原發性血小板增多癥（essential thrombocythaemia，ET），也稱為出血性血小板增多癥，是一種以巨核細胞增生為主的造血干細胞克隆性疾病。其特征為血小板增多癥，以及與之相關的老年靜脈血栓癥和出血并發癥。
ET確切的發病原因還不清楚，發病機制可能與促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）和促血小板生成素受體MPL的改變、基因的異常激活有關。該病起病隱匿，有疲勞、乏力等非特異性癥狀。約有20%的患者，尤其年輕患者，發病時無癥狀，偶爾因血小板增多癥及脾大進一步檢查而確診。疑診ET患者的實驗室檢查必檢項目為血液檢查、骨髓檢查、血小板及凝血功能試驗、生物化學檢測、突變基因檢測、細胞遺傳學檢查。診斷標準建議采用WHO（2016）診斷標準：血小板計數≥450×109/L；骨髓活檢示巨核細胞高度增生；有JAK2、CALR或MPL基因突變等。ET治療的目的是預防血栓及出血的發生。對初診ET患者應判斷是否存在心血管疾病危險因素，并給予阿司匹林抗血小板治療。大多數病例進展緩慢，多年保持良性過程，中位生存期常在10~15年以上；有反復出血或老年靜脈血栓癥者，預后較差。
ET的年發病率為（1~2.5）/10萬。多見于50歲以上的中老年人，中位發病年齡60歲（范圍2~90歲），好發于50~70歲。偶爾有兒童病例。女：男為 1.3:1。
原發性血小板增多癥癥于1934年首次被認為是一種獨特的實體，1951年與慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多癥（PV）和原發性骨髓纖維化（PMF）一同納入骨髓增生性疾病，1981年被認為是一種克隆性疾病。
病因
該病確切的發病原因還不清楚，發病機制可能與促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）和促血小板生成素受體MPL的改變、基因的異常激活有關。大約50%的患者有JAK2 V617F基因突變，在ET中JAK2 V617F主要是雜合突變。新近發現，在JAK2基因突變陰性的ET患者中，大約有70%~80%可以檢測到鈣網蛋白（calreticulin，CALR）基因突變，突變位點主要集中在該基因的第9外顯子。
其出血機制是由于血小板量雖多，但有功能缺陷，如血小板黏附及聚集功能減退、釋放功能異常、血小板第3因子活性降低、5－羥色胺減少等；部分患者有凝血功能異常，如纖維蛋白原、凝血酶原、因子Ⅴ、因子Ⅷ的減少，可能是由于凝血因子消耗過多引起。
活化的血小板產生血栓素，引起血小板強烈的聚集釋放反應，形成微血管栓塞，進一步發展為血栓。
流行病學
ET的發病率為每年（1~2.5）/10萬。多見于50歲以上的中老年人，中位發病年齡60歲（范圍2~90歲），好發于50~70歲。偶爾有兒童病例。女：男為 1.3:1。
臨床表現
起病隱匿，有疲勞、乏力等非特異性癥狀。約有20%的患者，尤其年輕患者，發病時無癥狀，偶爾因血小板增多癥及脾大進一步檢查而確診。
出血
患者血小板雖多但功能不正常。出血常為自發性，多反復發作，以胃腸道出血常見，也可有鼻及齒齦出血、血尿、呼吸道出血、皮膚及黏膜瘀斑，偶有腦出血，引起死亡。
血栓和栓塞
血栓發生率較出血少，肢體血管栓塞后，可表現肢體麻木、疼痛，甚至壞，脾及腸系膜血管栓塞可致腹痛、嘔吐。肺、腦、腎栓塞會引起相應的臨床癥狀。老年靜脈血栓癥是ET發病和死亡的主要原因，中國統計30%病例有動脈或靜脈血栓形成，動脈血栓形成多見,可發生在中樞、冠狀動脈、外周動脈引起相應的疾病和癥狀。靜脈以脾、腸系膜及下肢靜脈為血栓好發部位。大于60歲及既往有血栓病史是發生血栓最確定的高危因素。通常動脈粥樣硬化的危險因素，如糖尿病、高血壓、家族性高膽固醇血癥、吸煙，同樣也是ET患者血栓癥的危險因素。
脾大
見于50%-80%的病例，一般為輕到中度腫大，少數患者有肝大，巨脾少見。約半數患者肝輕度腫大，一般無淋巴結腫大。
骨髓纖維化轉化
部分ET可以進展至骨髓纖維化，在診斷為ET后第一個10年及第二個10年，骨髓纖維化發生率分別為3%~10%及6%~30%。發生ET后骨髓纖維化的臨床預后與原發性骨髓纖維化（PMF）相似。
白血病轉化
少數ET可以進展為急性髓系白血病，診斷ET后第一個10年及第二個10年急性髓系白血病（AML）發生率分別為1%~2.5%及5%~8%。接受羥基單藥治療是否具有潛在的致白血病作用仍存在爭議，有研究者報道即使先前沒有進行細胞抑制劑治療的MPN患者，也可以轉化為白血病。
檢查診斷
診斷標準
建議采用WHO（2016）診斷標準：符合4條主要標準或前3條主要標準和次要標準即可診斷ET：
主要標準
①血小板計數（PLT）≥450×109/L；②骨髓活檢示巨核細胞高度增生，胞體大、核過分葉的成熟巨核細胞數量增多，粒系、紅系無顯著增生或左移，且網狀纖維極少輕度（1級）增多；③不能滿足BCR-ABL+小兒慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多癥（PV）、原發性骨髓纖維化（PMF）、骨髓增生異常綜合征和其他髓系腫瘤的WHO診斷標準；④有JAK2、CALR或MPL基因突變。
次要標準
實驗室檢查
血液檢查
血小板計數超過450×109/L，多在（600~3000）×109/L，涂片可見聚集成堆，大小不一，有巨型血小板，偶見巨核細胞碎片。白細胞可增多，常在（10~30）×109/L之間，分類以中性分葉核粒細胞為主，中性粒細胞堿性磷酸酶活性增高。通常紅細胞正常，少數患者可伴紅細胞增多。
骨髓檢查
核細胞增生活躍或明顯活躍，巨核細胞增生尤為顯著，原始及幼稚巨核細胞增多，有大量血小板聚集成堆。骨髓活檢有時伴輕至中度纖維組織增多。
血小板及凝血功能試驗
出血時間延長，凝血酶原消耗時間縮短，血塊退縮不良。血小板黏附功能及鹽酸腎上腺素和ADP誘導的聚集功能均降低，但對膠原聚集反應一般正常。凝血酶原時間正常或延長，白陶土部分凝血活酶時間延長。
生物化學檢測
血尿酸、乳酸脫氫酶、血清酸性磷酸酶均增高，中性粒細胞堿性磷酸酶活性也增高。部分患者因血小板破壞，大量鉀離子釋放到血中，引起假性高鉀血癥。
突變基因檢測
約50%患者中可檢測到JAK2 V617F基因突變，10%患者具有促血小板生成素受體（MPL）W515L/K突變，在JAK2基因突變陰性的患者中，大約有70%~80%可以檢測到CALR基因突變。
細胞遺傳學檢查
有助于排除其他的慢性髓系疾病，如Ph染色體陽性有助于診斷慢性髓性白血病（CML）等。
鑒別診斷
繼發性血小板增多癥
即反應性血小板增多癥，見于感染、藥物、妊娠、惡性腫瘤、應激狀態等，有相應原發病的臨床表現。伴有血小板增高，但很少超過600×109/L，更少見多于1000×109/L，且為一過性增高，原發病控制后血象恢復正常。Ph染色體、BCR-ABL融合基因和JAK2 V6J7F基因突變均為陰性。
慢性髓性白血病（CML）
常表現為免疫細胞增高、核左移和脾臟腫大，部分患者血小板計數可屈著增高達> 1000x109/L，可通過血象、骨髓象加以鑒別，并且具有特征性的細胞遺傳學和分子學標志，即Ph染色體和BCR-ABL融合基因陽性。
骨髓增殖性腫瘤（MPN）
真性紅細胞增多癥以紅細胞增多為突出表現；骨髓纖維化患者的外周血有幼紅、幼粒細胞，紅細胞大小不等及見到淚滴樣紅細胞，骨髓大多干抽，骨髓活檢有纖維化的表現。
骨髓增生異常綜合征（MDS）
MDS經常伴發貧血，骨髓象雖然巨核細胞在數量上是增多的，但通常有體積偏小、分葉少等病態造血現象，部分患者有5q-等細胞遺傳學特征。
治療
治療目的是預防血栓及出血的發生。對初診ET患者應判斷是否存在心血管疾病危險因素，并給予相應的治療。年輕無癥狀的患者如果血小板<1500x109/L可以觀察而不治療，或謹慎使用骨髓抑制藥物治療。但必須強調的是這些低危的患者中也有較少比例的老年靜脈血栓癥發生率。治療方案根據ET患者發生血栓并發癥的危險度分級而制訂：
抗血小板治療
小劑量阿司匹林（100mg/d），若患者不能耐受或有阿司匹林使用禁忌證，可使用氯吡格雷抗血小板治療。如發生血栓形成或栓塞，可用纖溶酶激活劑治療。
非特異性骨髓抑制藥物
羥基脲
是一個核苷酸還原酶的抑制劑，是唯一一個在隨機研究中被證明能減少血栓形成的減少細胞的藥物，劑量1~2g/d，分2~3 次口服，其常見并發癥包括可逆的骨髓抑制和口腔黏膜潰瘍。
阿那格雷
是一種唑林的衍生物，通過抑制巨核細胞分化減少血小板計數。雖然不影響白細胞計數，但是貧血很常見，而且經常是進行性的。推薦起始劑量0.5mg，1次/日，或1mg，2次/日，一般不超過4mg/日，維持劑量2.0~2.5mg/d。常見的副作用還有因擴血管和正性肌力作用引起的心悸病、心律失常、體液留和頭痛。
干擾素α
可以有效控制血小板數量，常用于年輕或懷孕的患者，劑量為300萬U/m2，每周3次，皮下或肌內注射。根據耐受性和治療反應調整劑量。治療通常伴有的顯著副作用包括流感樣癥狀和精神障礙，可能因后者而被迫結束治療。
白消安、雙溴丙哌嗪和32P
由于這些藥物的最嚴重不良反應是遠期發生治療相關性白血病或骨髓增生異常綜合征及腫瘤，現僅作為老年患者的二線藥物選擇。
血小板單采術
可迅速減少血小板量、改善癥狀。在緊急情況下（手術前、伴急性胃腸道出血的老年患者、分娩前及骨髓抑制藥不能奏效時）采用。根據病情和需要決定血小板單采次數和時間隔期。一般臨床上多與其他療法并用。
妊娠期ET患者的治療
約20％的ET患者確診時年齡<40歲。ET患者妊娠會出現流產、早產、胎兒發育遲緩等。此外，妊娠會增加ET患者出血和血栓的風險，因此，應給予特殊處理。
服用羥基脲治療的患者（無論男、女）在受孕前至少應有3個月的洗脫期。女性患者受孕前應仔細評估是否有以下妊娠合并癥高危因素：①此前有動、靜脈血栓病史（無論是否妊娠）；②此前有ET導致的出血病史（無論是否妊娠）；③此前發生過以下可能由ET引起的妊娠合并癥：反復發生的非孕婦和胎盤因素所致妊娠10周內流產，不能解釋的宮內胎兒發育遲緩，妊娠≥10周胎兒發育正常的宮內死胎，因嚴重先兆子癇或胎盤功能不全導致妊娠<34周且胎兒發育正常的早產、胎盤剝離、嚴重的產前和產后大出血（需要紅細胞輸注）等；④血小板計數顯著增高（PLT>1500×109/L）。ET孕婦的孕期監護應由血液科醫師與產科學醫師共同完成。
無妊娠合并癥高危因素的孕婦，給予阿司匹林100mg每日1次；有妊娠合并癥高危因素的孕婦，給予阿司匹林每日1次（出血則停用）聯合低分子肝素（4000U/d）至產后6周，PLT≥1500×109/L時加用干擾素（建議首選醇化干擾素）。
預后
大多數病例進展緩慢，多年保持良性過程，中位生存期常在10~15年以上。有反復出血或老年靜脈血栓癥者，預后較差。約10%患者可轉為骨髓纖維化，部分病例可轉化為真性紅細胞增多癥，小于5%病例可轉化為骨髓增生異常綜合征或AML，疾病進展后預后不良。重要臟器發生栓塞及出血，常為該癥致死的主要原因。
ET血栓國際預后積分(IPSET-thrombosis)系統
血栓是影響ET患者生活質量和降低患者壽命的主要原因。患者確診ET后首先應按IPSET-thrombosis系統對患者發生血栓的風險作出評估：年齡>60歲（1分），有心血管危險因素（CVR）（1分），此前有血栓病史（2分），Jak2V617F突變陽性（2分）。依累計積分血栓危度分組：低危（0~1分）、中危（2分）和高危（≥3分）。各危度組患者血栓的年發生率分別為1.03%、2.35％和3.56%。
ET國際預后積分(IPSET)系統
建議采用IWG-MRT提出的IPSET對患者總體生存預后作出評估：年齡（<60歲0分；≥60歲，2分）；免疫細胞計數（<11×109/L 0分，≥11×109/L，1分）；血栓病史（無0分，有1分）。依累計積分預后危度分組：低危組（0分），中危組（1~2分），高危組（≥3分）。各危度組患者中位生存期依次為沒有達到、24.5年和13.8年。
歷史
原發性血小板增多癥癥于1934年首次被認為是一種獨特的實體。1951年，Dameshek將ET與慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多癥（PV）和原發性骨髓纖維化（PMF）一同納入骨髓增生性疾病。1981年，Fialkow等人認為ET是一種克隆性疾病。
參考資料 >
D47.3 Essential (haemorrhagic) thrombocythaemia.ICD-10 Version:2019.2024-03-05
3B63.1 獲得性血小板增多癥.用于死因與疾病統計的ICD-11.2024-03-05