原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis，PMF)是因骨髓造血組織中原纖維細胞惡性增生，網狀蛋白纖維增多和膠原蛋白沉積影響造血，而引起的慢性克隆性髓系疾病，是一種起源于單個惡性造血多潛能細胞培養性擴張的惡性疾病。臨床特點為起病緩慢、脾臟常明顯腫大，外周血中出現幼紅和幼粒細胞，骨髓穿刺常干抽和骨髓增生低下。
該病主要檢查方式有血常規、骨髓穿刺涂片及活檢、影像學檢查、染色體和基因檢測，需要與ET（原發性血小板增多癥）、骨髓增生異常綜合征（骨髓增生異常綜合征）和繼發性骨髓纖維化等疾病相鑒別。原發性骨髓纖維化的治療策略可依據患者的預后分組進行制定，可采用糾正貧血、細胞毒藥物、蘆可替尼等進行治療。
原發性骨髓纖維化疾病多發生于中老年人，但兒童甚至嬰兒亦可見到。男女發病率相等，白種人較其他種族多見。
病因
原發性骨髓纖維化病因尚不明確。50%以上的患者可檢測到JAK2 V617F突變。此外約8%~10%JAK2 V617F陰性的原發性骨髓纖維化患者中有MPL W515L/K突變，MPL突變直接激活JAK-STAT信號神經通路。約80%~88%的原發性骨髓纖維化患者中可檢測到CALR突變。2型CALR突變的患者較1型CALR突變的患者預后差。ASXL1位于染色體20q11.1，可見于約13%~30%原發性骨髓纖維化患者。另外ASXL1突變可能與疾病進展相關，是原發性骨髓纖維化患者的預后指標。
至于髓外造血也是同一異常刺激引起的增生反應；也可能由于骨髓纖維化過度破壞正常的骨髓超微結構，從而使造血前體細胞從骨髓中釋放進入周圍血，并在肝、脾等髓外器官增殖，而不是代償作用。
流行病學
研究表明，80%的原發性骨髓纖維化患者可觸摸到腫大的脾臟，22%的患者脾緣在肋下>10cm，17%的患者存在與脾腫大有關的不適。中國的脾腫大的發生率明顯低于歐洲，提示脾大在不同種族中可能存在異質性。2018年在美國血液學年會上梅奧診所報告了從1967-2017年診斷的3023例MPN（慢性骨髓增生病）患者疾病亞組間生存率，發現ET的中位總生存期為18年，PV（真性紅細胞增多癥）為15年，而PMF只有4.4年，遠遠低于PV與ET。
臨床表現
大多在50~70歲發病。起病緩慢，約30%的患者診斷時無自覺癥狀或僅表現有乏力、多汗、消瘦、體重減輕及脾大引起的上腹悶脹感等。嚴重的患者可有骨痛、發熱、貧血、出血。因高尿酸血癥，有4%的患者有腎結石及40%可引發痛風性關節炎，幾乎所有患者均有脾大，約50%的患者就診時脾大已達盆腔，質地中等硬度。50%~70%的患者有肝大，多為輕到中度腫大。約有10%~20%的病例合并肝硬化，由于肝血竇周圍血管阻塞及肝竇髓外造血引起門靜脈血流量增加所致。肝靜脈或門靜脈內血栓形成可導致門靜脈高壓或Budd-Chiari綜合征。少數患者由于無效紅細胞生成可有黃疸。
檢查診斷
相關檢查
血象
多數患者有貧血，晚期可有嚴重的貧血。成熟紅細胞有顯著淚滴樣改變及異形。網織紅細胞輕度增多。約70%的患者外周血中出現幼粒、幼紅細胞也是PMF的特征之一。
免疫細胞數增多，一般在(10~30)X109/L，很少超過50X109/L，少數患者白細胞可減少。分類中可見到中幼粒、晚幼粒細胞，甚至原粒細胞和早幼粒細胞。嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞輕度增加。
血小板計數高低不一，約1/3病例血小板數增高，個別可達1000×109/L。外周血中可見到大而畸形的血小板，偶見巨核細胞碎片或巨核細胞。血小板功能有缺陷。
骨髓穿刺涂片及活檢
約有1/3的病例有“干抽”現象。骨髓涂片有核細胞常增生低下，也可為增生象。骨髓活檢可見到骨髓細胞增生活躍，粒系、巨核系細胞增生過度，巨核細胞形態異常。骨髓活檢見到大量網狀纖維組織為診斷PMF的依據。根據骨髓中保留的造血組織和纖維組織增生的程度不同，分為全血細胞增生期，骨髓萎縮與纖維化期，骨髓纖維化及骨質硬化期。
影像學檢查
約50%的病例X線檢查有骨質硬化征象，骨質密度不均勻性增加，伴有斑點狀透亮區，形成所謂 “毛玻璃”樣改變；MRI檢測常可見斑片狀或彌漫性骨硬化病，以及“三明治脊椎”(因椎體上下緣放射密度明顯增高而得名)。MRI不能區分原發還是繼發性骨髓纖維化，需結合臨床體征及其他實驗室檢測來區分。
染色體和基因檢測
約半數的患者確診時有造血細胞的染色體異常，最常見的為1q部分三體，其他還有del (13q)，del(20q)、8號染色體三體等。檢測到JAK2 V617F、MPL W515L/K、CALR等基因突變可為PMF診斷提供克隆性證據。
其他
血清堿性磷酸酶、尿酸、乳酸脫氫酶、維生素B12及組織胺均見增高。2/3的慢性病例血清堿性磷酸酶因骨病改變增加。但隨著病程進展逐漸降低。
診斷
原發性骨髓纖維化診斷需要符合3條主要標準和至少1條次要標準。
鑒別診斷
1.PMF的纖維化前/早期
PMF的纖維化前/早期需與ET相鑒別，有血細胞減少的PMF需與骨髓增生異常綜合征相鑒別。PMF纖維化期還需與其他MPN繼發的骨髓纖維化相鑒別。
2.PMF與繼發性骨髓纖維化相鑒別
繼發性骨髓纖維化見于惡性腫瘤、感染和暴露于某些物理化學因素（苯、放射線）以及其他疾病（甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、特發性肺動脈高壓等）。
3.PMF的脾大
需與其他引起脾大的疾病相鑒別，如毛細胞白血病可有全細胞減少，脾大，伴有骨髓纖維化；慢性肝炎可引起的脾臟腫大及全血細胞減少。JAK2 V617F等MPN相關基因突變陽性、臨床表現、多部位、多次骨髓穿刺及活檢等有助于鑒別。
治療
治療的目的是改善骨髓的造血功能，糾正貧血、出血，緩解脾大所至的壓迫癥狀。對骨髓纖維化的治療策略可依據患者的預后分組來加以制訂，并根據患者的年齡和IPSS危險分層選擇治療方案。常見的治療方案有糾正貧血、細胞毒藥物治療、蘆可替尼、脾切除術、脾區照射和α干擾素等。
糾正貧血
嚴重貧血可輸紅細胞。雄激素及蛋白合成劑有改善骨髓造血功能的作用。約有50%的患者對雄激素有較好的療效，部分的患者還可使免疫細胞和血小板增多癥，但肝病者慎用。合并有溶血性貧血或血清中找到免疫復合物或自身抗體者，可給潑尼松治療。紅細胞生成素也有一定療效。小劑量沙利度胺（50mg/d）聯合潑尼松[0.5mg/（千克d）]對改善貧血有一定療效。來那度胺在血小板不低于100×109/L的患者起始劑量為10mg/d，連續服用21天后停用7天，28天為1個周期，同時聯合潑尼松（30mg/d），貧血和脾大的有效率分別為30%，42%。
細胞毒藥物治療
一般用于脾大，骨髓處于增生階段，周圍血細胞減少不明顯的病例。常用的有羥基，開始劑量500mg，每日1次，漸加量至每日用量1000~ 2000mg。密切觀察脾大和免疫細胞、血小板數，少數患者用藥一年內可以改善癥狀。苯丁酸氮芥聯合潑尼松：苯丁酸氮芥每日15mg，潑尼松每日30mg。3~4周一個療程，可以保持血色素較好的水平和減輕脾大。
蘆可替尼
蘆可替尼用于中、高風險的骨髓纖維化患者，可縮小脾臟和改善疲勞感、盜汗、紅細胞輸注依賴等癥狀，用藥6個月后40%的患者脾臟縮小，乏力等癥狀亦可明顯改善，同時可顯著延長患者的總生存期。蘆可替尼的起始劑量主要依據患者的血小板計數水平決定。
脾切除術
脾切除術一般僅限于：①巨脾有明顯的壓迫癥狀或現脾梗塞引起的持續性疼痛；②由于脾功能亢進引起頑固性溶血或血小板減少，經藥物治療無效且需長期反復輸血但造血功能尚未完全喪失者；③伴有門靜脈高壓并發食管靜脈曲張破裂出血者。對血小板數偏高者，術后容易發生靜脈內血栓，一般視為手術禁忌證。
脾區照射
對明顯脾大者，照射后可使癥狀減輕，脾臟縮小，但療效短暫，4~6個月后脾又出現腫大，且有使周圍血細胞進一步降低的副作用。
α干擾素
α干擾素有抑制正常粒系祖細胞和巨核系細胞增殖作用，但僅少數病例臨床癥狀及體征取得一定程度的緩解。劑量為300萬~ 500萬U，皮下注射，每周3次，宜長期應用。
異基因造血干細胞移植
異基因造血干細胞移植是目前唯一可能治愈PMF的治療方法，但有相當高的治療相關死亡率和并發癥發生率。對于預計生存時間小于5年且符合造血干細胞移植條件者，應權衡異基因造血干細胞移植相關并發癥的風險，判斷是否進行異基因造血干細胞移植。
?預后
PMF病程長短不一，1~20年不等，中位生存時間2~5年。約有8%~20%的患者最后演變為急性白血病，死因多為嚴重感染、出血、心力衰竭。
研究進展
傳統治療藥物如羥基脲以及脾區放射治療和脾切除術對脾大具有一定的治療效果，但總體療效較差，相關副作用較多。隨著靶向藥物的出現，PMF患者脾腫大的治療得到了根本改變。除JAK1/2抑制劑外，還有許多新興的靶向治療藥物也在研究當中。如Alisertib是一種Aurora激酶A抑制劑，可通過不同于JAK1/2抑制劑的作用機制改善患者的脾腫大 。
參考資料 >
Chronic myeloproliferative disease. ICD-10 Version:2019.2024-03-31
原發性骨髓纖維化.ICD-11 用于死因與疾病統計.2024-03-23
《原發性骨髓纖維化診斷與治療中國指南(2019年版)》解讀——原發性骨髓纖維化從指南到實踐.河北醫科大學學報.2024-04-21
原發性骨髓纖維化診斷與治療中國指南（2019年版）.中華醫學期刊全文數據庫.2024-03-23