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來源：互聯網

“希望之城病人”，真名保羅·埃德蒙茲（Paul Edmonds），出生于1956年，來自加利福尼亞州（California）。是一位同時身患白血病和艾滋病的患者，全球第四位被宣布“治愈”的艾滋病人。

1988年，保羅·埃德蒙茲被診斷出艾滋病，并在美國加利福尼亞州杜阿爾特的希望之城醫學中心接受ART治療，以控制病情，被稱為“希望之城病人”。2018年，埃德蒙茲又患上了急性髓系白血病（AML），由于年齡較大，他接受了較低強度的化療以緩解白血病。2018年底，醫生用來自攜帶CCR5 delta 32突變供體的細胞對他進行了造血干細胞移植。手術后，經過多次檢測，埃德蒙茲體內均未發現艾滋病，為了弄清艾滋病毒是否躲避ART治療而隱藏，“希望之城病人”于2021年3月停止接受ART治療。2022年7月27日，“希望之城病人”的治療團隊稱，他的艾滋病得到緩解長達一年多，或已經實現“治愈”。“希望之城病人”是被宣布“治愈”的艾滋病患者中年齡最大、感染HIV時間最長的病人。

“希望之城病人”為患有艾滋病和白血病的老年患者提供了獲得治愈的可能性，特別是在干細胞供體不是血緣關系的情況下。“希望之城病人”被治愈，也證實了具有突變的CCR5 delta 32缺乏艾滋病用來感染細胞的受體。國際艾滋病協會候任主席莎倫·勒文說，“希望之城病人”案例為HIV攜帶者和更廣泛的科學界提供了“持續的希望和鼓舞”。

定義

艾滋病

艾滋病的全稱是獲得性免疫缺陷綜合征，是人類免疫缺陷病毒（HIV）侵入人體后引起細胞免疫功能降低、若不及時治療病死率極高的一種嚴重傳染病，傳播途徑包括血液傳播、性傳播和母嬰傳播等。

希望之城病人

美國人保羅·埃德蒙茲于1988年被診斷出艾滋病，2018年8月，又被診斷患有急性髓系白血病，并在加利福尼亞州希望之城醫學中心接受治療。由于當時其不愿透露姓名，因此被稱為“希望之城病人”。

治療歷程

診斷艾滋病

20世紀80年代初，許多人稱艾滋病為“同性戀癌癥”。1984年，艾滋病毒被確定為艾滋病的病因。1988年，埃德蒙茲被診斷出不僅感染了艾滋病毒、并且已經發展為艾滋病，他覺得自己被判了死刑。確診后的三十多年中，埃德蒙茲一直攜帶艾滋病毒，他采取不同的療法盡可能控制病毒；他從未想過有一天能戰勝艾滋病而像健康人一樣活著。

罹患白血病

2018年，埃德蒙茲從索諾馬縣搬到棕櫚泉地區，并在希望之城接受艾滋病治療。埃德蒙茲在希望之城開始接受治療后不久，同年8月又被診斷患有骨髓增生異常綜合征，最終發展為急性髓系白血病。老年艾滋病毒患者，因為他們多年來免疫系統薄弱，經常患上白血病和其他血癌。希望之城血液和造血細胞移植系白血病部助理教授醫學博士艾哈邁德·阿里比決定，讓埃德蒙茲接受攜帶罕見突變的骨髓干細胞移植手術來治療白血病。純合的CCR5 delta 32基因突變使人們對大多數艾滋病感染株產生抵抗力，可阻止艾滋病毒入侵細胞和復制。2018年11月，他開始接受一系列的化療，使他的白血病進入緩解期，為干細胞移植做準備。同時，埃德蒙茲也在接受艾滋病毒抗逆轉錄病毒治療。

骨髓移植

當阿里比和他的團隊努力讓埃德蒙茲的白血病情緩解時，白血病部的副教授兼希望之城非相關捐贈者項目主任蒙茲·馬爾基博士和他的團隊也在努力為埃德蒙茲找到最佳捐贈者。該團隊在Be The Match骨髓登記處匹配患者與數百萬捐贈者的人血白球抗原（HLA）的相容性，只有HLA相容性組織匹配成功，患者身體才可能接受捐贈者的干細胞，并最大限度地減少移植物抗宿主病（GVHD）；合適的捐贈者還應該有對抗癌癥和潛在感染所需的其他成分。不久，他們找到了兩個合適的干細胞捐贈者。因為埃德蒙茲白血病沒有像預期的那樣進入緩解狀態，一個捐贈者退出了埃德蒙茲醫治計劃。在埃德蒙茲白血病進入緩解狀態時，他們聯系了第二個捐贈者、并同意捐贈自己的骨髓干細胞給埃德蒙茲。

2019年2月6日，當時63歲的埃德蒙茲接受了捐贈者的干細胞移植手術。手術后，埃德蒙茲有由GVHD引起的輕度到中度副作用，他感覺眼睛干澀，同時伴隨口腔潰瘍，為此，他來到希望之城赫爾福德臨床研究醫院接受治療，希望之城的醫生和醫務人員對埃德蒙茲進行著移植后的仔細監測。同時，他仍在接受艾滋病的抗逆轉錄病毒療法和預防削弱人免疫系統的GVHD的療法。

停止艾滋治療

受2019年底冠狀病毒病影響，他的醫療團隊計劃保留他的抗逆轉錄病毒藥物；雖然，每次測試沒有顯示他的血液中有艾滋病毒的存在，但在抗逆轉錄病毒藥物的作用下，病毒有可能隱藏起來。2021年3月2日，埃德蒙茲開始停止抗逆轉錄病毒療法；埃德蒙茲每周檢查一次艾滋病毒水平，每次都沒有檢測到病毒。2022年7月27日，在第24屆國際艾滋病大會(艾滋病 2022)期間，希望之城埃德蒙茲治療團隊表示，埃德蒙茲在接受了干細胞移植后艾滋病得到長期緩解，或已經實現“治愈”。

治愈機制

研究表明，艾滋病入侵人體除了需要識別一種 CD4 的分子之外，更需要一種叫趨化因子受體 5（CCR5）的幫助。而對艾滋病病毒有抗性的人，他們的免疫細胞 CCR5 的基因發生了突變，沒有生物活性，無法被艾滋病毒利用。

艾滋病毒為了感染人類的CD4+T細胞，HIV-1會利用CCR5（介導R5病毒的進入）、CXCR4（介導X4病毒的進入），或兩種同時利用進入輔助受體。CCR5輔助受體主要表達在記憶CD4+T細胞上，而CXCR4表達在記憶和幼稚細胞上。HIV-1感染后期對CXCR4嗜性的輔助受體使用的變化可能有助于加速疾病進展。同時，為了傳播病毒，除了CCR-5，HIV-2還使用GPR15（BOB）和CXCR6（BONZO）。CD4+T細胞表面的CCR5密度是細胞感染性和病毒產生的關鍵調節因子，也是HIV-1疾病進展的關鍵決定因素。細胞死亡的程度與病毒復制相關，HIV誘導細胞死亡的能力取決于CD4+T細胞表面CCR5表達的水平。CCR5受體在靶細胞上的密度與HIV-1病毒血癥和疾病進展呈對數相關。在體外研究表明CCR5在決定HIV-1生產中的雙重作用：作為入口共受體，它充當感染的關鍵因素，但對病毒載量的大小僅產生中等影響，而作為HIV-1生命周期的后期調節器，特別是在逆轉錄階段，它解釋了病毒血癥和CCR5密度之間的對數關系。

CCR5共受體在細胞表面的表達可以通過一種自然的遺傳變異來阻止，即在人類群體中觀察到的32-bp缺失（Δ32）。這種突變局限于編碼受體第二個細胞外環的區域，產生一種不支持病毒和靶細胞膜融合的非功能性HIV進入共受體，導致蛋白質編碼序列中的移碼、正常CCR5蛋白過早截斷，并取消其在細胞表面的可用性。CCR5基因功能的喪失調節了艾滋病傳播的風險，并抵消了艾滋病毒感染的發病機制。CCR5-Δ32等位基因主要出現在歐洲血統的人群中，其平均頻率約為10%，而在撒哈拉沙漠以南非洲人、亞洲人和美洲原居民中幾乎不存在。

社會影響

艾滋病對社會的影響

艾滋病毒是一個重大的全球公共衛生問題，其在全球所有國家持續傳播，截止到2023年7月，已奪去4040萬[3290萬-5130萬]人的生命；一些國家報告的新發感染呈上升趨勢，而之前呈下降趨勢。截至2022年底，估計有3900萬[3310萬-4570萬]名艾滋病感染者，其中三分之二（2560萬）在非洲區域。

感染艾滋病毒會出現流感樣疾病，伴隨發燒、頭痛、皮疹、咽喉痛等癥狀，嚴重影響患者的工作和生活，給患者帶來身體和精神上的痛苦。感染會逐漸削弱患者的免疫系統，導致淋巴結腫大、體重減輕等其他體征和癥狀，嚴重危害患者身體健康。如果不進行治療，艾滋病毒感染者也可能患上結核病（TB）、隱球菌性腦膜炎、重度細菌感染、淋巴瘤和卡波西肉瘤等嚴重疾病；艾滋病毒還會導致其他感染的惡化，例如丙型肝炎、乙型肝炎和猴痘等；這些，會增加全球區域性瘟疫的爆發，帶來極大的公共安全隱患，危及人類的生命安全。

艾滋病會導致社會不穩定，造成社會恐慌，影響人們心理的安全感，并對當地經濟發展造成損失。90年代中期在中國河南，大規模有償獻血共造成約30萬左右的艾滋病感染者，直接經濟損失就超過1000億元人民幣。從1981年發現艾滋病后的10年間，美國為艾滋病的治療和研究投入了100億美元；2006年，泰國由于艾滋病的嚴重流行，其經濟損失達85億元，國內生產總值降低20%。2022年，國際和各國國內的艾滋病防治資金總量雖有大幅回落，但仍達到了208億美元。

“希望之城病人”對社會的影響

“希望之城病人”病例為患有艾滋病和白血病的老年患者提供了獲得治療的可能性，特別是在供體不是家庭成員的情況下。國際艾滋病協會候任主席莎倫·勒文說，這一案例為HIV攜帶者和更廣泛的科學界提供了“持續的希望和鼓舞”，盡管由于手術風險，這不太可能成為大多數HIV攜帶者的選擇。科學家認為，這一病例再次證明了具有特殊、罕見的突變干細胞，缺乏艾滋病毒用來感染細胞的受體。

“希望之城病人”被治愈的新聞報道后，引起了社會的廣泛關注和重視；比如，希望之城相關研究人員因此獲得了加州再生醫學研究所（CIRM）的3230萬美元獎勵，用以支持艾滋病等三項新的第一階段臨床試驗，研究艾滋病毒、急性髓系白血病和嚴重再生不良性貧血患者的創新細胞和基因療法。

治愈案例

研究進展

抗逆轉錄病毒療法

2024年1月8日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心發布公告，宣布艾迪藥業自主研發的全新化學結構的人類免疫缺陷病毒（HIV）整合酶鏈轉移抑制劑ACC017獲得藥物臨床試驗批準通知書，同意本品開展“聯合其它抗逆轉錄病毒藥物，用于治療人類免疫缺陷病毒1（HIV-1）感染患者”適應癥的I期臨床試驗。ACC017片屬于化學一類新藥，其可通過抑制HIV整合酶活性，有效阻斷HIV基因組整合進入宿主基因組脫氧核糖核酸，臨床擬用于治療HIV感染。臨床前研究提示ACC017片作用機制明確、抗病毒效果良好、與其它多種抗逆轉錄病毒藥物具有協同作用、安全窗大等特點。

干細胞移植治療法

直接移植捐獻者造血干細胞

造血干細胞移植治療白血病技術已日益成熟，然而，通過該方法同時治愈艾滋病目前還是一道全球尚在攻克的難題。截止到2023年7月，世界上僅有6位同時患艾滋病和白血病的患者，在接受異體干細胞移植手術后艾滋病被“治愈”；其中，有五位患者接受移植的干細胞有CCR5Δ32/Δ32變異。

移植編輯基因造血干細胞

由北京大學清華大學生命科學聯合中心鄧宏魁研究組、中國人民解放軍總醫院第五醫學中心陳虎研究組及首都醫科大學附屬北京佑安醫院吳昊研究組合作組成的艾滋病醫療研究團隊，完成了全球首例基因編輯干細胞治療艾滋病和白血病患者病例。該團隊于2019年9月11日，在《新英格蘭醫學期刊》（The New England Journal of Medicine）發表了題為《利用CRISPR基因編輯的成體造血干細胞在患有艾滋病合并急性淋巴細胞白血病患者中的長期重建》（CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia）的研究論文，建立了基于CRISPR在人成體造血干細胞上進行CCR5基因編輯的技術體系，實現了經基因編輯后的成體造血干細胞在人體內長期穩定的造血系統重建。

區別于此前兩例病人直接移植“天然”CCR5Δ32/Δ32造血干細胞，鄧宏魁等人合作成立的研究團隊在全球范圍內報道了首例利用第三代基因編輯技術CRISPR-Cas9在HSPCs（造血干細胞和祖細胞）中編輯CCR5基因并成功移植到一名同時患有HIV和急性淋巴性白血病的27歲男性患者案例。研究結果顯示，基因編輯后的造血干細胞移植治療使患者的急性淋巴白血病得到完全緩解，攜帶CCR5突變的供體細胞能夠在受體體內長期存活已達19個月，初步探索了該方法的可行性和安全性。北京大學官網報道對此研究表示，在成體造血干細胞上的基因編輯并不會對其他組織器官及生殖系統產生影響。該工作初步證明了基因編輯的成體造血干細胞移植的可行性和在人體內的安全性，將會促進和推動基因編輯技術在臨床應用領域的發展。目前有大概1%的白人天生對艾滋病免疫。此前的研究在他們身上發現，編碼CCR5蛋白的基因出現了功能突變，對多數HIV來說也就失去了“路標”作用。值得一提的是，HIV入侵T細胞的主要共受體CCR5于1996年被發現，這認為是艾滋病領域的里程碑式進展，鄧宏魁即是主要發現者之一。

在此番這項最新研究中，27歲的男性患者于2016年5月被相繼診斷出患有艾滋病和急性淋巴性白血病。經過1年的艾滋病抗逆轉錄病毒治療后，鄧宏魁、陳虎等人帶領的研究團隊將CCR5敲除后的供者來源的CD34+成體造血干細胞回輸到患有白血病合并艾滋病的患者體內，進行了長達兩年的移植重建及基因編輯效果的評價。研究結果顯示，在供者來源的CD34+細胞上實現了17.8%的CCR5基因敲除效率；移植后4周，患者白血病處于完全緩解狀態，供者型骨髓細胞嵌合率達100%；經過長達19個月的隨訪發現，患者白血病處于持續完全緩解狀態，供者型細胞完全嵌合，骨髓細胞中能夠持續檢測到CCR5基因編輯。另外，為初步探索治療的有效性，研究團隊對該患者短暫停止服用抗HIV病毒藥物。在短暫停藥期間，CCR5基因編輯的T細胞表現出一定程度抵御HIV感染的能力；19個月的觀察中也并未發現基因編輯造成的脫靶及其他副作用。研究團隊表示，這些結果表明，基于CRISPR的成體造血干細胞基因編輯技術能夠在患者體內實現長期穩定的基因編輯效果，經過編輯后的成體造血干細胞能夠長期重建人的造血系統。不過，值得注意的是，就目前的論文數據而言，研究團隊僅稱“在短暫停藥期間，CCR5基因編輯的T細胞表現出一定程度抵御HIV感染的能力”。

清華大學醫學院教授、艾滋病綜合研究中心主任張琳琦表示，對于艾滋病的治療效果與未經過基因治療患者相比差別不大，主要反應在短暫的停藥期間，病毒反彈和CD4+T細胞下降等方面。這種現象的發生，很有可能是移植的成體造血干細胞本身是CCR5基因野生型和敲除的混合體，其中帶有野生型CCR5基因的CD4+T細胞，為病毒的復制和反彈提供了場所。張琳琦認為，這突顯提高基因編輯效率的重要性。此外，如何在成體造血干細胞基因編輯和移植之前，清除患者體內的艾滋病，防止嵌合免疫重建細胞感染，阻止病毒復制和反彈，同樣是提高治療效果的關鍵。實際上，如何在造血干細胞中進行高效基因編輯一直是實現臨床應用的關鍵瓶頸。為了實現該技術在此番臨床上的應用，鄧宏魁等人在上述基礎上又進行了一系列的優化。研究團隊認為，在今后的研究中，將進一步提高基因編輯效率及優化移植方案，有望加速基因編輯造血干細胞移植技術向臨床疾病治療轉化進程。

醫療團隊

希望之城是醫療研究中心和研究所的所在地，以突破性創新而聞名。其中，貝克曼研究所是全球對抗致命疾病的科學帶頭機構之一，致力于利用生物科學治療癌癥、艾滋病/艾滋病和糖尿病等絕癥的研究和臨床實驗。“希望之城病人”的醫療團隊就是由其中的詹娜·K·迪克（Jana K. Dickter）、艾哈邁德·阿里比（Ahmed M Aribi）、蒙茲·阿爾·馬爾基（Monzr M. Al Malki）等醫學專家組成。

參考資料 >

艾滋病毒緩解的病人分享了他的故事.CITY OF HOPE .2024-01-09

全球已有5例艾滋病患者被治愈：有的成“希望大使”，有的想過安樂死.上游新聞.2024-01-09

患者在希望之城通過干細胞移植在艾滋病毒診斷后三十年實現艾滋病毒和血癌緩解. CITY OF HOPE.2024-01-09

第四例艾滋病“治愈”者或已出現.科學網.2023-11-15

以愛抗“艾”.科學網.2024-01-05

..2024-01-05

艾滋病毒和艾滋病.世界衛生組織.2024-01-05

第6例出現？盤點那些被“治愈”的艾滋病患者的別樣人生.今日頭條.2024-01-07

艾滋病可防可控堅持規范治療能獲正常壽命.光明網.2024-01-09

Treatment & Care.WHO.2024-01-09

干細胞移植或可抑制艾滋病病毒.中國科學院.2024-01-07