抗生素相關性腹瀉（antibiotic-associated diarrhea，AAD）是一種在使用抗菌藥物后出現的無法用其他原因解釋的腹瀉。AAD是抗菌藥物使用后最常見的不良反應，尤其是兒童。臨床上將AAD分為5種類型：單純腹瀉型、結腸炎型、霍亂樣綜合征型、出血性結腸炎型和暴發性結腸炎型。Finney于1893年首先報道1例術后患者出現的小腸偽膜性病變。早在1978年就認識到難辨梭狀芽孢桿菌是霍亂樣綜合征、抗生素相關性腸炎和腹瀉的主要致病菌。6歲以下兒童AAD發病率高，7～50歲最低，＞50歲成年人發病率有增加趨勢。在住院的成年患者中，AAD患者平均年齡較非AAD患者年齡明顯偏高。
AAD發病是應用抗生素后，導致腸道菌群失調等所致，由于發病機制的多樣性和復雜性，AAD的臨床表現差異也很大。臨床上以單純腹瀉型最多見，主要表現為大便次數增多及性狀改變，多為稀便、水樣便。嚴重者可有黏液膿血便等。糞常規可見白細胞或紅細胞，細菌培養可發現致病菌，患偽膜性腸炎時，腸鏡檢查腸壁可見散在黃白色斑塊樣隆起等。
AAD的診斷尚無權威性標準。排除其他感染性腹瀉和腸道疾病后，主要依據臨床表現及有關輔助檢查來確診。大多數AAD患兒停止使用抗菌藥物即有效，部分難辨梭狀芽孢桿菌感染患兒僅停用抗菌藥物也有效。針對所有AAD患者，如果不影響原發病的恢復，均應考慮立即停用抗生素治療；菌群失調者可補充益生菌以恢復腸道菌群平衡；艱難梭菌感染者初始治療首選甲硝唑口服或萬古霉素口服等。多數患者對于首次治療的反應較好。但有20%~25％的患者在停藥后3周內，腹瀉和腹部絞痛等癥狀可以再次出現，通常提示疾病復發。合理應用抗生素，盡量減少廣譜抗生素的聯合用藥、長程用藥和預防用藥等可有效預防AAD的發生。
病因
發病機制
腸道菌群失調
在人體與外界相通的腔道和體表寄居著大量的微生物，包括細菌和真菌等，稱為微生物群，簡稱菌群。這些微生物與人體處于共生狀態，是微生物與人類經過億萬年互為環境、同步進化和適應的結果。一方面，人體為菌群的生存和繁殖提供了場所和營養，并且不對它們引起強烈的免疫反應；另一方面，菌群對人體發揮防御感染、維護屏障、免疫、代謝和營養等必要的生理功能。腸道是人體菌群定居的最主要和最重要的部位，正常人體腸道中寄居著1000多種約1013~1014個細菌，腸道菌群中各種細菌通過占位性效應、營養競爭、代謝互養、產生有機酸和抑菌物質、免疫協同等機制，相互制約，處于一定的組成和比例，形成了菌群之間的平衡?？股厥褂每梢砸种颇c道中敏感菌群，造成非敏感菌群的過度增殖，導致腸道菌群的多樣性減少，菌群的組成和比例發生改變，即菌群失調。
條件致病菌感染
由于抗生素的選擇作用，造成抗生素不敏感或耐藥細菌的過度增殖，腸道菌群中的條件（機會性）致病菌直接引起腸道感染。難辨梭狀芽孢桿菌（CD）、產氣莢膜桿菌、金黃色葡萄球菌、產酸克雷伯桿菌和白色念珠菌是造成AAD的常見致病菌，其中，以難辨梭狀芽孢桿菌相關性腹瀉（CDAD）尤其重要。10%～33%的AAD由難辨梭狀芽孢桿菌感染所致。CD是腸道中的常居菌，約占腸道菌群的3%以下，分為產毒素型和非產毒素型，正常情況下，CD受到雙歧桿菌、擬桿菌等優勢菌群的抑制不引起致病，只有在菌群失調的情況下，產毒素型菌株大量增殖，在鞭毛和蛋白酶的協助下進入黏液層，黏附于腸上皮細胞釋放毒素從而致病。毒素A和B是CD的主要致病因子，毒素A是一種腸毒素，可與腸黏膜刷狀緣細胞上受體結合，改變細胞肌動蛋白骨架引起顯著腸道炎癥、液體分泌和黏膜損傷，還可致血細胞凝集。毒素B是一種細胞毒素，可刺激單核細胞釋放炎性細胞因子，引起腸黏膜細胞凋亡，變性壞死及脫落，少數菌株中還產生一種二元毒素，可導致細胞骨架破壞，增加毒素A和B的作用。
腸道中碳水化合物代謝降低
正常情況下，多達70g的碳水化合物達到放射性腸炎，這些糖類不能被人體結腸直接吸收，但能夠被腸道的厭氧性細菌發酵產生冰醋、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA），然后與水和電解質一起被結腸吸收，為結腸上皮細胞提供能量?？股厥褂媒档土司簩Y腸中碳水化合物發酵，一方面滯留于結腸的未經發酵糖類、陽離子和水增加，導致滲透性腹瀉，另一方面，SCFA產生減少，水和電解質吸收減少，且剝奪了結腸的能量來源，造成結腸上皮細胞的破壞和脫落。已經證實氨芐西林、克林霉素、紅霉素、甲硝唑、西索米星等均可以降低腸道菌群對糖類代謝。
腸道中膽汁酸代謝降低
腸道菌群產生的水解酶和還原酶參與了宿主的膽汁酸代謝和腸肝循環，以擬桿菌屬、雙歧桿菌屬和梭菌屬的酶活性最強。進入腸道的初級膽汁酸（膽酸、鵝脫氧膽酸）需要在腸道菌群產生酶的作用下，發生脫結合和7α-脫羥基作用，轉變為次級膽汁酸（脫氧膽酸和石膽酸），次級膽汁酸大部分重吸收，在肝內與甘氨酸或牛磺酸結合，再分泌入膽汁，排入小腸進行腸肝循環。抗生素應用后使具有脫羥基作用的菌群數量減少，致使鵝脫氧膽酸的濃度增加，強烈刺激放射性腸炎分泌，造成分泌性腹瀉。
流行病學
有文獻報道兒童AAD發病率為6.20%～80.00%，其中門診患兒發病率為6.2%～75.0%，住院患兒發病率為22.6%～80.0%，小兒科重癥監護病房（PICU）發病率最高為80.0%。中國兒童AAD發病率僅有對住院患兒的研究，發病率為16.80%～70.59%，尚無門診及PICU的數據資料。中國兒童AAD中CDAD發病率為16.00%～21.68%。
6歲以下兒童AAD發病率高，7～50歲最低，＞50歲成年人發病率有增加趨勢。在住院的成年患者中，AAD患者平均年齡較非AAD患者年齡明顯偏高。＞65歲患者通常具有較高CDAD發生率。如果患者有其他疾病，如炎癥性腸病、癌癥、糖尿病等，AAD發病率會明顯升高。
臨床表現
兒童AAD的潛伏期一般為2~6d，典型病例通常在停用抗菌藥物期間起病，僅有8%~15%延遲起病。2019年臨床上將AAD分為5種類型：即單純腹瀉型、結腸炎型、霍亂樣綜合征型、出血性結腸炎型和暴發性結腸炎型；2021年專家共識委員會根據AAD臨床表現，分為以下4型。
輕型（單純性腹瀉）
為最常見類型。主要表現為大便次數增多及性狀改變，多為便溏、水樣便，無膿血便，2~3次/d，持續時間短，無中毒癥狀，屬于Ⅰ度～輕Ⅱ度腸道菌群失調。
中型
菌群失調Ⅱ度以上，腹瀉次數較多，可有腸道條件致病菌感染。
重型
在嚴重菌群紊亂基礎上繼發條件致病菌，如難辨梭狀芽孢桿菌或白色念珠菌等感染。癥狀重，腹瀉次數一般10~20次/d，可達30次/d，可伴有發熱、腹部不適和里急后重等。
極重型（暴發型）
除腹瀉外，可有脫水、電解質紊亂及低蛋白血癥等并發癥，甚至發生中毒性巨結腸（此時腹瀉可停止），可并發腸穿孔。
由于發病機制的多樣性和復雜性，AAD的臨床表現差異也很大。臨床上以輕型最多見，而后三種類型比較少見，病情較重，可有黏液便、黏液膿血便或見斑塊條索狀偽膜，并可能有發熱、腹痛等臨床表現。
檢查診斷
檢查
糞常規及培養
輕型可無免疫細胞和紅細胞；中型以上可見白細胞和（或）紅細胞增多（Ⅲ度菌群失調者可見大量白細胞）。真菌可直接鏡檢發現，但應注意排除口服酵母菌制劑。部分患兒（多見中型及以上）可培養出優勢生長的條件致病菌。疑為難辨梭狀芽孢桿菌感染者應至少送檢2份糞樣本做厭氧菌培養。
菌群失調的診斷標準
正常腸道細菌總數為每高倍油浸鏡視野501~5000個；兒童糞便中各類細菌正常比例范圍為肺炎克雷伯菌20%~40%，革蘭陽性桿菌50%~80%，革蘭陽性球菌2%~13%，革蘭陰性球菌1%~7%。
糞便涂片直接觀察法：將腸道菌群失調分為3度，Ⅰ度菌群失調為細菌總數略微減少（101~500個細菌/高倍油浸鏡視野）；革蘭陽性桿菌略有減少；革蘭陰性桿菌稍有增加或革蘭陽性球菌增加。Ⅱ度菌群失調為細菌總數明顯減少（11~100個細菌/高倍油浸鏡視野）；革蘭陽性桿菌顯著減少；革蘭陰性桿菌明顯增加；革蘭陽性球菌較正常增多；桿菌和球菌比例倒置；類酵母菌和梭狀芽孢桿菌明顯增多。Ⅲ度菌群失調為細菌總數極度減少（<10個細菌/高倍油浸鏡視野），僅見某種優勢菌群，常見葡萄球菌、類酵母菌或難辨梭狀芽孢桿菌等。
定量培養法和微生物高通量分子技術：將每種細菌的數量與參考值進行比較以及計算雙歧桿菌數/腸桿菌科數（B/E）比值來評估。前者方法繁瑣，后者檢測費用昂貴，都不適用于臨床常規檢查。
艱難梭菌感染的病原學診斷
產毒素型艱難梭菌才能引起艱難梭菌感染（CDI）。取糞便樣本進行下列病原學檢查：
結腸鏡檢查
主要用于診斷霍亂樣綜合征（95%以上為難辨梭狀芽孢桿菌感染）。病變多位于乙狀結腸和直腸，腸壁可見散在黃白色斑塊樣隆起，圓形或橢圓形，可融合成灰黃或白色假膜，假膜脫落處可見潰瘍，鄰近黏膜水腫和充血，觸之易出血。
診斷
臨床診斷標準
AAD的診斷尚無權威性標準。臨床上主要依據臨床表現及有關輔助檢查。按照中國衛生部2001年1月2日頒布的《醫院感染診斷標準》，臨床上AAD的診斷標準為：近期曾應用或正在應用抗生素者，出現腹瀉，大便性狀改變，如水樣便、糊樣便、血便、黏液膿血便或見斑塊條索狀偽膜?？珊喜⑾铝星闆r之一：
病原學診斷標準
在臨床診斷基礎上，符合下述三項之一項者，即可以診斷：
鑒別診斷
治療
停用和調整抗菌藥物
大多數AAD患兒停止使用抗菌藥物即有效，部分難辨梭狀芽孢桿菌感染患兒僅停用抗菌藥物也有效。針對所有AAD（包括CDI）患者，如果不影響原發病的恢復，均應考慮立即停用抗生素治療。因基礎疾病不能停用者應減少抗菌藥物種類和選擇對腸道菌群影響較小或窄譜抗菌藥物。
益生菌應用
建議補充益生菌以恢復腸道菌群平衡，但在特定的菌株、制劑和使用劑量等方面仍存在很大不確定性，水溶性偶氮引發劑具體推薦方案。
針對特殊病原體的治療
建議對于表現為輕度腹瀉且大便白細胞計數正常和血液肌酸酐水平正常的患兒，先行觀察48h，再決定是否針對特殊病原體治療。推薦對中度及重度AAD患兒，尤其診斷為CDI（擬診或確診）的患兒，應立即行經驗性抗生素治療。不建議對無癥狀CD定植者使用抗生素。推薦對真菌性腸炎進行抗真菌治療。
艱難梭菌感染
真菌性腸炎
可口服制霉菌素或口服氟康唑。口服困難或有腸外感染者可選用氟康唑靜脈滴注，若疑為曲霉屬或耐藥真菌感染者建議使用伏立康唑（口服或靜脈滴注）或棘白菌素類或兩性霉素B治療。
金黃色葡萄球菌腸炎
推薦靜脈用萬古霉素治療。
對癥支持治療
糾正水和電解質及酸堿平衡失調。低蛋白血癥者可輸注白蛋白或血漿等。靜脈用丙種球蛋白主要針對難辨梭狀芽孢桿菌毒素，可用于嚴重和復發性CDAD病例。可使用腸黏膜保護劑和補充鋅劑。不推薦使用控制疼痛的阿片類藥物及腸動力抑制劑。
糞菌移植
對于復發（尤其是第3次發作后）或嚴重艱難梭菌感染，建議行糞便菌群移植。但對于接受結腸次全切術患者的效果不確定。
外科手術
艱難梭菌感染并發放射性腸炎穿孔時，推薦手術治療；并發腹膜炎或休克（尤其是血DL-乳酸增高≥3mmol/L）患者手術也能受益；對所有藥物治療無效的中毒性巨結腸患者手術可能有用。手術治療能有效降低病死率。手術方式多為大腸切除術或回腸造口術（結腸曠置保留，聯合萬古霉素灌洗結腸治療）。結腸次全切除保留直腸的患者術后仍需接受抗菌藥物治療。
預防
預后
多數患者對于首次治療的反應較好。但有20%~25％的患者在停藥后3周內，腹瀉和腹部絞痛等癥狀可以再次出現，通常提示疾病復發，此時糞便毒素檢測可呈陽性。即使在沒有復發的患者，仍有1/3其毒素檢測呈陽性結果。因此，毒素檢測雖然對篩查疾病非常重要，但卻不能用于療效監測。
有關復發后的治療存在爭議，通常在接受新一療程（通常為10d）的標準抗生素治療后，多數復發患者可治愈。對于多次復發的患者，建議采用標準療程的萬古霉素或甲硝唑（10~14d）后，再接受為期3周的下列藥物治療（消膽胺、乳酸桿菌或極低劑量萬古霉素）。應用小劑量萬古霉素的目的在于使難辨梭狀芽孢桿菌保持在孢子狀態，而對糞便的正常菌群不產生明顯影響，作為一種陰離子交換樹脂，考來烯胺可以吸收艱難梭菌的毒素。利福昔明、硝唑尼特、雷莫拉寧、利福拉齊、奧利萬星等也已用于艱難梭菌感染的治療，尤其復發者，取得一定效果。
歷史
Finney于1893年首先報道1例術后患者出現的小腸偽膜性病變。但20世紀50年代以前，霍亂樣綜合征極為罕見。隨著芐青霉素、四環素和氯霉素等抗生素在臨床上廣泛應用，偽膜性腸炎就成為抗生素治療的常見并發癥，最初認為，金黃色葡萄球菌可能是偽膜性腸炎的致病菌，因此曾將這類腹瀉稱為葡萄球菌腸炎，以致采用口服萬古霉素進行治療。20世紀70年代對難辨梭狀芽孢桿菌及其他致病菌對人類的致病作用進行了大量研究以后，認識到艱難梭菌是霍亂樣綜合征、抗生素相關性腸炎和腹瀉的主要致病菌。10%～20%的抗生素相關性腹瀉由艱難梭菌引起。但多數醫院獲得性腹瀉的致病菌并不明確。如果現有檢查無法確定致病菌，則稱為原因不明腹瀉。前瞻性研究發現，200例使用克林霉素治療的患者中有21％的患者出現腹瀉，纖維內鏡檢查證實其中近半數患者有霍亂樣綜合征，隨后在糞便標本中發現了艱難梭菌毒素。
研究進展
單克隆抗體療法
美國食品藥品監督管理局2016年批準貝洛托舒單抗（bezlotoxumab）作為預防性抗體治療CDI。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，單次輸注阿克托舒單抗（actoxumab）和bezlotoxumab10mg·kg-1，治療組CDI復發率7%，明顯低于安慰藥組（25%），在BI/NAP1/027菌株感染患者中，治療組復發率8%，安慰劑組32%。在另一項研究中，bezlotoxumab聯合抗生素療法能顯著降低CDI復發率。
中醫療法
中藥治療AAD的方法已有很多研究，承小敏用加味香連丸治療AAD32例，治愈22例，占68.75%，好轉7例，占21.88%，無效3例，占9.37%，總有效率90.63%。徐擁軍用四君子湯治療嬰幼兒AAD84例，顯效23例，占27.38%，有效54例，占64.29%，無效7例，占8.33%，總有效率91.67%。謝濱等用胃關煎灌腸配合艾灸治療AAD60例，5d內有效率80%，5~7d有效率100%。中藥治療AAD的藥理學機制也在探究。舒青龍等發現參苓白術散能有效抑制難辨梭狀芽孢桿菌毒素基因表達；劉晨菁發現嬰瀉顆粒可能通過重建腸道菌群，保護腸黏膜來發揮作用。
參考資料 >
有一種腹瀉叫做抗生素相關性腹瀉.天津市兒童醫院.2024-07-05
抗生素相關性腹瀉.code.nhsa.gov.cn.2024-07-05
抗生素相關性腹瀉.用于死因與疾病統計的ICD-11.2024-07-05