磺酰脲類藥物（sulfonylureas，SU）是應(yīng)用最早、品種最多、臨床應(yīng)用也最廣泛的口服降糖藥，SU類藥物有第一代和第二代之分，近年研制的格列美則以其用藥劑量小、具有一定的改善胰島素抵抗作用、減少胰島素用量而被稱為第三代SU類藥物；除草劑品種開發(fā)始于70年代末期。1978年Levitt等報道，氯磺隆(chlorsulfuron)以極低用量進行苗前土壤處理或苗后莖葉處理，可有效地防治麥類與亞麻田大多數(shù)禾本科雜草。
除草劑
開發(fā)
磺脲類除草劑品種的開發(fā)始于70年代末期。1978年Levitt等報道，氯磺隆（chlorsulfuron）以極低用量進行苗前土壤處理或苗后莖葉處理，可有效地防治麥類與亞麻田大多數(shù)雜草。緊接著開發(fā)出甲磺隆，隨后又開發(fā)出甲嘧磺隆、氯嘧磺隆、苯磺隆、噻吩磺隆、芐嘧磺隆等一系列品種。此類除草劑發(fā)展極快，已在各種作物地使用，有些已成為一些作物田的當(dāng)家除草劑品種。而且，新的品種還在不斷地商品化。磺酰脲類除草劑由芳香基、磺酰脲橋和雜環(huán)化合物三部分組成。
化學(xué)結(jié)構(gòu)
其基本化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：在每一組分上取代基的微小變化都會導(dǎo)致生物活性和選擇性的極大變化。在中國常見的磺酰脲類除草劑品種列于下表常見的磺酰脲類除草劑品種通用名其它名或商品名化學(xué)名應(yīng)用作物防治對象氯磺隆（chlorsulfuron）氯磺隆3-（4-甲氧基6-甲基1，3，5-三嗪2-基）-1-（2-氯苯基）磺酰脲？小麥、亞麻闊葉草和禾草甲磺隆（metsulfuron）甲磺隆3-（4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三-2-基）-1-（2-甲氧基甲酰基苯基）磺酰脲？小麥、大麥闊葉草和禾草氯磺隆（chlorimuron）豆磺隆、豆草隆3-（4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-甲氧基甲酰基苯基）磺酰脲？大豆闊葉草和禾草胺苯磺隆（ethametsulfuron）油磺隆3-（4-乙氧基6-甲基1，3，5-三嗪2-基）-1-（2-甲氧基甲酰基苯基）磺酰脲油菜闊葉草嘧磺隆（bensulfuron）芐黃隆、農(nóng)得時3-（4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-甲氧基甲酰基苯基）磺酰脲水稻闊葉草和莎草噻吩磺隆（thifensulfuron）闊葉散、寶收3-（4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-甲氧基甲酰基噻吩3-基）磺酰脲小麥、玉米闊葉草苯磺隆（tribenuron）巨星、闊葉凈3-（4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-甲氧基甲酰基苯基）磺酰脲小麥闊葉草煙嘧磺隆（nicosulfuron）玉農(nóng)樂2-（4，6-二甲氧基嘧啶2-基）-1-（3-二甲基氨基甲酰吡啶2-基）磺酰脲玉蜀黍?qū)?/a>禾草和闊葉草醚磺隆（cinosulfuron）莎多伏3-（4，6-二甲氧基-1，3，5三嗪2-基）-1-[2-（2-甲氧基乙氧基）苯基]磺酰脲水稻闊葉草和香附米吡嘧磺隆（pyrazosulfuron）草克星5-（4，6-二甲基氧嘧-2-基氨基甲酰基氨磺酰）-1-甲基吡唑4-甲酸乙酯水稻闊葉草和莎草甲嘧磺隆（sulfometuron）森草凈3-（4，6-二甲基嘧啶-2-基）-1-（2-甲氧基甲酰基苯基）磺酰脲非耕地闊葉草、禾草和莎草磺酰脲類除草劑易被植物的根、葉吸收，在木質(zhì)部和韌皮部傳導(dǎo)，抑制乙酰乳酸合成酶（ALS）。是支鏈氨基酸氨酸、異亮氨酸、亮氨酸生物合成的一個關(guān)鍵酶。
原理
磺酰脲類除草劑對禾本科雜草和作物選擇性主要是由于降解代謝的差異。磺酰脲類除草劑為弱酸性化合物，在土壤中的淋溶和降解速度受土壤pH值影響較大。淋溶性隨著土壤pH值的增加而增加；在酸性土壤中，降解速度快，在堿性土壤中降解速度慢。磺酰脲類除草劑的活性極高，用量特別低，每公頃的施用量只需幾克到幾十克，被稱為超高效除草劑。此類除草劑能有效地防除闊葉雜草，其中有些除草劑對禾本科雜草也有抑制作用，甚至很有效。大部分磺酰脲類除草劑（如甲磺隆、綠磺隆、甲嘧磺隆、芐嘧磺隆、氯嘧磺隆、胺苯磺隆、煙嘧磺隆）既能作苗前處理劑也能作苗后處理劑（禾本科雜草苗后早期），部分磺酰脲類除草劑（如苯磺隆、噻吩磺隆）只能作莖葉處理劑，作土壤處理的效果不好。施用磺酰脲類除草劑后，敏感雜草的生長很快受抑制，3-5天后葉片失綠，接著生長點枯死，但雜草完全死亡則很慢，需要一到三周。大部分磺酰脲類除草劑的選擇性強，對當(dāng)季作物安全。
安全性
氯嘧磺隆對大豆的安全性不太好，在施用后，氣溫下降（30°C），可能出現(xiàn)藥害。另外，施藥后多雨，在低洼的地塊也易出現(xiàn)藥害。有些磺酰脲類除草劑（如綠磺隆、甲磺隆、氯嘧磺隆、胺苯磺隆）屬于長殘效除草劑，在土壤中的持效期長。施用這些除草劑后，在下茬種植敏感作物，將會發(fā)生藥害。如在小麥地施用甲磺隆或綠磺隆，下茬種植棉花就會出現(xiàn)藥害。為了防止這些除草劑的殘留藥害，可采用混用的方法，降低它們的施用量。由于磺酰脲類除草劑的作用位點單一，禾本科雜草對它們產(chǎn)生抗藥性的速度快。據(jù)國外報道，此類除草劑連續(xù)施用3-5年后，雜草就可能產(chǎn)生抗藥性。
構(gòu)效關(guān)系
構(gòu)效關(guān)系研究表明，磺酰脲類降血糖藥結(jié)構(gòu)中的磺酰脲基團為酸性基團，這對促胰島素活性是必需的，在酸性基團上連接親脂性基團取代基，可大大增強與SUR1受體的親和力，并且提高對SUR1受體相對于SUR2A和SUR2B亞型的選擇性。在早期的磺酰脲類化合物中，酸性基團的取代基一般是N-丁基或N-丙基，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲，而后期的化合物連接酸性基團的取代基多為環(huán)烷基。酸性基團例如磺酰脲基團通常與苯環(huán)相連，對位常有取代基，在第一代磺酰脲類化合物中，對位取代基為小的基團，例如甲基、乙酰、鹵族元素，而引入由酰氨基連接臂連接尾端芳環(huán)或雜環(huán)化合物的更大的基團則大大增強了第二代磺酰脲類藥物的效力。在酰氨基連接臂，酰胺的基碳和氮插入四原子鏈，格列齊特、格列本脲和格列美脲都有類似的排布。
藥物相互作用
磺酰脲類降血糖藥是一弱酸，pKa約5.0，與其他弱酸性藥物一樣，蛋白結(jié)合力強，因此，可與其他弱酸性藥物競爭血漿蛋白的結(jié)合部位，導(dǎo)致后者游離藥物濃度的提高，例如甲苯磺丁脲與雙香豆素藥物合用，可延長后者的抗凝血藥時間，甚至導(dǎo)致出血。在臨床聯(lián)合用藥時，應(yīng)注意這種藥物間的相互作用。
發(fā)展歷程
20世紀(jì)40年代，法國藥理學(xué)家MarcelJanbon在研究磺酰胺類抗菌藥物時，發(fā)現(xiàn)磺酰基脲化合物會使動物產(chǎn)生低血糖的反應(yīng)，其中的一個化合物氨磺丁脲可誘導(dǎo)動物的血糖迅速降低。在糖尿病患者身體上進一步試驗發(fā)現(xiàn)，氨磺丁脲可降低他們的血糖水平，從而誘發(fā)了不同程度的低血糖。之后，發(fā)現(xiàn)這類化合物可與胰島β細(xì)胞表面的磺酰脲受體相結(jié)合，刺激胰腺分泌胰島素。
通過對氨磺丁脲的這一作用進行較深入的研究，合成了成千上萬個磺酰脲類化合物，約有10多個開發(fā)成為口服磺酰脲類降血糖藥。現(xiàn)常把該類藥物分成三代。20世紀(jì)50年代開發(fā)的第一代磺酰脲類降血糖藥以甲苯磺丁脲、氯磺丙脲為代表，但它們與受體的親和力小，服藥劑量大，作用時間過長，藥物相互作用較多，存在嚴(yán)重而持久的低血糖反應(yīng)等。第二代磺酰脲類降血糖藥包括20世紀(jì)70年代上市的格列本脲、格列吡嗪和格列等。與第一代磺酰脲類降血糖藥相比較，第二代藥物對受體親和力高，脂溶性及細(xì)胞通透性提高，給藥劑量減少，藥物相互作用較少；但也引起體重增加，低血糖反應(yīng)發(fā)生率仍較高。第三代磺酰脲類降血糖藥格列美脲于1996年上市，其對磺酰脲受體親和力更高，與受體結(jié)合速度比第二代磺酰脲類快3倍，離解速度快8倍，降血糖活性更強，給藥劑量更小。與第二代磺酰脲類相比，可有效改善胰島素抗性。格列齊特也能與受體有較高親和性。
作用機制
對胰島β細(xì)胞的作用
已知SU在發(fā)揮對胰島β細(xì)胞的作用時，必須先與β細(xì)胞表面的SU受體相結(jié)合，然后與β細(xì)胞表面的ATP敏感鉀通道藕聯(lián)，使此通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化，從而釋放胰島素。因此，SU能刺激β細(xì)胞釋放胰島素，從而降低血糖。不同的SU結(jié)合的SU受體不同，如格列本脲是與140KDa受體蛋白結(jié)合，而格列美脲則是與65KDa受體蛋白結(jié)合，因而不同的SU對β細(xì)胞的作用并不完全相同。
胰外作用
SU可以促進糖原原合成，減少肝糖的產(chǎn)生，并能減緩肝臟葡萄糖向血液中的釋放速率。同時，SU可使周圍組織對葡萄糖的攝取、利用增加，并可增加細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)量，從而使機體的胰島素敏感性增加。
不良反應(yīng)
低血糖反應(yīng)
是磺酰脲類藥物常見的嚴(yán)重副作用，大多發(fā)生在藥物劑量過大或血糖下降后未及時減量、服藥后未進食、聯(lián)合應(yīng)用降糖藥、大量飲酒、年老體弱和肝腎功能損害者。輕微的低血糖反應(yīng)通過及時進食即可糾正，但仍需密切監(jiān)護；嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)則需給予葡萄糖治療，并密切監(jiān)視血糖24小時以上；中長效的磺酰脲類藥物如有降糖，常會導(dǎo)致難以糾正的低血糖，且糾正后還會再次發(fā)生，因此監(jiān)護時間應(yīng)延長到72小時以上。
消化道反應(yīng)
食欲減退、惡心嘔吐、上腹部不適、腹脹腹痛、腹瀉等，一般反應(yīng)輕，不需中斷治療。偶可引起膽汁淤積性黃疸、肝功能損害。
血液系統(tǒng)反應(yīng)
免疫細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板或全血細(xì)胞減少、溶血性貧血等，以第一代磺酰脲類藥物更多見。
過敏反應(yīng)
神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)
通常發(fā)生在劑量過大的情況下，可有頭痛、頭暈、感覺異常、嗜睡、耳鳴、視力減退、震顫、脊髓小腦性共濟失調(diào)等。
甲狀腺功能減退
偶見于第一代磺酰脲類藥物。
禁忌證
（一）1型糖尿病；
（二）糖尿病并發(fā)糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷等急性并發(fā)癥；
（三）嚴(yán)重感染、手術(shù)創(chuàng)傷等應(yīng)激情況；
（四）活動性肺結(jié)核；
（五）妊娠；
（六）嚴(yán)重心、肺、肝、腎、腦等并發(fā)癥；
（七）血液病：溶血性貧血、免疫細(xì)胞或血小板或全血細(xì)胞減少等；
（八）嚴(yán)重甲狀腺功能不全者；
（九）有過磺酰脲類藥物過敏或與磺酰脲類藥物結(jié)構(gòu)相似藥物（如磺胺藥）過敏史者。
藥例
格列美脲glimepiridde
格列美脲口服或注射后通過氧化生物轉(zhuǎn)化完全代謝，肝細(xì)胞色索cyp2c9參與了這一生物轉(zhuǎn)化過程。主要活性代謝物是羥甲基衍生物M1（羥基格列美脲），包括順式羥基格列美脲和反式，反式－己二烯二酸羥基格列美脲。在一種或幾種細(xì)胞色素P450酶催化下M1進一步代謝為羥基衍生物M2（羧基格列美脲）。代謝物M1仍有母藥活性的三分之一。
格列美脲的合成以乙酰乙酸乙酯為起始原料，依次經(jīng)乙基化、醇化、還原，水解，得到3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，再與2-苯基乙基異氰酸酯縮合，得到3-乙基-4甲基-2-氧代-N-（2-苯基乙基）-3-毗咯啉-1-甲酰胺，然后磺化、胺化，得到磺酰胺前體，最后與4-甲基環(huán)己基異氰酸縮合得到目標(biāo)分子格列美脲。
格列美脲用于治療節(jié)制飲食和從事運動而未能控制的2型糖尿病，它是第一個可與胰島素同時使用的磺酰脲類藥物。由于該藥與受體的作用時間較短，使胰島素分泌時間縮短，因此具有較強的節(jié)省胰島素的作用，在一定程度上可克服胰島細(xì)胞的繼發(fā)性衰竭。格列美脲具有高效、長效、用量少、副作用小等優(yōu)點，它是目前臨床評價最優(yōu)的磺酰脲類降血糖藥。
參考資料 >