真性紅細(xì)胞增多癥（Polycythemia vera，PV），是一種克隆性以紅細(xì)胞異常增生為主要表現(xiàn)的骨髓增殖性腫瘤。
該病病因尚不清楚，約90%~95%的真性紅細(xì)胞增多癥患者可檢測(cè)到JAK2 V617F基因突變。臨床特征有皮膚黏膜紅紫、脾大和血管及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。血液學(xué)的特征為紅細(xì)胞和全血容量絕對(duì)增多，血黏度增高，常伴有白細(xì)胞和血小板增多。臨床上結(jié)合血常規(guī)、骨髓檢查、染色體及基因檢測(cè)等檢查輔助診斷該病。可通過靜脈放血、骨髓抑制藥物如羥基等進(jìn)行治療。經(jīng)治患者如無嚴(yán)重并發(fā)癥可生存10~15年以上。
真性紅細(xì)胞增多癥多發(fā)于50~60歲人群，男性略高于女性，兒童和青少年少量發(fā)病。1892年，Vaquez首先對(duì)該病進(jìn)行了描述。直到1971年，國(guó)際真性紅細(xì)胞增多癥研究組才比較系統(tǒng)地提出了真性紅細(xì)胞增多癥的標(biāo)準(zhǔn)。
病因及發(fā)病機(jī)制
真性紅細(xì)胞增多癥的發(fā)病原因目前尚不清楚。約90%~95%的真性紅細(xì)胞增多癥患者可檢測(cè)到JAK2 V617F基因突變（位于第617位的纈氨酸被L-苯丙氨酸所取代），另有5%的真性紅細(xì)胞增多癥患者為JAK2基因的12號(hào)外顯子突變。JAK2 V617F突變使得酪氨酸激酶過度活化并持續(xù)激活JAK2/STATS信號(hào)傳導(dǎo)途徑，最終患者外周血紅細(xì)胞、血小板和粒細(xì)胞增多。但JAK2突變并不是引起真性紅細(xì)胞增多癥的唯一因素。
流行病學(xué)
該病年發(fā)病率為(0.4~2.6)/10萬，無明顯國(guó)家和地區(qū)間的差別。50~60歲是發(fā)病的高峰，也有少數(shù)青年和兒童發(fā)病。男性發(fā)病率略高于女性。
病理
病理變化
真性紅細(xì)胞增多癥病變主要累及骨髓、脾、肝。骨髓內(nèi)紅髓明顯增多，而脂肪組織相對(duì)較少。骨髓結(jié)構(gòu)仍基本正常，紅系增生極為明顯，粒及巨核系常同時(shí)增生，也可其中之一系增生，部分患者僅紅系單獨(dú)增生。幼紅細(xì)胞在靜脈竇旁呈島狀增生，各階段粒細(xì)胞在小梁旁及血管周圍彌漫性增生，巨核細(xì)胞在小梁間區(qū)增生。骨髓增生的細(xì)胞呈高度異型性，血竇擴(kuò)張顯著。骨髓儲(chǔ)鐵細(xì)胞及鐵顆粒明顯減少，約80%的患者鐵染色陰性。病程后期，成纖維細(xì)胞及血管明顯增生，同時(shí)出現(xiàn)大紅細(xì)胞島，伴不成熟粒細(xì)胞和異型巨核細(xì)胞。網(wǎng)狀纖維染色示網(wǎng)狀纖維高度增生，預(yù)示將轉(zhuǎn)化或伴有骨髓纖維化。
分期和相應(yīng)病理變化
根據(jù)骨髓病理檢查，將真性紅細(xì)胞增多癥分為三期：
早期腫大的脾其脾竇顯著擴(kuò)張、充血，紅系細(xì)胞增多，伴少量幼稚紅細(xì)胞。晚期可出現(xiàn)三系造血細(xì)胞，類似髓樣化生。腫大的肝臟其肝竇也擴(kuò)張，同時(shí)伴有髓樣化生。上述肝、脾在病理改變也是導(dǎo)致門靜脈高壓及頻發(fā)上消化道出血的病理基礎(chǔ)。如較大血管內(nèi)有血栓形成時(shí)，相應(yīng)臟器可見梗塞灶。其他器官通常無明顯病理變化。
臨床表現(xiàn)
起病隱匿，偶在血常規(guī)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，也可因血栓形成及出血癥狀而就診。主要臨床表現(xiàn)有以下幾個(gè)方面：
主要臨床表現(xiàn)
血管神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)
早期有頭痛、頭昏、頭脹、耳鳴、眩暈、健忘、肢體麻木、出汗等。重者可出現(xiàn)盲點(diǎn)、復(fù)視和視力模糊等癥狀；也可有心絞痛、間歇性跛行。紅斑性肢痛多發(fā)生在下肢。
血栓形成和栓塞癥狀
血栓形成是真性紅細(xì)胞增多癥最常見和最重要的并發(fā)癥，見于約1/3的患者，發(fā)生血栓的患者中1/2~3/4為動(dòng)脈血栓，可發(fā)生在腦動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和外周動(dòng)脈，引起腦血栓、心肌梗死等嚴(yán)重后果；靜脈血栓主要發(fā)生門靜脈、腸系膜、下腔靜脈、脾和肺靜脈等，引起相應(yīng)器官的癥狀，如布加綜合征（Budd-Chiari syndromes）。
出血癥狀
僅見于少數(shù)患者，常表現(xiàn)為鼻出血、牙齦出血和皮膚點(diǎn)、瘀斑等。
高代謝和組胺增高表現(xiàn)
易發(fā)高尿酸血癥、痛風(fēng)。消化性潰瘍發(fā)生率較正常人高4~5倍，可引起消化道出血。瘙癢癥也常見，10%可伴蕁麻疹。
常見臨床特征
面部、鼻、耳、唇、手掌和結(jié)膜充血，呈栗色，如醉酒樣。球結(jié)膜和口腔充血。3/4的患者有脾大，2/3的患者有肝大，1/3的患者有高血壓，以收縮壓升高明顯。
檢查
血常規(guī)
紅細(xì)胞數(shù)大多在(6~10)x1012/L，血色素在(170~240)g/L，血細(xì)胞比容為55%~80%，紅細(xì)胞形態(tài)多數(shù)正常或輕度大小不一，偶見幼紅細(xì)胞。有明顯出血或多次放血者，紅細(xì)胞可為小細(xì)胞、低色素性。免疫細(xì)胞計(jì)數(shù)可輕度升高，半數(shù)患者多達(dá)(450~1000)x109/L。
骨髓檢查
增生活躍或明顯活躍，粒、紅、巨核三系細(xì)胞顯著增生，尤其以幼紅細(xì)胞為甚。骨髓細(xì)胞外鐵和鐵粒幼細(xì)胞減少或消失。合并骨髓纖維化時(shí)網(wǎng)狀纖維增加。
動(dòng)脈血氧飽和度及紅細(xì)胞生成素
均在正常范圍。由于粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)均增高，動(dòng)脈血氧飽和度應(yīng)及時(shí)測(cè)定，否則檢測(cè)結(jié)果易出現(xiàn)低假性氧血癥。
血液生化及血黏度
多數(shù)患者血尿酸增高。2/3患者血、尿組胺測(cè)定增高。血清維生素B12及維生素B12結(jié)合力增加。血及尿中EPO水平往往降低，少數(shù)正常。嗜中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增高。總血容量增多及紅細(xì)胞容量明顯增多，血液黏滯度增高，可達(dá)正常人的5~8倍。
染色體及基因檢測(cè)
90%~95%的真性紅細(xì)胞增多癥患者檢測(cè)到JAK2 V617F突變，5%的真性紅細(xì)胞增多癥患者可檢測(cè)到JAK2 EXON12突變，對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥有極高的診斷價(jià)值。染色體異常發(fā)生率30%~40%，如9pLOH，del(20q)及8號(hào)和9號(hào)染色體三體，del(13q)及dup(1q)、del(5q)等。
診斷
中國(guó)診斷標(biāo)準(zhǔn)
診斷真性紅細(xì)胞增多癥時(shí)，可使用以下兩種方法，最好采用A法，確無條件測(cè)紅細(xì)胞容量時(shí)，則采用B法：
WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)
診斷必須滿足兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和一項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)，或一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和兩項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)。
主要標(biāo)準(zhǔn)
次要標(biāo)準(zhǔn)
鑒別診斷
紅細(xì)胞增多癥可繼發(fā)于下列情況：①組織缺氧引起紅細(xì)胞生成素增加，如有右至左分流的先天心臟病、慢性肺部疾患、高鐵血紅蛋白血癥等；②紅細(xì)胞生成素或紅細(xì)胞生成素樣物質(zhì)異常增多引起紅細(xì)胞增多癥，如腎胚胎瘤、肝癌等。各種原因引起的紅細(xì)胞增多癥鑒別見下表：
治療
治療目標(biāo)是避免初發(fā)或復(fù)發(fā)的血栓形成、控制疾病相關(guān)癥狀、預(yù)防post-PV、MF和/或急性白血病轉(zhuǎn)化。
靜脈放血
療效迅速，簡(jiǎn)單安全。定期的放血治療保持紅細(xì)胞數(shù)量在正常范圍，保持男性血色素水平≤140g/L，女性血紅蛋白水平≤120g/L，可以避免血栓形成的并發(fā)癥。每周靜脈放血2~3次，每次300~400ml，老年及有心血管疾病患者放血應(yīng)慎重，每次不超過200~300ml。有條件使用血細(xì)胞分離機(jī)，可單采紅細(xì)胞。放血僅減少紅細(xì)胞，不能抑制骨髓增生；單純的放血有較高的出血和血栓形成的危險(xiǎn)，故放血治療同時(shí)采用骨髓抑制藥物更為合適。
骨髓抑制藥物
有效率為80%~85%，適用于血細(xì)胞顯著增多，反復(fù)放血無效者。羥基脲對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥的骨髓抑制作用較好，且一般無致白血病作用。常用劑量為15~20mg/kg，維持免疫細(xì)胞在(3.5~5)x109/L時(shí)須間歇服用。羥基脲無效者可選用白消安，2~6mg/d；苯丁酸氮芥（CB1348）4~10mg/d；環(huán)磷酰胺100~150mg/d，左旋3-苯丙酸氮介4~6mg/d；烷化劑有致突變作用。
干擾素
重組α干擾素作用機(jī)制是抑制造血細(xì)胞的增殖作用，同時(shí)可以抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）以減少骨髓纖維組織增生。劑量每次300萬~500萬U，皮下注射，每周3次。
阿那格雷
用于真性紅細(xì)胞增多癥伴血小板增多而用羥基脲不能控制的患者。推薦起始劑量0.5mg、每日2次，至少1周后開始調(diào)整劑量，維持血小板<600x109/L。劑量增加每周不超過0.5mg/d，最大單次劑量為2.5mg，維持劑量2.0~2.5mg/d。不良反應(yīng)有頭痛、體液留、直立性低血壓、心悸、心動(dòng)過速、心力衰竭等。
蘆可替尼
蘆可替尼用于羥基脲療效不佳或不耐受的真性紅細(xì)胞增多癥患者。蘆可替尼的起始劑量主要依據(jù)患者的血小板計(jì)數(shù)水平?jīng)Q定。治療前PLT>200x109/L，起始劑量為20mg、每日2次；PLT(100~200)x109/L；起始劑量為15mg、每日2次；PLT(50~<100)x109/L；起始劑量為5mg，每日2次。最大用量25mg，每日2次。PLT<50x109/L應(yīng)停藥，在7~10天內(nèi)逐漸減停，應(yīng)避免突然停藥，停藥過程中推薦加用潑尼松20~30mg/d。
病程及預(yù)后
該病進(jìn)展緩慢，經(jīng)治患者如無嚴(yán)重并發(fā)癥可生存10~15年以上。不治療者平均生存僅18個(gè)月。死亡原因主要為血栓、栓塞及出血，部分患者晚期可轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/hebeideji/7218812787295895552.html">白血病或發(fā)生骨髓纖維化、骨髓衰竭。
預(yù)防
《真性紅細(xì)胞增多癥中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》中認(rèn)為依據(jù)中醫(yī)學(xué)“未病先防，既病防變”原則，通過固本培元、補(bǔ)腎填精、解毒祛邪中醫(yī)藥療法，在防止真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化（post-PV myelofibrosis）和（或）急性白血病轉(zhuǎn)化方面發(fā)揮著一定的作用。
歷史
研究進(jìn)展
2021年11月，Ropeginterferon alfa-2b（商品名：BESREMi）獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于成人真性紅細(xì)胞增多癥的治療，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于新發(fā)和初治階段的真性紅細(xì)胞增多癥藥物。Ropeginterferon alfa-2b是一種聚乙二醇化-L-脯氨酸IFN-α-2b，其分子式為C876H1376N232O260S9·(C2H4O)n(n=864~1044)，分子量約為60kDa。
Ropeginterferon alfa-2b對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥療效確切并能長(zhǎng)期維持，耐受性良好，能顯著降低患者JAK2 V617F突變負(fù)荷，與其他IFN-α相比給藥間隔時(shí)間長(zhǎng)，更易被患者接受，為患者提供了新的選擇。此外，Ropeginterferon alfa-2b可用于乙型肝炎、丙型肝炎的治療，對(duì)新型冠狀病毒肺炎也呈現(xiàn)出療效。
參考資料 >
Polycythemia vera.ICD-10 Version:2019.2024-04-23
2A20.4 Polycythaemia vera.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.2024-04-23