高危型人乳頭瘤病毒(high-risk human papillo-mavirus，HR-人類乳頭瘤病毒）是一種乳頭瘤空泡病毒，患者感染后會誘發(fā)皮膚黏膜出現鱗狀上皮增殖形成尋常疣和生殖器疣。HR-HPV檢測通常包括14種型別：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68型。
持續(xù)感染HR-HPV是導致宮頸癌發(fā)生的主要原因。90%的子宮頸癌與HR-HPV的持續(xù)感染相關，90%肛門癌、65%的陰道癌、50%的外陰癌、35%的陰莖癌和60%的口咽癌都與HR-人乳頭瘤病毒感染密切相關。HR-HPV感染潛伏期3周到8個月，初期無不適感，并且會自行消失。
HPV檢測主要的方法為病毒基因組的脫氧核糖核酸檢測，HPV疫苗接種的一級預防和宮頸癌篩查的二級預防是預防宮頸癌前病變和宮頸癌的主要策略。
歷史
1974年zur Hausen首次提出人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染與宮頸腫瘤的關系。此后高危亞型HPV感染與宮頸病變的相關性得到越來越多的深入研究。2004年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）下屬國際癌癥研究署（International Agency for Research on Cancer）發(fā)布一致性聲明，提出高危亞型HPV感染是宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）及宮頸癌發(fā)生的必要因素。實驗室研究及流行病學證據均證實這一觀點。從CIN3發(fā)展為宮頸浸潤癌大約需要10年時間。
分類
2012年國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）將其分為高危型、疑似高危型和低危型三大類別。已知的人類乳頭瘤病毒型別有200余種，涉及生殖道感染相關者僅40余種。常見的高危型HPV有16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12個型別，其中HPV 16和HPV 18導致了70%的宮頸癌，HPV 45和HPV 31則分別導致了5%和10%的宮頸癌。低危亞型HPV是導致生殖道及肛周疣的病原體，包括HPV 6，11，40，42，43，44，53，54，61和72型等，其中HPV 6、11型分別與90%的生殖道疣以及96%的尖銳濕疣有關；疑似高危型人類乳頭瘤病毒有26、53、66、67、68、70、73、82共8個型別。上述型別的人乳頭瘤病毒感染與子宮頸癌及高級別女性外生殖器、陰道、子宮頸鱗狀上皮內病變相關。高危亞型HPV往往感染宮頸移行帶上皮，這也是宮頸癌前病變和宮頸癌常見的發(fā)生部位。
病原體
形態(tài)結構
HPV為無包膜的球形病毒，直徑為52~55nm，病毒核心為dsDNA，衣殼呈二十面體立體對稱，由72個殼粒組成。
生物學特性
HPV基因組為超螺旋雙股環(huán)狀脫氧核糖核酸，分子量約為5x106，按功能不同分為早期區(qū)(early region，E區(qū))、晚期區(qū)(late region，L區(qū))和長控制區(qū)(long control region，LCR)3個區(qū)域。E區(qū)含7個早期ORF，即E1~E7，主要編碼與病毒復制、轉錄調控、翻譯和細胞轉化有關的蛋白。L區(qū)分L1和L2，編碼主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2。基因工程體外表達的L1+L2蛋白有自我組裝的特性，在真核細胞可組裝成病毒樣顆粒(virus-like particle，VLP)，此顆粒不含核酸，空間構象以及抗原性與天然人類乳頭瘤病毒顆粒相似，可誘導中和抗體的產生。LCR又稱上游調控區(qū)(upstream regu-latory region，URR)，為非編碼區(qū)，位于E區(qū)與L區(qū)之間，含HPV 脫氧核糖核酸的復制起點和基因表達所必需的調控元件，與基因表達調控密切相關。
免疫學特征
HPV感染者中有些人能清除病毒，而有些人終身被持續(xù)感染，雖然造成該現象的關鍵因素仍未被破解，但普遍認為獲得性免疫系統的特異性激活對HIPV感染的預防、控制和清除起關鍵作用。針對HPV結構蛋白的中和抗體能防止同型病毒的感染。HPV感染者體內一般很難檢測到針對早期表達蛋白的抗體，但宮頸癌患者中約有一半人產生針對E6、E7蛋白的抗體。特異性細胞免疫可以清除被人乳頭瘤病毒感染的細胞，對感染組織的修復起著重要作用。在HPV16的感染者體內能檢測到特異性針對E2、E6、E7蛋白的輔助性T細胞和細胞毒性T細胞，而E6特異性T細胞的出現與病毒清除有一定相關性。
另一方面，作為與人類長期共存的一類病毒，人類乳頭瘤病毒具有其獨特的免疫逃逸策略。由于病毒只感染基底層細胞，且只在分化終端細胞中包裝病毒顆粒，因此天然的感染過程很難激發(fā)有效的免疫反應;HPV感染造成的組織損傷使患處的樹突狀細胞(Langerhans 細胞)數量下降，影響抗原遞呈效果;HPV的E5蛋白可以下調宿主細胞MHCI類分子的表達，影響CTL細胞對感染細胞的識別;E6、E7蛋白抑制宿主細胞的干擾素信號通路;HPV血清型非常多，且各型之間沒有明顯的交叉保護作用，反映出變異也是其一項重要的免疫逃避策略。
傳播機制
傳染源
HR-人類乳頭瘤病毒主要通過性接觸傳播，性伴侶數越多，交叉感染風險越大。HPV具有宿主和組織特異性，只能感染人的皮膚和粘膜，不能感染動物。該病毒的傳播主要通過直接接觸或間接接觸被污染的物品，病毒進入后，僅停留在感染部位的皮膚中，不產生病毒血癥。
性傳播
HR-HPV主要感染途徑是性傳播，以及多種因素協同作用與人類免疫缺陷病毒和2型單純皰疹病毒這些傳播率較低的病原體相比，HPV的傳染性很強。每次交配，從男性傳染至女性的傳播率高達40%~80%。每個男性性伴侶傳播人類乳頭瘤病毒 16給女性的可能性達60%~80%。任何與性活動有關的因素，都是生殖道人乳頭瘤病毒感染的高危因素，包括性生活開始時年齡較小、性伴侶數量、最近的性伴侶變化和性伴侶有其他性伴（同性或異性）等。
母嬰傳播
生殖道感染HPV的產婦如果在分娩前未經過抗病毒治療，有可能在分娩時將病毒傳染給新生兒，造成新生兒的口咽部位感感染。
間接接觸
少數患者也可通過間接接觸被病毒污染的內褲、浴盆浴巾等生活用品而感染。
感染機制
不同型的人類乳頭瘤病毒的感染位置、癥狀各不相同。HPV使其感染部位的細胞分化和增殖異常，細胞不能形成完整、正常的表皮或黏膜結構，患處往往生成疣體。HPV感染可引起皮膚疣、生殖器疣、宮頸癌、咽喉癌、直腸癌、陰莖癌等疾病。嗜皮膚型的HPV通過直接接觸皮膚傷口，并在患處形成皮膚疣，根據感染位置和疣體性狀不同分為普通疣(commonwarts，由HPV2、7、22等型引起)、甲周疣(subungualor periungual warts，指甲周圍或內側)、距疣(plantar warts，足部由HPV1，2，4，63等型引起)、扁平疣(flatwarts，常見于于臂或面部皮膚，由人類乳頭瘤病毒3、8、10等等型引起)等。皮膚疣往往具有自限性疾病，發(fā)生癌變的病例很少。
嗜黏膜類的HPV病毒，常見的有HPV16、18、6、11、31、31、333、45、52等型，它們的感染與生殖器疣、生殖器癌、口咽乳頭瘤狀病變、口咽癌等疾病直接接相關。一般通過性接觸傳播，在生殖器部位感染，是尖銳濕疣等生殖器損傷病變的病因。臨床上還可見黏膜型人乳頭瘤病毒感染口咽部位甚至是肺部感染的病例。生殖道感染HPV的產婦，如果在分娩前未經過抗病毒治療，有可能在分娩時將病毒傳染給新生兒，造成新生兒的口咽部位感染。
人類乳頭瘤病毒病毒的感染可能是一過性的，或屬于亞臨床感染(癥狀很輕)，可以被人體控制或清除，也可能形成持續(xù)感染。高危型HPV病毒的持續(xù)感染易誘發(fā)惡性腫瘤，如90%以上宮頸癌由高危型HPV感染造成。高危型病毒的E6、E7蛋白分別與宿主細胞內的抑癌蛋白P53和Rb蛋白相互作用，促進這兩種重要的抑癌蛋白的降解或失活，從而使細胞發(fā)生轉化HPV病毒E2蛋白對E6、E7蛋白功能有一定抑制作用，但細胞的癌變過程常常伴隨著病毒脫氧核糖核酸在宿主染色體上非定點整合，在癌變細胞的基因組中，通常只保留病毒DNA的LCR和E6、E7、L1編碼區(qū)，其他蛋白的編碼區(qū)丟失，使得E6、E7蛋白的表達完全不受限制。高危型人乳頭瘤病毒感染造成癌癥需經過一定時間的持續(xù)感染，經歷宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)I、II、II、II、 級病變成原位癌，癌癥發(fā)生距高危型HPV初次感染往往大于10年。
低危型人類乳頭瘤病毒的持續(xù)感染誘發(fā)癌變的概率很低，主要是由于低危型HPV的E6、E7抑制P53和Rb蛋白功能的效率遠低于高危型HPV，不易使細胞發(fā)生轉化。不過，低危型感染造成的損傷增加了高危型病毒的感染概率。
研究還發(fā)現，女性生殖道微生態(tài)的失衡與人乳頭瘤病毒感染以及宮頸癌的發(fā)生有較高的相關度，一方面陰道正常菌群在種類、比例、數量等方面的改變可能增加了HPV等病原菌感染和炎癥發(fā)生的風險，另一方面HPV的感染也可能會破壞陰道微生態(tài)平衡。研究發(fā)現約70%的CIN患者陰道微生態(tài)失衡，也有研究發(fā)現CIN的發(fā)生與陰道乳酸桿菌(正常陰道微生態(tài)的一種優(yōu)勢菌)的減少密切相關。
潛伏期
HR-HPV感染潛伏期3周到8個月。
感染因素
HR-FPV感染的影響因素有初次性生活年齡、妊娠及流產次數、性伴侶數、避孕方式、泌尿生殖道感染情況等。
臨床表現
HPV主要引起人皮膚、黏膜不同程度的增生性病變，臨床表現為良性疣或乳頭狀瘤，也是尖銳濕疣的病原體。另外，某些型別的人類乳頭瘤病毒可使組織發(fā)生癌變，引起宮頸癌、口腔鱗狀細胞癌、皮膚癌和肛門癌等。
尖銳濕疣是由人乳頭瘤病毒感染引起的鱗狀上皮增生性疣狀病變，以20~29歲年輕婦女多見。尖銳濕疣通常依據肉眼所觀察到的典型病變做出診斷。病變多見于舟狀窩附近、大小陰唇、肛門周圍、陰道前庭、尿道口，也可累及陰道和宮頸。病變初起為單個或多個淡紅色小丘疹，頂端尖銳，隨病變進展，病灶逐漸增大增多；可呈乳頭狀，菜花狀、雞冠狀或團塊狀；疣體常呈粉紅色、灰白色或棕褐色；柔軟，質脆，表面可有破潰或感染。50%~70%女性外生殖器尖銳濕疣伴有陰道、宮頸尖銳濕疣。
HPV感染人的皮膚黏膜，主要引起各種疣狀損害，無病毒血癥，人是其唯一宿主，傳染源主要是患者和病毒攜帶者。大多通過直接觸感染者的病變部位或間接接觸HPV污染的物品而感染;生殖器的人乳頭瘤病毒感染主要通過性傳播，少數可經污染的內褲、潔具等間接感染。胎兒出生時可經帶病毒的產道感染發(fā)生喉乳頭瘤。
人類乳頭瘤病毒型別不同引起的病變不同，而同一型別也可引起不同疾病。跖疣和尋常疣主要由HPV1、2、3型和4型引起，主要發(fā)生在手和足部，多見于少年和青春期;HPV3和10型主要引起皮膚扁平疣，病變常見于面部、手背和前臂等處。HPV16和18型主要感染可引起宮頸、女性外生殖器及陰莖等生殖道上皮內瘤樣變，長期發(fā)展可成為惡性腫瘤，是與惡性轉化有關的高危型別;另外，HPV33、31、45、35、39、51、52型和56型也與宮頸癌相關。尖銳濕疣又名生殖器疣，主要由HPV6和11型引起，是一種性傳播疾病，與生殖器的增生性黏膜損害有關，表現為生殖器、會陰和肛門部位上皮乳頭瘤樣增生，多發(fā)生在溫暖、濕潤的部位，且易于復發(fā)。常見人類乳頭瘤病毒型別與人類疾病的關系
診斷與檢查
臨床應用廣泛的HPV檢測方法主要為病毒基因組的脫氧核糖核酸檢測，該類檢測方法很多，主要分為HPV分型檢測及不分型檢測。也有HPV不分型基礎上的部分分型檢測，主要檢測12個高危型及2個疑似高危型66和68，其中16、18型為分型檢測，而其他為不分型檢測。分型檢測的優(yōu)點是可以鑒定感染的HPV具體型別，可以鑒定多型別的混合感染。分型檢測在臨床上可用于判斷是否為同一型別HPV的持續(xù)感染或再感染。不分型的HPV檢測可以鑒定是否為高危型HPV的感染，而不能鑒定具體的型別，臨床上可以用于宮頸SIL及宮頸癌的篩查，不能判斷某HPV型別的持續(xù)感染或再感染。
其他的HPV檢測方法有細胞學檢查挖空細胞、免疫組化檢測HPV抗原、HPV抗體檢測，但由于敏感性低、特異性差而臨床較少應用。高危型HPVmRNA檢測技術尤其是E6和E7mRNA的檢測以及HPVDNA的定量檢測技術已經出現，其臨床意義有待進一步研究。
HPV及細胞學聯合檢測
聯合篩查的起始年齡為30歲，終止年齡為65歲。對于65歲及以上女性，如過去20年沒有宮頸上皮內瘤變（CIN）2及以上病史，同時已充分接受篩查且結果陰性，則停止篩查。聯合篩查可使用分型及不分型的HPV檢測方法。（1）聯合篩查結果均陰性：則每5年聯合篩查1次。（1）HPV陽性且細胞學為非典型鱗狀細胞（ASC-US）：直接行陰道鏡檢查。（3）HPV陽性且細胞學陰性：則12個月時重新聯合篩查，或者進行HPV16和18的分型檢測，若HPV16或18陽性，應行陰道鏡檢查，若HPV16和18陰性，則12個月時聯合篩查。（3）人類乳頭瘤病毒陰性、細胞學檢查為ASC-US：每3年進行1次聯合篩查。另外細胞學為宮頸低度鱗狀上皮內病變（LSIL）、宮頸高度鱗狀上皮內病變（HSIL）以及鱗狀上皮細胞癌女性，無論HPV結果如何，均直接行陰道鏡檢查。
細胞學篩查
HPV檢測在細胞學結果為未明確診斷意義的ASC-US分流中的作用，國內多數地區(qū)仍將細胞學作為宮頸癌的主要初篩方案，細胞學篩查的起始年齡為21歲，終止年齡為65歲。對于細胞學為LSIL及HSIL的女性建議直接陰道鏡檢查；對于25歲及以上女性的ASC-US可采用人類乳頭瘤病毒檢測進行分流或者重復細胞學檢測。由于細胞學的敏感性較差，可能存在宮頸管或轉化區(qū)細胞取材不足，也影響細胞學的敏感性。因此，首選HPV分流，可使用分型及不分型的HPV檢測方法。若高危型HPV檢測陽性，建議行陰道鏡檢查，若高危型HPV檢測陰性，3年時重復聯合篩查方案。選擇重復細胞學進行分流時，若1年時重復細胞學檢查結果為陰性，則回歸常規(guī)篩查；若結果為ASC-US及以上，則建議陰道鏡檢查。21～24歲女性ASC-US的處理有所不同，因該年齡段女性人乳頭瘤病毒感染多為一過性感染，所以首選在12個月時重復細胞學檢查。
HPV單獨篩查
高危型HPV檢測在宮頸癌初篩中的應用 隨著大量臨床試驗數據的公布，宮頸癌的篩查策略有了新的變化。2008年歐洲生殖道感染和腫瘤研究組織（EuropeanResearch Organization on Genital Infection and Neoplasia，EUROGIN）推薦將高危型HPV檢測作為歐洲宮頸癌的初篩手段。2015年來自美國婦科腫瘤協會（Societyof Gynecologic 腫瘤學，SGO）以及美國陰道鏡及宮頸病理協會（AmericanSociety of Colposcopy and Cervical 病理學，ASCCP）等多個協會的13位專家提出了宮頸癌篩查的過渡期指南，在這個指南中將高危型人類乳頭瘤病毒初篩作為宮頸癌篩查的替代方案。高危型HPV用于宮頸癌初篩的起始年齡為25歲，終止年齡為65歲。高危型HPV檢測結果陽性人群的分流管理如下：（1）行HPV16、18分型檢測，若HPV16或18陽性，直接推薦陰道鏡檢查。（2）如果其他高危型別檢查陽性，則應用細胞學進行分流，檢測結果為ASC-US及其以上，直接行陰道鏡檢查；如果細胞學檢測結果正常則在12個月時隨訪。高危型HPV檢測結果為陰性的人群再次篩查的間隔時間，推薦為３年。
干預治療
持續(xù)性高危型HPV感染初始處理流程
HPV16/18陽性
資料統計提示70%宮頸癌系因持續(xù)性HPV16/18感染所致。25歲以上HPV16/18陽性的非妊娠女性，無論有無細胞學結果以及細胞學結果如何均推薦轉診陰道鏡檢查。陰道鏡檢查醋酸試驗無醋白上皮、無細胞化生或其他可見的異常表現，不推薦“隨意性”的子宮頸活檢；細胞學 HSIL或陰道鏡印象為高級別病變，推薦診斷性切除或陰道鏡下多點活檢均可，子宮頸活檢無病變者12個月后復查HPV16/18有無轉陰。12個月后重復檢測HPV16/18陽性者，嚴格遵循并重復上述流程，當再次子宮頸活檢證實無子宮頸病變者6個月后再進行復查。對于持續(xù)性人類乳頭瘤病毒16/18感染患者，隨訪時間間隔定為6個月，是基于Ebisch等的研究，該研究發(fā)現高危型HPV持續(xù)性感染12～24個月較持續(xù)3～12個月者HSIL發(fā)生率明顯升高（19.5%vs. 3.1%），持續(xù)性高危型人乳頭瘤病毒感染超過12個月，子宮頸HSIL患病率明顯升高，因而以6個月為節(jié)點似乎更為妥善和安全。
非HPV16/18高危型HPV陽性? ?
2015年SGO宮頸癌篩查過渡期指南提出，對于非16/18型的其他12種高危型人類乳頭瘤病毒亞型陽性女性，應根據子宮頸細胞學結果進行分流：（1）子宮頸細胞學提示無明確診斷意義的不典型鱗狀細胞（ASCUS）及以上病變，需轉診陰道鏡。（2）子宮頸細胞學正常，12個月后再進行檢測。12個月后復查結果如顯示其他12種高危型HPV亞型陽性，按照前述流程予以分流；如陰道鏡檢查陰性或子宮頸細胞學正常，可6個月后隨訪，時間間隔定為6個月亦是基于Ebisch等的研究。此外，對于同一型別高危型HPV持續(xù)性感染應提高警惕，Castle等發(fā)現間隔9～12個月連續(xù)2次檢測高危型HPV陽性，結果為同一型別HPV者較不同型別陽性者宮頸癌及癌前病變的發(fā)生率高（21.3% vs. 17.0%）。Mittal等納入650例高危型人類乳頭瘤病毒陽性但陰道鏡或（及）組織學提示無病變或僅為CIN 1的女性，經過平均2年的隨訪，有25.6%女性呈持續(xù)性高危型HPV感染，累計6.3%發(fā)展為CIN 2或更高級病變。因此，對于持續(xù)性高危型HPV感染2年但細胞學正常的患者，推薦陰道鏡檢查，尤其需要重視同一型別高危型HPV感染患者。
下生殖道低級別鱗狀上皮內病變
國際外陰陰道疾病研究協會（International Society for theStudy of Vulvovaginal Diseases，ISVVD）和美國病理學家協會（College of American Pathologists，CAP）/ASCCP推薦使用二級分類法替代原來沿用的三級分類法，即下生殖道鱗狀上皮內病變分為低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）、HSIL。下生殖道LSIL包括外陰上皮內瘤變1級（vulvar intraepithelial neoplasia grades 1，VIN 1）、陰道上皮內瘤變1級（vaginalintraepithelial neoplasia grades 1，VaIN 1）和CIN 1。女性外生殖器及陰道LSIL，可僅隨訪觀察，定期細胞學聯合陰道鏡檢查。僅僅就子宮頸上皮內瘤變而言，約50%的CIN 1可自然消退，10%進展為CIN 3，只有不足2%的患者進展為浸潤癌。持續(xù)性高危型人乳頭瘤病毒感染、組織病理學CIN 1持續(xù)2年者，繼續(xù)隨訪或積極治療均可選擇，但積極治療的前提需遵循以下原則：（1）滿意的陰道鏡檢查，治療方式可選擇診斷性子宮頸錐形切除術或消融術。（2）如陰道鏡檢查不充分，子宮頸管搔刮樣本發(fā)現CIN 2、CIN 3、CIN 2/3或未能分級的CIN，或有既往子宮頸病變治療史，推薦子宮頸錐形切除術。（3）陰道鏡檢查不充分的前提下，不推薦子宮頸消融術。（4）子宮頸CIN 1初始治療，不推薦子宮切除術。子宮頸管搔刮樣本為CIN 1者，處理原則等同于子宮頸CIN 1。
下生殖道高級別鱗狀上皮內病變? ?
女性外生殖器HSIL包括VIN 2和VIN 3，是外陰疣狀/基底細胞樣鱗狀細胞癌的癌前病變，常見于年輕女性。首選的治療手段是手術切除，病變距離切緣5 mm以上，深度達到4 mm。其他可選擇的方法包括二氧化碳激光治療，該項技術可以保持外陰完整外觀，缺點是無法獲得組織學依據，無法評估有無隱匿性浸潤灶；5%咪喹莫特可避免痕形成和性功能受損，適于小病灶患者。不論選擇何種治療方式以及切緣狀態(tài)如何，外陰HSIL復發(fā)風險均高達 30%～40%，因此即使是經歷治療，也推薦至少2～3年內密切隨訪。陰道HSIL包括VaIN 2和VaIN 3，治療方法應基于病灶數量和位置，浸潤癌的可疑程度，可依據現有的治療手段、醫(yī)師的技術和經驗進行個體化選擇，治療手段包括激光消融、手術切除以及局部用藥；局部用藥包括咪莫特、氟尿嘧啶（5-FU）。無論是激光消融、手術切除以及局部用藥，單一治療的復發(fā)率都很高，多需綜合2種或2種以上治療手段，治療后推薦長期密切隨訪。子宮頸HSIL包括CIN 2和CIN 3，25歲及以上非妊娠患者如陰道鏡檢查充分，診斷性子宮頸錐切和消融治療均可；如陰道鏡檢查不充分，子宮頸管搔刮樣本發(fā)現HSIL或未分級的CIN，推薦診斷性子宮頸錐切而非消融治療；除外年輕及合并妊娠患者，均不推薦期待觀察和直接子宮切除術治療。2014年WHO推薦診斷有爭議的CIN2，需進行p16基因免疫組化檢測，p16表達陽性者升級按照CIN 3處理，p16表達陰性可暫觀察，VIN2與VaIN 2的處理原則等同于CIN 2。
HPV感染性疾病之特殊情況的處理? ?
ASCCP指南推薦年齡＜21歲女性無論有無性生活，均無需常規(guī)進行宮頸癌篩查。但臨床實際診療中，對具有高危因素（性生活早、性伴侶多、既往多次流產史、不良生活習慣等）、伴有臨床癥狀者（接觸性陰道流血等），即使年齡＜21歲也應進行常規(guī)篩查。21～24歲女性如持續(xù)存在下生殖道LSIL，處理要相對保守，即使組織學證實為HSIL，亦不推薦即刻處理。持續(xù)性高危型HPV感染的妊娠期女性，處理方式同非妊娠期，不同之處在于禁忌子宮頸管搔刮取樣。妊娠合并持續(xù)性子宮頸CIN 1，僅需隨訪不用治療；妊娠合并HSIL，應每12周進行1次陰道鏡和子宮頸細胞學檢查，只有隨訪中高度提示子宮頸浸潤癌時，推薦子宮頸活檢或診斷性子宮頸錐形切除術，以排除妊娠期宮頸癌。
子宮頸HSIL治療后持續(xù)性高危型HPV感染? ?
子宮頸HSIL治療后病變復發(fā)和病灶殘留的發(fā)生率為5%～25%。ASCCP指南建議CIN 2、 CIN 3和CIN 2/3的患者在治療后第12、24個月進行子宮頸細胞學和HPV的聯合檢測。李寧等隨訪238例子宮頸HSIL錐形切除術患者，術后第6、12、18個月分別進行子宮頸細胞學檢查和HPV分型檢測，結果發(fā)現HPV多重感染（HR8.6，95% CI 1.8～41.7，P=0.008）和同一型別HPV持續(xù)感染（HR 5.1，95 %CI 1.0～24.8，P=0.042） 是病變復發(fā)的獨立危險因素，與Strander等的結論一致。經過嚴格的隨訪，子宮頸HSIL治療后單純性持續(xù)性人類乳頭瘤病毒陽性，ASCCP不推薦重復治療或子宮切除術；當組織學診斷為復發(fā)性或持續(xù)性CIN 2、 CIN 3和CIN 2/3時，方可選擇診斷性子宮頸錐形切除術或子宮切除術。
單一持續(xù)性高危型HPV感染? ?
對于細胞學結果正常而僅僅是持續(xù)性高危型HPV感染者，是否進行醫(yī)療干預達到清除病毒的目的，是醫(yī)患共同面臨的困惑。Stensen等研究發(fā)現持續(xù)性高危型HPV感染與生殖器尖銳濕疣病史、長期應用避孕藥或糖皮質激素有關，這直接或間接提示全身及局部免疫因素在持續(xù)性高危型HPV感染中發(fā)揮關鍵作用?；诿庖邔W說，增強局部和全身免疫力以求達到清除人類乳頭瘤病毒病毒的藥物層出不窮，這些藥物包括陰道局部用藥和全身用藥等。甚至還有研究者提出活性己糖相關化合物（active hexose correlated 化合物，AHCC）用于調節(jié)機體免疫力可清除高危型人乳頭瘤病毒感染。上述眾多藥物增強免疫力療法理論上似乎可行，但有待大規(guī)模隨機對照試驗獲取循證醫(yī)學證據，方可做出客觀評價。
預防
接種HPV疫苗
宮頸癌的一級預防即接種HPV疫苗。自2006年，全球范圍內已批準3種HPV疫苗以有效預防持續(xù)性高危型人乳頭瘤病毒感染引起的病變，包括二價疫苗、四價疫苗和九價疫苗）；WHO數據顯示HPV疫苗并不存在安全性問題，并推薦將HPV疫苗接種納入國家免疫規(guī)劃，重點針對開始性活動之前的女性，尤其是10～14歲女孩。全球已有90多個國家或地區(qū)響應WHO號召。2008年蘇格蘭王國即將二價HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃項目。人類乳頭瘤病毒疫苗能夠有效預防高危型HPV持續(xù)性感染，進而降低子宮頸鱗狀上皮內病變及子宮頸癌的發(fā)生率。2020年11月，WHO正式發(fā)布《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，正式啟動加速消除宮頸癌的全球戰(zhàn)略。該戰(zhàn)略的目標概為"90/70/90"，到2030年90%的女孩在15歲之前完成HPV疫苗接種，70%的婦女在35歲和45歲之前接受宮頸癌篩查，90%確診宮頸癌及癌前病變患者的婦女得到治療。
中國自2016年以來，3種疫苗陸續(xù)在中國得到批準上市。2023年1月中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會等十部門印發(fā)了《加速消除宮頸癌行動計劃(2023-2030年)》，提出推動人類乳頭瘤病毒疫苗接種、宮頸癌篩查和為患者提供規(guī)范治療管理等階段性目標，加快中國宮頸癌消除進程?！吨袊鴭D女發(fā)展綱要(2021-2030年)》提出，完善宮頸癌和乳腺癌綜合防治體系和救助政策，提高婦女的宮頸癌和乳腺癌防治意識和能力，宮頸癌和乳腺癌防治知識知曉率達到90%以上，推進適齡婦女人類乳頭瘤病毒疫苗接種試點工作。有效防止宮頸癌，從源頭上應普及HPV疫苗，女孩年滿9歲后，越早接種HPV疫苗效果越好。國家常規(guī)疫苗報表數據顯示，2018-2020年，中國HPV疫苗接種數量逐年上升，從2018年的341.7萬上升至2020年的1227.9萬劑次。人類乳頭瘤病毒疫苗的接種率仍有較大的提升空間。
二價疫苗
防范范圍：針對HPV16、18
適用人群：9～45 周歲女性，滿 9 周歲可以開始接種第一劑；滿 46 周歲后不再接種。
保護效力：雙價HPV吸附疫苗對HPV 16/18相關的子宮頸上皮內瘤變（CIN）2～3級或原位腺癌（AIS）的保護效力為87.3%。國產雙價HPV疫苗（大腸桿菌）對18～45歲中國女性的HPV 16/18相關CIN 2～3級、AIS或子宮頸癌的保護效力為100%
四價疫苗
防范范圍：針對HPV16、18、6、11
適用人群：9～45 周歲女性，滿 9 周歲可以開始接種第一劑，滿 46 周歲后不再接種。
保護效力：四價人類乳頭瘤病毒疫苗對18～25歲女性具有很好的保護作用。一項針對20～45歲中國女性的臨床研究隨訪78個月的結果顯示，四價HPV疫苗對HPV 16/18相關CIN 2～3級、AIS和子宮頸癌的保護效力為100%
九價疫苗
防范范圍：針對HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58
適用人群：16～26 周歲女性，滿16周歲可以開始接種第一劑，滿 27 周歲后不能再接種。
保護效力：九價HPV疫苗對16～26歲東亞女性亞組的HPV 31/33/45/52/58相關CIN 1＋的保護效力為100%，對HPV 31/33/45/52/58相關的6個月及以上子宮頸、陰道、女性外生殖器、肛門持續(xù)性感染的保護效力為95.8%。全球尚無關于26～45歲女性的九價HPV疫苗相關免疫原性和保護效力的數據。
二級預防
子宮頸癌篩查
子宮頸癌篩查的目標人群是有性生活史的適齡女性，目的是早發(fā)現、早診斷和早治療子宮頸癌前病變及早期子宮頸癌。篩查方法主要包括人類乳頭瘤病毒核酸檢測、?子宮頸細胞學檢查、聯合篩查、肉眼篩查方法、其他子宮頸癌篩查方法
篩查起始年齡：25 歲女性。主要基于＜25 歲女性HPV 感染率較高，但多為一過性感染；子宮頸癌的發(fā)病率低 [21]，如果過早干預可能對妊娠結局產生不利影響。隨著年輕女性 HPV 疫苗接種率的逐漸升高，HPV 相關癌前病變和癌的發(fā)生率可能會進一步下降。25 ~ 64 歲女性：采用每 5 年一次的 人類乳頭瘤病毒 核酸單獨檢測，或聯合篩查；或每 3 年一次細胞學檢查。
篩查終止年齡：65 歲以上女性，如既往有充分的陰性篩查記錄（即 10 年內有連續(xù) 3 次細胞學篩查，或連續(xù) 2次的 HPV 篩查或聯合篩查，且最近一次篩查在 5 年內，篩查結果均正常 )，并且無 CIN、HPV 持續(xù)感染，以及無因HPV 相關疾病治療史等高危因素，可終止篩查。對 65 歲以上，如從未接受過篩查、或 65 歲前 10 年無充分陰性篩查記錄、或有臨床指征者，仍應進行子宮頸癌篩查。
三級預防
子宮頸活檢病理學檢查是確診宮頸病變的可靠辦法。對于宮頸低度病變（LSIL/CIN 1），特別是年輕女性（有較高的逆轉率），可以隨訪觀察；對于高度病變（HSIL/CIN 2、3），推薦采取宮頸錐形切除術（包括宮頸環(huán)形電切和冷刀錐切）。宮頸腺癌（AC）中大部分與人類乳頭瘤病毒相關，但約5%~10%為非HPV相關腫瘤，且多為惡性程度較高的腫瘤，如漿液性癌、小細胞癌、神經內分泌癌等[8]。對于這些腫瘤，細胞學篩查可能會更有意義?，F有的篩查方法對子宮頸原位腺癌（AIS）不敏感，陰道鏡下的改變缺乏特異性，病灶又多位于子宮頸管內，不在陰道鏡檢查范圍內；AIS病變部分呈多中心或跳躍性特征，即使切除的標本邊緣無病變存在，也不能完全排除病變殘存的可能性[16]。在ASCCP2019指南中，強調對于AIS，即使計劃行全子宮切除，也應先行錐切，以除外浸潤腺癌。而且要求切除宮頸標本的完整性，以便病理做出準確的診斷。
預后
宮頸HR-HPV感染若不盡快進行有效治療，則會反復發(fā)作，遷延難愈，影響患者生活質量，或發(fā)生病變，轉變?yōu)?a href="/hebeideji/7240083231797821475.html">宮頸癌?？诜幬锘蚴中g治療具有費用高、易反復等缺點，臨床應將中西醫(yī)結合、內服與外治結合，為該病的治療拓寬思路。中醫(yī)外治法是婦科學疾病常用的治療方法，但若操作不當，反而會導致感染加重，延誤病情。臨床醫(yī)生應詳細告知患者各類藥物使用方法，或設立專門的中醫(yī)外治診室，讓患者進行系統學習，以加強操作的規(guī)范性，避免再感染的發(fā)生。
流行病學
80%的女性一生中會感染HR-人類乳頭瘤病毒，但感染HR-HPV的患者中約90%可以在2年內通過自身免疫清除該病毒;但若病毒持續(xù)感染，則有7%的染者在5~10年進展為宮頸癌。HR-人乳頭瘤病毒感染是宮頸病變發(fā)生、發(fā)展的必要因素，但感染HR-HPV并不等于宮頸病變，HR-HPV為宮頸癌病變的前置條件，實際發(fā)病需要其他危險因素協同作用，再經過癌前病變最終形成癌癥，患者持續(xù)感染高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)會增加罹患癌癥的概率，這也是誘發(fā)宮頸癌發(fā)生的危險因素。宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，，位居全球女性腫瘤死亡榜第4位，患者預后一般較差，呈全球性分布。全球每年約有570000個病例發(fā)生，每年有310，000名女性因宮頸癌死亡。2020年全球子宮頸癌新發(fā)病例約604000例，死亡病例約342000例，2020年中國子宮頸癌新發(fā)病例達109741例，死亡病例達59060例，位列全球第2位。，子宮頸癌的發(fā)病率居中國女性惡性腫瘤的第6位，死亡率則僅次于乳腺癌，在30～44歲女性中居第2位。
中國流行病學數據顯示，在健康女性人群中，人乳頭瘤病毒感染率一般在13.5%左右，性活躍女性HPV感染率最高，感染高峰年齡在20歲左右，在40～45歲左右出現第2個HPV感染高峰。而在婦科學門診人群中人類乳頭瘤病毒感染率一般20%以上，普遍高于健康女性。正常女性感染的HPV型別主要是HPV16、58、52、18、39和33型，感染率在0.9%～3.27%之間，其中HPV16型在所有子宮頸疾病中都是最普遍的感染類型。女性一生中感染HPV的風險高達80%，但約90%的人乳頭瘤病毒感染為一過性感染。同一型HR-人類乳頭瘤病毒持續(xù)感染時易發(fā)展為子宮頸高度鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL），甚至浸潤性宮頸癌（invasive cervical cancer，ICC）。下生殖道感染在人類乳頭瘤病毒持續(xù)感染和宮頸癌的發(fā)生發(fā)展中有協同作用。下生殖道感染主要包括陰道炎和子宮頸炎，其致病微生物為：厭氧菌和需氧菌、念珠菌病、毛滴蟲、單純皰疹病毒（herpes simplex 病毒，HSV）、奈瑟氏球菌（neisseria gonorrhoeae，NG）、沙眼衣原體（chlamydia trachomatis，CT）、支原體等感染，這些病原菌會增加下生殖道對人類乳頭瘤病毒的易感性。有研究表明，陰道微生態(tài)狀況的改變及下生殖道感染是HR-人類乳頭瘤病毒持續(xù)感染及子宮頸癌前病變的重要因素。
參考資料 >
關于HPV疫苗接種的答疑來了!.微信公眾平臺.2023-12-18
盤點2020|魏麗惠:宮頸癌進展盤點—實施三級預防策略，推動《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》.微信公眾平臺.2023-12-19