人患者。
奈瑪特韋可以阻止病毒復制，而利托那韋可以減緩奈瑪特韋的代謝而提高其在體內的暴露水平，從而使奈瑪特韋在體內的作用時間延長，并提高血藥濃度，發揮藥物的協同作用。
該藥是肝藥酶 （如CYP3A）和轉運蛋白（P-gp、BCRP 和 OATP1B1）的抑制劑，與很多藥物有藥物相互作用，其中不得與高度依賴CYP3A進行清除的且其血藥濃度增加可能導致嚴重甚至危及生命的不良反應的藥物聯用。
該藥不良反應常見腹瀉、味覺倒錯等，偶見消化不良、嘔吐、頭暈、肌痛、轉氨酶升高等。
醫學用途
適應證
結合奈瑪特韋/利托那韋藥品說明書及中國新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版），該藥主要適用于發病5天以內的輕、中型COVID-19且伴有進展為重癥高風險因素的成年患者。
COVID-19重癥高風險因素主要包括：
注意奈瑪特韋/利托那韋不用于無進展為重癥的危險因素的有癥狀患者，或無癥狀的新型冠狀病毒（嚴重急性呼吸綜合征CoV-2）感染者。
制劑與規格
制劑
奈瑪特韋/利托那韋是奈瑪特韋片和利托那韋片組合包裝，為復方制劑，劑型為片劑，未納入醫保。
規格
奈瑪特韋片每片150mg，利托那韋片每片100mg。
用法與用量
用法
口服。可與食物同服，也可不與食物同服。片劑需整片吞服，不得咀嚼、掰開或壓碎。
該藥為奈瑪特韋片與利托那韋片的組合包裝。奈瑪特韋必須與利托那韋同服。如不與利托那韋同服，奈瑪特韋的血漿水平可能不足以達到所需的治療效果。
用量
推薦劑量為奈瑪特韋300mg（150mg×2片）聯用利托那韋100mg（100mg×1片），一天給藥2次，每12小時1次，連續服用5天。在COVID-19確診及出現癥狀后5天內盡快服用。如果患者在開始使用該藥治療后因重癥或危重COVID-19需要住院，也建議完成5天的治療。
如果漏服一劑但沒有超過通常服藥時間的8小時，則應盡快補服并按照正常的給藥方案繼續用藥。如果漏服且超過8小時，不應補服漏服的劑量，而應按照規定的時間服用下一劑量。請勿為彌補漏服的劑量而服用雙倍劑量。
特殊人群
腎損傷
肝損傷
藥理機制
奈瑪特韋/利托那韋是奈瑪特韋片和利托那韋片的組合制劑，其中奈瑪特韋是一種SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro（也稱3C-樣蛋白酶，3CLpro）的擬肽類抑制劑，可以抑制SARS-CoV-2 Mpro，使其無法處理多蛋白前體，進而阻止病毒的復制。
此外，奈瑪特韋還是細胞色素P4503A酶（CYP3A）的代謝底物，主要由CYP3A4代謝后失活，因此影響CYP3A代謝酶系統的藥物會影響奈瑪特韋的血藥濃度，而利托那韋是CYP3A抑制劑，可以減緩奈瑪特韋的代謝，從而提高其在體內的暴露水平，使奈瑪特韋在體內的作用時間延長，并提高其血藥濃度，發揮藥物的協同作用。
藥代動力學
健康人群
已在健康受試者中開展了奈瑪特韋/利托那韋的藥代動力學研究。利托那韋為CYP3A4抑制劑，與奈瑪特韋聯用后可增加奈瑪特韋全身暴露。
健康受試者單次空腹口服奈瑪特韋混懸劑250mg后AUCinf、AUClast、Cmax的幾何均值分別為3513ng?h/mL、3318ng?h/mL、883.1ng/mL，半衰期T1/2約為5.6h；單次口服奈瑪特韋混懸劑/利托那韋片250mg/100mg后AUCinf、AUClast、Cmax的幾何均值分別為28220ng?h/mL、27600ng?h/mL、2882ng/mL，半衰期T1/2約為6.9h（見附表1）。
健康受試者單次空腹口服奈瑪特韋混懸劑/利托那韋片250mg/100mg~750mg/100mg，奈瑪特韋暴露量增加比例小于劑量增加比例。多次口服奈瑪特韋混懸劑/利托那韋片75mg/100mg~500mg/100mg后，奈瑪特韋暴露量增加比例小于劑量增加比例，奈瑪特韋在第2天達到穩態。第5天與第10天的暴露相當，蓄積約為第1天的2倍。
吸收
健康受試者單次空腹口服奈瑪特韋片/利托那韋片300mg/100mg后，血漿奈瑪特韋Cmax、AUClast、AUCinf的幾何均值分別為2210ng/mL、22450h·ng/mL、23010h·ng/mL，T1/2為6h，中位Tmax為3h。血漿利托那韋Cmax、AUClast、AUCinf的幾何均值分別為359.3ng/mL、3414h·ng/mL、3599h·ng/mL，T1/2為6h，中位Tmax為4h（見附表2）。?
食物對口服吸收的影響
與空腹相比，奈瑪特韋混懸劑/利托那韋片250mg/100mg與高脂餐同服后，AUC升高約1.5%，Cmax升高約15%（見附表3）。?
分布
健康受試者單次空腹口服奈瑪特韋片/利托那韋片300mg/100mg后，奈瑪特韋和利托那韋的表觀分布容積VZ/F分別為109.4L、234.0L。奈瑪特韋和利托那韋的人血漿蛋白結合率分別約為69%、98~99%。
代謝
體外研究表明，奈瑪特韋是人MDR1（P-gp）和CYP3A的底物，非BCRP、MATE2K、OAT1、OAT3、OATP1B3和OCT2的底物。奈瑪特韋主要由CYP3A4代謝，能可逆性和時間依賴性地抑制CYP3A4和MDR1。在臨床相關濃度下，奈瑪特韋對其它CYP酶無誘導作用，對CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8或CYP1A2無可逆性抑制作用。
人肝微粒體進行的體外研究表明，利托那韋主要是CYP3A的底物，同時也是CYP2D6的底物，CYP2D6參與了異丙噻唑氧化代謝物（M-2）的形成。利托那韋對CYP3A具有抑制作用，對CYP2D6的抑制作用弱于CYP3A。
利托那韋與奈瑪特韋聯用時，能夠抑制奈瑪特韋的代謝。奈瑪特韋在血漿中主要以原型存在，排泄物（尿液和糞便）存在少量的水解代謝產物M5（12.1%）和M8（4.2%）。
消除
與利托那韋聯用時，奈瑪特韋主要以原型經腎臟排泄。健康受試者單次空腹口服奈瑪特韋混懸劑/利托那韋片300/100mg后，尿液和糞便中的排泄量分別為劑量的49.6%、35.3%。
使用14C放射性同位素標記的利托那韋人體研究顯示利托那韋主要經肝膽系統清除。糞便中可回收大約86%的放射性同位素標記物，包括部分未被吸收的利托那韋。
特殊人群
不同年齡、體重、性別
尚未考察年齡、體重、性別對奈瑪特韋/利托那韋藥代動力學的影響。
兒科人群
尚未在年齡＜18歲的受試者中開展臨床研究。
種族
多次空腹口服奈瑪特韋混懸劑/利托那韋片250mg/100mg后，日本受試者的系統暴露低于西方受試者，給藥后第5天的穩態AUCtau降低約28%，Cmax降低約23%，Cmin降低約46%（見附表4）。
腎損傷患者
奈瑪特韋的暴露量隨著腎功能損傷嚴重程度的增加而增加。
單次空腹口服奈瑪特韋片/利托那韋片100mg/100mg后，與腎功能正常受試者相比，輕度（eGFR ≥60至<90mL/min）、中度（eGFR ≥30至<60mL/min）、重度腎功能損傷（eGFR<30mL/min）受試者的AUCinf增加約24%、87%、204%，Cmax增加約30%、38%、48%（見附表5）。?
肝損傷患者
尚未在重度肝損傷受試者中開展臨床研究。
單次空腹口服奈瑪特韋片/利托那韋片100mg/100mg后，與肝功能正常受試者相比，中度肝功能損傷（Child-Pugh Class B）受試者的血漿奈瑪特韋的暴露（AUCinf、Cmax）與健康受試者的暴露相當（見附表6）。
風險與禁忌
不良反應
在經實驗室確診SARS-CoV-2感染的非住院成人受試者中進行的II/III期、隨機、雙盲、安慰劑對照的C4671005研究（EPIC-HR 研究）中，共2224例有高風險進展為重癥的COVID-19成人受試者，接受了至少一劑奈瑪特韋/利托那韋300mg/100mg， n=1109）或安慰劑（n=1115）給藥。研究藥物每12小時服用一次，持續5天。按照出現頻率列出了以下不良反應：
常見的不良反應
指發生頻率在≥1/100到<1/10的不良反應。如腹瀉、味覺倒錯。
偶見的不良反應
指發生頻率在≥1/1000到<1/100的不良反應。如消化不良、嘔吐、胃食管反流病、肌痛、頭暈、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高。
罕見的不良反應
指發生頻率在≥1/10000到<1/1000的不良反應。如食欲減退、頭痛、嗅覺異常、焦慮、阿弗他潰瘍、結腸炎、口干、糞便松軟、胸部不適、呼吸困難、呃逆、口咽疼痛、斑丘疹、皮膚剝脫、血促甲狀腺激素（TSH）降低。
禁忌
注意事項
與其他藥物相互作用導致嚴重不良反應的風險
正在接受經CYP3A代謝藥品治療的患者開始服用該藥（一種CYP3A抑制劑），或已接受該藥治療的患者開始服用經CYP3A代謝的藥品，均可能升高經CYP3A代謝藥品的血漿濃度。使用抑制或誘導CYP3A的藥品可能會分別升高或降低該藥的濃度。
這些藥物相互作用可能導致：
禁止與奈瑪特韋/利托那韋聯用的藥品見附表7，與該藥可能有顯著相互作用的其他藥品見附表10至附表12。在該藥治療之前和期間應考慮該藥與其他藥品發生相互作用的可能性；應在該藥治療期間審查合并用藥，并監測患者發生的與合并用藥相關的不良反應。
嚴重腎損傷
沒有關于嚴重腎功能損傷患者（包括ESRD患者）的臨床數據。根據藥代動力學數據（見附表5），在嚴重腎功能損傷患者中使用該藥可能會導致過度暴露，并產生潛在毒性。因此，該藥不應用于嚴重腎功能損傷（eGFR<30 mL/min，包括血液透析下的 ESRD患者。
嚴重肝損傷
目前尚無嚴重肝損傷患者的藥代動力學和臨床數據。因此，該藥不應用于嚴重肝損傷的患者。
肝臟毒性
接受利托那韋治療的患者曾發生肝轉氨酶升高、有臨床表現的肝炎和黃疸。因此，既往有肝臟疾病、肝酶異常或者肝炎病史的患者應慎用該藥。
出現1型艾滋病病毒（HIV-1）耐藥的風險
HIV-1感染未得到控制或未確診的患者，如果聯用奈瑪特韋和利托那韋，可能發生HIV-1對HIV蛋白酶抑制劑產生耐藥性的風險。
輔料
奈瑪特韋片含乳糖。患有半乳糖不耐受、總乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見遺傳性疾病的患者應禁用該藥。
奈瑪特韋片和利托那韋片每片鈉含量低于1mmol（23 mg），即基本上“無鈉”。
對駕駛和操作機器能力的影響
目前尚無評估該藥對駕駛和操作機器能力影響的臨床研究。
藥物相互作用
奈瑪特韋/利托那韋是CYP3A的抑制劑，可升高由CYP3A代謝的藥物的血漿濃度。與奈瑪特韋/利托那韋聯用時，經CYP3A廣泛代謝并具有較高首過代謝的藥品可能受影響最大而使自身暴露大幅增加。因此，奈瑪特韋/利托那韋不得與高度依賴 CYP3A 進行清除且其血漿濃度升高可能導致嚴重和/或危及生命的不良反應的藥物聯用（見附表7）。
在臨床相關濃度下，奈瑪特韋在體外對CYP2D6、cyp2c9、CYP2C19、CYP2C8 或 CYP1A2無可逆性抑制作用。體外研究結果顯示，奈瑪特韋可能是CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9的誘導劑，臨床相關性未知。基于體外數據，奈瑪特韋抑制BCRP、MATE2K、OAT1、OAT3、OATP1B3和 OCT2的可能性較低。在臨床相關濃度下，奈瑪特韋可能抑制MDR1、MATE1、OCT1和OATP1B1。
利托那韋對幾種細胞色素 P450（CYP）亞型具有高度親和力，并可能抑制其氧化作用，順序如下：CYP3A4>CYP2D6。利托那韋對 P-糖蛋白（P-gp）也具有高度親和力，對該轉運蛋白具有抑制作用。利托那韋可能誘導CYP1A2、CYP2C8、cyp2c9和CYP2C19的葡萄糖醛酸化和氧化作用，從而增加通過這些途徑代謝的部分藥品的生物轉化，并可能導致此類藥品的全身暴露量降低，從而降低或縮短其療效。
只有在獲益大于風險時，才應考慮聯用可能產生潛在有意義的相互作用的其他CYP3A4底物。
奈瑪特韋和利托那韋是CYP3A的底物，因此，誘導CYP3A的藥品可能降低奈瑪特韋和利托那韋的血漿濃度，從而降低該藥的療效。
與CYP3A誘導劑卡馬西平合用
多次口服卡馬西平片100~300mg與奈瑪特韋片/利托那韋片300mg/100mg聯用后，與單獨給藥相比，聯合給藥的奈瑪特韋的 AUCinf和 Cmax分別降低約55%和43%。AUCinf、Cmax校正幾何均值比的90%CI分別為44.50%（33.77%~58.65%）、56.82%（47.04%~68.62%）（見附表8）。
與CYP3A抑制劑伊曲康唑合用
多次口服伊曲康唑口服溶液200mg與奈瑪特韋片/利托那韋片300mg/100mg聯用后，與單獨給藥相比，奈瑪特韋的AUCtau和 Cmax分別增加約39%和19%。奈瑪特韋的 AUCinf、Cmax校正幾何均值比的90%CI分別為138.82%（129.25%~149.11%）、118.57%（112.50%~124.97%）（見附表9）。
影響利托那韋水平的藥物
與含有圣約翰草（貫葉連翹）的中草藥制劑合用會降低利托那韋血清水平。這是由于圣約翰草（貫葉連翹）能夠誘導藥物的代謝酶。因此不得將該藥與含有圣約翰草（貫葉連翹）的中草藥制劑合用。如果患者正在服用圣約翰草（貫葉連翹），應停止服用，如果可能，還應檢查病毒水平。停止服用圣約翰（貫葉連翹）草后利托那韋的水平可能會增加，可能需要調整其使用劑量。停止圣約翰草（貫葉連翹）治療后，其誘導作用可能還會持續至少兩周。
利托那韋的血清水平還可能受到合用藥物（如地拉韋定，依非韋侖，苯妥英和利福平）的影響。這些相互作用請參見附表10至附表12藥物相互作用的列表。
已有報道稱，當利托那韋與丙吡胺、美西律或奈法唑酮合用時，出現過心臟和神經系統事件。不能排除藥物相互作用的可能。
除了附表10至附表12的藥物相互作用，因為利托那韋蛋白結合率較高，應當考慮藥物合用時，由于配伍藥物蛋白結合置換，可能會增加治療和毒性反應。
特殊人群
孕婦及哺乳期婦女用藥
有生育潛能的女性
尚無妊娠期間使用該藥的數據，因而不了解藥物相關不良發育結局的風險；育齡女性在該藥治療期間以及治療結束后 7 天應避免懷孕。
利托那韋與激素類避孕藥聯用時可能降低后者的療效。應建議使用復方激素類避孕藥的患者在該藥治療期間以及停用該藥后的一個月經周期內使用有效的替代避孕方法或額外的屏障避孕方法。
妊娠
沒有關于妊娠女性使用該藥的數據。只有母親的潛在獲益大于對胎兒的潛在風險時，才能在妊娠期間使用該藥。
在大鼠或兔胚胎胎仔發育毒性研究中檢測的任何劑量水平下，奈瑪特韋對胎仔形態或胚胎-胎仔存活率無相關影響。
大量婦女在妊娠期間暴露于利托那韋，這表明與基于人群的出生缺陷監測系統中觀察到的發生率相比，出生缺陷發生率沒有增加。動物實驗數據顯示利托那韋具有生殖毒性。
哺乳期
目前尚無哺乳期使用該藥的數據。尚不清楚奈瑪特韋是否會分泌至人或動物乳汁中，及其對母乳喂養的新生兒/嬰兒的影響或對乳汁分泌的影響。已發表的數據中，關于人乳中存在利托那韋的報告有限。尚無關于利托那韋對母乳喂養新生兒/嬰兒的影響或藥物對泌乳量影響的信息。無法排除對新生兒/嬰兒的風險。該藥治療期間以及治療結束后7天應停止哺乳。
生育力
尚無關于該藥或單獨使用利托那韋對生育力影響的人體數據。奈瑪特韋和利托那韋，單獨進行試驗，對大鼠生育力均未見影響。
兒童用藥
該藥在18歲以下患者中的安全性與有效性尚不明確。
老人用藥
參考成人用藥。目前不建議對老年患者進行劑量調整。在 EPIC-HR研究中接受該藥治療的1109例患者中，140 例（12.62%）為 65 歲及以上。
藥物過量
奈瑪特韋/利托那韋過量時應予以對癥支持性措施，如監測患者生命體征、觀察患者的臨床狀態。該藥過量沒有特效解毒劑。
歷史
2020年7月，科學家首次合成了7mg的奈瑪特韋。
2021年3月23日，奈瑪特韋/利托那韋進入Ⅰb期臨床試驗階段。
2021年4月6日，輝瑞公司在美國化學學會會議上公開奈瑪特韋的結構和臨床前抗嚴重急性呼吸綜合征CoV-2的數據。
2021年11月5日，輝瑞公司公開奈瑪特韋/利托那韋Ⅱ/Ⅲ期臨床中期試驗的療效結果。
2021年1月16日，輝瑞公司向美國食品藥品監督管理局（FDA）提交奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的緊急使用授權（EUA）申請。
臨床數據
該藥在經實驗室確診感染SARS-CoV-2的非住院、有癥狀的成人受試者中開展了一項II/III 期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究（EPIC-HR研究）。該研究納入受試者為年齡≥18歲，且至少有以下一種進展為重癥的高風險因素：糖尿病、超重（BMI>25kg/m2）、慢性肺病、慢性腎病、目前吸煙者、免疫抑制疾病或免疫抑制治療、心血管疾病、高血壓、鐮狀細胞病、神經發育性疾病、活動性癌癥、需要相關醫療性支持、或60歲及以上（不考慮合并疾病）。COVID-19癥狀發作≤5天的受試者被納入研究。研究排除了既往有COVID-19感染或COVID-19疫苗接種史的患者。
受試者隨機（1:1）接受奈瑪特韋300mg/利托那韋100mg或安慰劑，口服給藥，每12小時1次，持續5天。主要療效指標是截至第28天內發生COVID-19相關住院或任何原因死亡的受試者比例。樣本量共有2246例。該藥組和安慰劑組之間的基線人口統計學和疾病特征分布均衡。
Ⅲ期臨床試驗結果顯示，奈瑪特韋/利托那韋能將新冠肺炎患者住院率和死亡風險降低89%。
使用情況
中國《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》將奈瑪特韋/利托那韋作為抗病毒治療藥物寫入診療方案。
化學信息
奈瑪特韋/利托那韋是奈瑪特韋片和利托那韋片的組合包裝。其中奈瑪特韋片的主要成份為奈瑪特韋，利托那韋片的主要成為利托那韋。
奈瑪特韋
化學名稱
（1R，2S，5S）-N-（（1S）-1-氰基2-（（3S）-2-氧代四氫吡咯3-基]乙基）-3-（（2S）-3，3-二甲基2-（2，2，2-三氟乙酰胺基）丁酰基）-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷2-甲酰胺
化學結構式
分子式：C23H32F3N5O4
分子量：499.54
性狀：粉色橢圓形薄膜衣片，片劑一面凹刻有PFE字樣，另一片凹刻有3CL字樣，包衣除去后為白色或類白色
利托那韋
化學名稱
噻唑5-基甲基[（1S，2R，4S）-1-芐基2-羥基4-[[（2S）-3-甲基-2-[[甲基[[2-（1-甲基乙基）噻唑-4-基]甲基]氨基甲酰基]氨基]丁基]氨基]-5-苯基戊基]氨基甲酸酯
化學結構式
分子式：C37H48N6O5S2
分子量：720.95
性狀：白色或類白色薄膜衣片，片劑一面凹刻有H字樣，另一片凹刻有R9字樣，包衣除去后為白色或類白色
專利
美國食品藥品監督管理局發布EUA，該藥的核心成分奈瑪特韋（代號PF-07321332）的制備工藝及應用發明專利并非輝瑞制藥公司所有，而是美國Prades Biosciences公司所有，且已于2021年4月14日首先申請美國專利和世界知識產權組織進行登記備案。2021年9月21日，US11124497和US11174231已獲美國授權，2041年4月14日保護期期滿。
基于重大疾病全球流行，FDA允許行使EUA法案，將奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的制備工藝專利授權給全球27家制藥企業，并將產品提供給全世界95個欠發達、中等發達較貧窮或低收入的國家無償使用。
2021年12月22日，美國食品藥品管理局（FDA）緊急授權奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝上市，是美國首個治療COVID-19 的口服藥物。
2022年2月11日，國家藥品監督管理局（NMPA）按照藥品特別審批程序，附條件批準奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝進口注冊。
爭議
奈瑪特韋/利托那韋與很多藥物存在相互作用禁忌，而且在特殊人群中用藥尚缺乏安全有效的數據，關于該藥是否適用于所有COVID-19患者的臨床研究，還需要更多的循證醫學證據。
附表
附表1
注：表中數據為幾何平均值（變異系數%），其中Tmax為中位數（范圍），t1/2為算術平均值±標準差。后面表格相同。
附表2
附表3
附表4
附表5
附表6
附表7
附表8
附表9
附表10
附表11
附表12
參考資料 >
Paxlovid (奈瑪特韋/利托那韋).輝瑞醫學信息網.2023-06-01
關于發布《廣東省心血管患者使用奈瑪特韋/利托那韋片(Paxlovid)臨床藥學指引》的通知.廣東省藥學會.2023-05-15
國家醫療保障.國家醫保服務平臺.2023-06-21
關于印發新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）的通知.衛健委網站.2023-05-15
奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝.國家藥品監督管理局.2023-05-17
Paxlovid.藥品網.2023-05-14
臨床藥代動力學中蓄積指數的研究.萬方醫學網.2023-06-22
關于印發新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)的通知.中國政府網.2023-05-17