免疫逃逸，指腫瘤細胞或病原微生物等通過多種機制逃避機體免疫系統(tǒng)的識別和攻擊，從而在體內(nèi)存活并增殖的現(xiàn)象。
機體免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視功能，當體內(nèi)出現(xiàn)惡變細胞時，免疫系統(tǒng)可識別這些細胞，并通過免疫機制特異性地清除這些“非己”細胞，從而防止腫瘤的發(fā)生和進展。然而，在某些情況下惡變細胞可通過多種機制逃避機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，在體內(nèi)迅速增殖并形成腫瘤。腫瘤免疫逃逸已成為癌癥治療最重要的障礙。隨著研究的進展，免疫逃逸已應用到腫瘤以外的領域，如病毒、細菌感染性疾病。
研究表明，免疫逃逸與惡性腫瘤之間有著密切的聯(lián)系，也與人類免疫缺陷病毒（HIV）以及嚴重急性呼吸綜合征（SARS）等多種病毒感染密切相關。鑒于免疫逃逸在惡性腫瘤和病毒感染中的重要作用，相對應的免疫治療也日益發(fā)展完善，如針對免疫啟動階段的CTLA-4和免疫效應階段的PD-L1/PD-1免疫檢測點信號的活化會抑制免疫反應的啟動和免疫反應的效應階段，實現(xiàn)免疫逃逸與免疫耐受，腫瘤免疫治療藥物Ipilimumab、Nivolimab、Pembrolizumab、Atezolizumab已獲得美國FDA批準臨床應用；如組蛋白去乙酰化酶抑制劑有利于克服腫瘤的免疫逃逸并強化其他免疫治療手段如免疫檢查點抑制劑等的臨床療效。
逃逸機制
腫瘤的免疫逃逸機制
腫瘤免疫編輯學說是現(xiàn)被認可的腫瘤免疫逃逸理論。該理論根據(jù)腫瘤的發(fā)展將其分為三個階段：
清除期，此階段機體的免疫監(jiān)視功能通過抗腫瘤免疫效應機制發(fā)揮抗腫瘤作用，如能清除突變細胞，機體則保持健康。
平衡期，在此階段免疫系統(tǒng)和腫瘤細胞的斗爭處于勢均力敵的態(tài)勢，免疫系統(tǒng)選擇性地消滅一部分腫瘤細胞，另一部分腫瘤細胞通過突變等改變力圖逃避免疫系統(tǒng)的殺傷。腫瘤細胞在此階段通過不斷改變重塑自身特點的過程稱為腫瘤免疫編輯。
免疫逃逸期，此時腫瘤細胞具備了抵抗免疫系統(tǒng)清除的功能并發(fā)展為具有臨床表現(xiàn)的腫瘤。腫瘤的免疫逃逸機制相當復雜，涉及腫瘤細胞本身、腫瘤生長的微環(huán)境和宿主免疫系統(tǒng)等多個方面。
腫瘤細胞所具有的逃避免疫監(jiān)視的能力
腫瘤細胞通過自身改變適應機體的內(nèi)環(huán)境，阻礙機體產(chǎn)生有效的免疫應答，且能抵抗或抑制機體的免疫效應功能。
腫瘤細胞的腫瘤抗原缺失和抗原調(diào)變
少數(shù)差異性表達抗原的腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，稱為腫瘤細胞的免疫選擇，經(jīng)過不斷的免疫選擇這一過程，導致腫瘤細胞表面的抗原越來越弱，從而導致免疫系統(tǒng)無法識別腫瘤細胞，稱為抗原調(diào)變。
腫瘤細胞主要組織相容性復合體（MHC）Ⅰ類分子表達低下
腫瘤細胞表面MHCⅠ分子的表達通常缺陷或表達低下，致使腫瘤細胞不能或弱提呈腫瘤抗原；無法誘導細胞毒性T淋巴細胞（CTL）以殺傷腫瘤細胞。MHCⅠ類分子表達缺失的原因可能有二：
一是缺失編碼MHCⅠ類分子重鏈基因的第6號染色體，部分缺失MHCⅠ基因或MHCⅠ等位基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)。這一機制已在一系列人類腫瘤如黑色素瘤、Burkitt淋巴瘤等中得到證實，其中一部分腫瘤可通IFN-γ治療使MHCⅠ類分子表達增加。
二是由于線粒體蛋白2（LMP2）、線粒體蛋白7（LMP7）、抗原加工相關轉(zhuǎn)運體1（TAP1）和抗原加工相關轉(zhuǎn)運體2（TAP2）等信號缺失或功能異常所致。同時腫瘤細胞表面可異常表達某些非經(jīng)典的MHCⅠ類分子（如HLA-E、HLA-G等）被自然殺傷細胞（NK細胞）表面免疫檢查點受體（KIR）識別，從而啟動抑制性信號，抑制NK細胞的腫瘤殺傷作用。
MHCⅠ類分子提呈功能的缺乏常常是導致腫瘤免疫逃逸的主要原因之一，可由MHCⅠ類分子mRNA轉(zhuǎn)錄水平的降低、基因組的丟失、B2微球蛋白基因的突變等引起。研究發(fā)現(xiàn)這些細胞內(nèi)抗原加工和提呈所必需的LMP-2、LMP-7、TAP-1、TAP-2四種蛋白的mRNA表達低下或無法測出。惡性轉(zhuǎn)移腫瘤LMP和TAP丟失頻率比原發(fā)腫瘤明顯增高，可能轉(zhuǎn)移性腫瘤具有更高的遺傳不穩(wěn)定性。同時轉(zhuǎn)移性腫瘤LMP和TAP丟失頻率的增高也反映出腫瘤細胞在克隆形成過程中的免疫選擇現(xiàn)象。研究還表明，荷瘤宿主外周血獲得的DC往往對抗原提呈有障礙，而取自荷瘤宿主骨髓細胞在體外與粒細胞單核細胞集落刺激因子（GM-CSF）、白細胞介素-4（IL-4）、生物活性細胞因子（TNF-α）共同培養(yǎng)誘導擴增的DC抗原提呈功能良好，表明腫瘤宿主的DC可能從骨髓釋放到體內(nèi)的成熟過程中受到了荷瘤宿主體內(nèi)某些因素的干擾而削弱了對腫瘤抗原的提呈作用。
腫瘤細胞共刺激信號異常
盡管某些腫瘤細胞可表達腫瘤抗原，具有一定的免疫原性（可提供T細胞活化的第一信號），但其很少表達CD80和CD86等共刺激分子，卻表達PD-L1等共抑制分子，即腫瘤細胞可以通過其表面的MHC分子將腫瘤抗原直接提呈給T細胞。
各類細胞因子及信號轉(zhuǎn)導通路異常導致T細胞活化障礙
T細胞在體外對有絲分裂原的反應性降低，體內(nèi)的遲發(fā)型超敏反應也降低，這是由于腫瘤宿主的T細胞缺陷所致。MHC分子提早的抗原肽與T細胞受體結(jié)合后需經(jīng)TCR/CD3以及一系列信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)，最后才能激活相關的基因而發(fā)揮生物學功能。CD3分子由五種肽鏈組成，通過鹽橋與TCR形成穩(wěn)定的配位化合物結(jié)構，腫瘤患者T細胞CD3分子的其中一種肽鏈常常表達下降，且信號轉(zhuǎn)導過程中涉及的p56lck和p59fyn等分子的表達也會出現(xiàn)異常。這些都會導致T細胞的活化障礙，信號轉(zhuǎn)導缺陷的T細胞也容易被破壞。這種T細胞活化障礙在體外用CD3和CD28分子的單抗以及IL-2刺激，可以使之恢復。
腫瘤細胞表達或分泌某些免疫分子抑制機體的抗腫瘤免疫功能
腫瘤細胞表達或分泌某些免疫分子抑制機體的抗腫瘤免疫功能包括能促進腫瘤細胞生長的表皮細胞生長因子以及具有強大的免疫抑制作用、可抑制機體抗腫瘤免疫應答的TGF-β（膜結(jié)合型和分泌型）、白介素-10（IL-10）、白介素-33（IL-33）等。腫瘤細胞表達FasL可誘導腫瘤特異性T細胞凋亡。在正常情況下，腫瘤細胞表達Fas，活化的腫瘤特異性T細胞高表達 FasL，兩者結(jié)合介導腫瘤細胞凋亡。人類多種腫瘤細胞有Fas的轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)現(xiàn)象，有些腫瘤還發(fā)生Fas基因突變，從而阻斷了FasL介導的細胞凋亡，使得腫瘤細胞逃避免疫攻擊。
T細胞表面一般都表達Fas分子，某些腫瘤細胞高表達FasL，它們與浸潤到腫瘤周圍的T細胞上的Fas結(jié)合，誘導這些T細胞的凋亡。腫瘤患者 Fas/FasL系統(tǒng)的改變影響機體抗腫瘤免疫效應，但Fas/FasL反向攻擊作為腫瘤免疫逃避機制的闡明，也為腫瘤的免疫治療提供了新策略：
1、阻斷Fas介導的對抗腫瘤T細胞的殺傷作用；
2、增強腫瘤細胞表達Fas分子，恢復腫瘤細胞對FasL的敏感性；
3、封閉腫瘤細胞表達的FasL或應用Fas抗體，以改善體內(nèi)T細胞的免疫作用。同時腫瘤患者Fas/FasL系統(tǒng)的檢測，也可以用于腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移和預后的判斷。
與免疫逃逸相關的腫瘤來源的各種因子
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腫瘤細胞主動誘導調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）和髓系來源的抑制性細胞（MDSC）的產(chǎn)生
腫瘤細胞可主動誘導荷瘤機體產(chǎn)生Treg和MDSC等調(diào)節(jié)性細胞抑制機體的抗腫瘤免疫應答。
腫瘤細胞的抗凋亡作用
腫瘤細胞可高表達多種抗凋亡分子如Bcl-2，不表達或表達Fas等凋亡誘導分子，從而抵抗CTL等誘導的凋亡，逃避殺傷效應。
腫瘤細胞表面抗原封閉或覆蓋可影響對腫瘤的免疫識別與攻擊
腫瘤微環(huán)境的作用
腫瘤發(fā)生的微環(huán)境內(nèi)包含各種能抑制和促進腫瘤細胞分化、增殖、轉(zhuǎn)移的復雜成分，也包含能抑制和促進機體免疫細胞分化、功能和效應的復雜成分，如免疫效應細胞和免疫效應分子、各種免疫抑制性細胞如 Treg、MDSC、TAM及免疫抑制分子等。這些免疫激活和抑制性的細胞和分子部分來源于腫瘤細胞和腫瘤局部免疫細胞，或由機體其他部位趨化而來。腫瘤與微環(huán)境之間既相互依存，又相互促進，也存在相互拮抗和相互斗爭。某些個體形成腫瘤的原因之一是腫瘤微環(huán)境促進了腫瘤細胞的生長，保護了腫瘤細胞免受免疫效應細胞的清除。
宿主免疫功能的影響
宿主免疫功能的高低也是腫瘤細胞實現(xiàn)免疫逃逸的關鍵。當宿主處于免疫功能低下狀態(tài)時，如長期服用免疫抑制劑或HIV感染等、抗原提呈細胞（APC）功能低下或缺陷或體內(nèi)存在一定量的“增強抗體”時，都有助于腫瘤逃避宿主免疫系統(tǒng)的攻擊。腫瘤細胞本身產(chǎn)生的免疫抑制因子及其誘導產(chǎn)生的免疫抑制細胞也能導致宿主免疫功能低下或免疫抑制，從而在免疫應答誘導和效應等多個環(huán)節(jié)抑制機體抗腫瘤免疫應答。
胞外菌的免疫逃逸機制
胞外菌是不進人宿主細胞內(nèi)而在宿主細胞外如血循環(huán)、結(jié)締組織、消化道、呼吸道、泌尿生殖道等增殖的細菌。在免疫壓力下，部分胞外菌也會進化出逃避免疫的機制。
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逃避特異性抗體的作用
一些胞外菌（如淋球菌）常常會自發(fā)地改變其與宿主細胞表面結(jié)合的氨基酸序列，逃逸中和抗體對細菌的識別，使得細菌能在機體內(nèi)持續(xù)感染；另有某些細菌通過分泌蛋白酶來裂解抗體使其失活，例如，流感嗜血桿菌可表達IgA特異性的蛋白酶，從而可降解血液和黏液中的sIgA。
逃避吞噬細胞的吞噬
具有多聚糖“外衣”的細菌可以防止與吞噬細胞表面的受體結(jié)合而被吞噬；另一些沒有多聚糖“外衣”的胞外菌可以臨時進人非吞噬細胞（如上皮細胞和成纖維細胞）而“躲避”吞噬細胞的俘獲。為了能進入這些非吞噬細胞，病原體會釋放細菌蛋白到宿主細胞中并通過提升其巨吞飲作用或者細胞骨架的重構；進入細胞的胞外菌蛋白還具有抗吞噬的能力，例如，小腸結(jié)腸炎耶爾森菌屬可以將細菌的磷酸酶注入巨噬細胞，當細菌的磷酸酯酶使宿主蛋白去磷酸化后，可封閉吞噬細胞的吞噬作用。
逃避補體系統(tǒng)介導的殺傷作用
一些胞外菌憑其自身結(jié)構的特點避免受到補體介導的殺傷作用。如梅毒蒼白螺旋體的外膜缺乏跨膜蛋白，導致沒有合適的位點供C3b附著；另有細菌擁有胞壁LPS，因LPS 具有長且突出表面的鏈，因而阻止細菌表面上的MAC復合體的裝配；有些胞外菌能夠合成滅活補體片段的物質(zhì)如B型鏈球菌的胞壁含有唾液酸,可降解C3b從而封閉補體的活化，而其他鏈球菌可產(chǎn)生能與RCA蛋白H因子結(jié)合的蛋白，并將它固定在細菌的表面，招募H因子使C3b降解以達到補體失活。沙門菌屬表達的蛋白主要干擾的是補體活化的最后階段，而淋球菌和腦膜炎奈瑟菌可以誘導宿主產(chǎn)生單一類型的抗體（如IgA），從而導致補體系統(tǒng)不能高效激活，這些“封閉抗體”與補體結(jié)合抗體在細菌表面相互競爭能降低MAC的組裝、干預C3b的附著。
胞內(nèi)菌的免疫逃逸機制
胞內(nèi)菌通過損傷的皮膚黏膜或媒介的叮咬進入宿主體內(nèi)后，在宿主細胞內(nèi)繁殖，以逃避吞噬細胞、補體及抗體的攻擊。胞內(nèi)菌常見的靶細胞有上皮細胞、內(nèi)皮細胞、肝細胞和巨噬細胞等。因為巨噬細胞具有運動能力，所以細菌感染巨噬細胞后可以迅速播散至全身。在宿主免疫壓力下，胞內(nèi)菌也進化出逃避免疫的機制。胞內(nèi)菌多為慢性感染，其逃避免疫的能力更強、機制更為復雜。
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逃避吞噬殺傷
某些胞內(nèi)菌可選擇在非吞細胞中增殖，以逃避吞噬殺傷，例如麻風分枝桿菌會感染人體外周神經(jīng)的施萬細胞。另有一些胞內(nèi)菌可使吞噬細胞失活，或逃避吞噬細胞的殺傷，如李斯特桿菌進入吞噬細胞后合成李斯特菌溶血素O（LLO）破壞吞溶酶體，使細菌逃逸到胞質(zhì)中。
逃避抗體的中和作用
一些胞內(nèi)菌通過細胞-細胞接觸機制進入另一個宿主細胞，使中和抗體無法發(fā)揮中和作用。如：李斯特桿菌可誘導宿主產(chǎn)生基于肌動蛋白的偽足，內(nèi)陷進入鄰近的非吞噬細胞，由此細菌不會暴露到胞外，逃避抗體中和作用。
阻止淋巴細胞活化
某些胞內(nèi)菌通過于預APC的抗原提呈功能、阻止淋巴細胞活化而逃避T細胞殺傷。如：結(jié)核分枝桿菌感染DC后會引起MHCⅠ類分子、II類分子和CD1的下調(diào)，使抗原無法有效提呈和活化T細胞、NKT細胞。
病毒的免疫逃逸機制
病毒屬于胞內(nèi)病原體，通過與宿主表面的相應受體結(jié)合而進入細胞，隨后在宿主細胞內(nèi)進行病毒蛋白翻譯和子代病毒的組裝，子代病毒從已感染細胞中釋放。一旦感染建立，病毒可通過多種機制逃避抗病毒免疫攻擊，一是通過病毒的快速增殖能力，尤其基因組較小的病毒比基因組較大的病毒增殖更快，在免疫應答產(chǎn)生之前就播散到新的宿主細胞建立感染；二是病毒干擾宿主免疫應答，使其有足夠的時間建立感染。
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潛伏
病毒的固有生物特性決定其是否潛伏。病毒一旦潛伏，它在宿主細胞以一種缺陷的形式存在，使其不具有活動性。潛伏的病毒需要更強的抗病毒免疫才能清除，而機體在病毒潛伏后，抗病毒免疫多處于耗竭狀態(tài)，使得病毒可長期逃逸。特別需要提醒的是某些潛伏病毒仍具有致癌風險。
病毒變異
在宿主免疫壓力下，病毒較其他病原體更易發(fā)生基因變異，某些基因變異可導致抗原性變異，從而逃脫宿主體內(nèi)預存免疫。病毒抗原基因突變導致的抗原性變異稱為“抗原漂移”。例如，流行性感冒病毒和HIV等都具有快速抗原漂移的能力，即使在同一感染個體中也可發(fā)生。
干擾抗原提呈
病毒感染抗原提呈細胞后可干擾抗原提呈的多個環(huán)節(jié)，從而逃逸抗病毒免疫。腺病毒科、巨細胞病毒（巨細胞病毒）、HIV、VSV、EBV等通過干擾 MHCⅠ限制性抗原提呈途徑不同的節(jié)點，造成CD8＋T細胞活化障礙，從而逃逸抗病毒細胞免疫；腺病毒、巨細胞病毒（CMV）、HIV等還可通過干擾MHCⅠI類分子介導的抗原提呈不同節(jié)點，干擾抗病毒體液免疫應答。
“愚弄”NK細胞
CMV表達MHCⅠ分子的類似物，結(jié)合NK細胞抑制性受體，使NK細胞認為它識別的是一個“沒有下調(diào)的”的MHCⅠ類分子，導致NK細胞不被活化；快速復制的WNV上調(diào)經(jīng)典的宿主MHCⅠ類分子，也使 NK細胞不能識別、活化。
干擾DC功能
HTLV-1感染DC前體，阻止其分化，成為不成熟的DC；HSV-1和牛痘病毒感染不成熟的DC，阻止DC成熟，這都阻礙了T細胞應答的啟動。麻疹病毒感染使DC形成叫做合胞體的聚集物，病毒可在其中自由復制。麻疹病毒感染則上調(diào)DC表達FasL，從而殺死帶有Fas的T細胞。巨細胞病毒感染使DC變?yōu)槟褪苄裕瑢е屡c其相遇的T細胞無能而非激活T細胞。
干擾抗體效應
一些病毒可直接干擾抗病毒抗體的產(chǎn)生和效應。麻疹病毒表達一種B細胞的激活起抑制作用的蛋白；HSV-1則使感染的宿主細胞表達病毒形式的FcγR，后者與IgG分子結(jié)合使Fc端被封閉，阻止ADCC和經(jīng)典的補體激活。
逃避補體殺傷
某些痘病毒科和皰疹病毒分泌阻礙旁路C3轉(zhuǎn)化酶形成的蛋白質(zhì)，導致補體系統(tǒng)活化障礙。多種病毒表達RCA蛋白類似物或上調(diào)宿主RCA蛋白的表達，防止感染的細胞受MAC介導的溶解。HIV和牛痘病毒等通過在宿主細胞膜出芽的方式得到RCA蛋白、DAF和MIRL，逃避補體殺傷。
消除抗病毒狀態(tài)
病毒通過復雜的機制干擾抗病毒狀態(tài)。如EBV表達一種生長因子的可溶性受體，后者阻斷了該生長因子對巨噬細胞的作用，由于這種生長因子是巨噬細胞分泌IFN所必需的，因此引起IFN的減少，不足以激發(fā)和維持抗病毒狀態(tài)。當單純皰疹病毒（HSV）感染已建立了抗病毒狀態(tài)的細胞時，病毒表達一種蛋白，逆轉(zhuǎn)病毒蛋白合成受阻狀態(tài)，使得病毒復制得以恢復。牛痘病毒和丙型肝炎病毒也可合成蛋白質(zhì)，破壞對維持抗病毒狀態(tài)所需的代謝和酶。腺病毒科及KSHV則表達可干擾宿轉(zhuǎn)錄因子活性或與宿主轉(zhuǎn)錄因子類似蛋白質(zhì)，干擾宿主細胞建立抗病毒狀態(tài)所需的基因轉(zhuǎn)錄。
調(diào)控宿主細胞的凋亡
被感染的宿主細胞在病毒復制完成之前凋亡導致病毒死亡，是宿主抗病毒機制之一，通常由CTL、Fas-FasL、TNF與TNFR介導。被感染細胞有時通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫機制發(fā)生“利它的”凋亡（死亡對宿主有益），宿主不得不釋放大量病毒蛋白而導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫現(xiàn)象。但具有大基因組的病毒已經(jīng)發(fā)展出阻斷這些死亡誘導途徑各個環(huán)節(jié)的辦法。如腺病毒科合成一個蛋白復合物，引起Fas和TNFR的內(nèi)化，將這些死亡受體從細胞表面清除，中斷FasL或TNF介導的凋亡；一些痘病毒科表達TNFR的類似物，作為TNF和相關細胞因子的誘餌受體；腺病毒、皰疹病毒和痘病毒表達多蛋白質(zhì)，抑制凋亡所需的酶級聯(lián)反應；還有許多病毒可以增加宿主細胞存活蛋白或表達這些生存蛋白的類似物，從而阻止宿主細胞過早凋亡。
干擾宿主細胞因子
在病毒感染的早期，宿主細胞生成大量的細胞因子和趨化因子以協(xié)調(diào)抗病毒反應。一些痘病毒可以改變局部的細胞因子，使它不利于支撐免疫應答所必需的細胞間合作。痘病毒通過合成趨化因子類似物阻斷淋巴細胞、巨噬細胞和中性粒細胞的趨化和遷移，還可分泌干擾素受體類似物，阻斷IFN-α和IFN-β效應。KSHV和腺病毒科表達一種蛋白質(zhì)，抑制IFN誘導的基因轉(zhuǎn)錄，皰疹病毒下調(diào)細胞因子受體的表達，而巨細胞病毒干擾趨化因子基因的轉(zhuǎn)錄。許多病毒抑制IL-12生成，從而干擾Th1分化和隨后的抗病毒細胞免疫應答。EBV則合成IL-12的類似物，可以競爭性抑制宿主正常IL-12的活性，EBV產(chǎn)生IL-10的類似物，抑制巨噬細胞生成IL-12和淋巴細胞生成IFN-γ。
寄生蟲的免疫逃逸機制
寄生蟲包括單細胞的原生動物和多細胞的蠕蟲，一些是細胞外增殖，另一些在細胞內(nèi)增殖。具有多階段生活周期的寄生蟲通過多種機制逃避免疫攻擊：
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逃避抗體攻擊
抗原變換：宿主剛剛產(chǎn)生了針對生活周期前一階段寄生蟲表位的體液免疫應答，寄生蟲發(fā)育到下一階段，防御滯后接踵而來。如布魯斯錐蟲在某一時點僅表達其上百種VSG基因的一種，該病原可有規(guī)則地關閉其上個VSG基因、活化另一基因，導致一種變換的球蛋白外殼，使得針對上個VSG蛋白的抗體不能識別它；其他寄生蟲可通過脫落部分外膜躲避抗體的攻擊。
自我隔離：碩大利什曼原蟲通過將自己隔離在宿主巨噬細胞中以逃避抗體攻擊。
偽裝：腦血吸蟲病通過獲得宿主糖脂和球蛋白外殼偽裝自己。這種由宿主分子形成的密集“外衣”阻止抗體與寄生蟲表面抗原的結(jié)合。
消化抗體：一些蠕蟲通過產(chǎn)生某種物質(zhì)來消化抗體。
逃避吞噬溶酶體
許多原生動物發(fā)展了逃避吞噬溶酶體的方法。如：一些腸內(nèi)的原生動物溶解粒細胞和巨噬細胞，使在第一現(xiàn)場被吞噬的機會最小化；鼠弓形體阻止巨噬細胞吞噬體融合到溶酶體；錐蟲溶酶體融合之前酶解吞噬體膜，然后逃避到宿主細胞的胞漿中；碩大利什曼原蟲則經(jīng)常保留在吞噬體中，干預呼吸爆發(fā)。
逃避補體攻擊
原生動物和蠕蟲均可通過蛋白水解的方式消除吸附到其表面的補體活化蛋白或剪切寄生蟲結(jié)合抗體的Fc部分；也可分泌一些分子強迫液相補體活化，以耗竭補體成分；還可表達模仿哺乳綱RCA蛋白、DAF的蛋白，以保護自身不被補體攻擊。
干預T細胞攻擊
原生動物和蠕蟲均可通過干擾宿主T細胞應答來保護寄生蟲的存活。例如：惡性瘧原蟲可促使Th細胞分泌IL-10而不是IFN-γ，導致MHCⅠI類分子的表達下調(diào)，抑制NO的產(chǎn)生。碩大利什曼原蟲表達可結(jié)合巨噬細胞上CR3和FcγRs的分子，降低這些細胞產(chǎn)生IL-12、抑制Th1應答。鉤蟲病分泌數(shù)種可誘導宿主T細胞低應答甚至耐受的蛋白，這種免疫抑制狀態(tài)使大量的鉤蟲集聚在感染的宿主體內(nèi)。其他一些絲蟲類的蠕蟲誘導APC下調(diào)其表面MHCⅠ和II類分子及其他抗原提呈基因，使這些APC不能啟動T細胞活化。
免疫治療
免疫治療，是利用免疫學原理，針對疾病的發(fā)生機制，應用生物制品或藥物，通過調(diào)整或干預機體免疫功能狀態(tài)，達到治療疾病的方法。
腫瘤的免疫治療
通過激發(fā)和增強機體的免疫功能，以達到控制和殺傷腫瘤細胞的目的。免疫療法主要清除少量的或已播散的腫瘤細胞，對于晚期負荷較大的實體腫瘤的療效有限。故常將其作為一種輔助療法與手術、放化療等常規(guī)療法聯(lián)合應用。先用常規(guī)療法清掃大量腫瘤細胞后，再用免疫療法清除殘存的腫瘤細胞，可提高腫瘤綜合治療的效果并有助于防止腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移。
根據(jù)機體抗腫瘤免疫效應機制，腫瘤免疫治療主要分為主動免疫治療和被動免疫治療兩大類。有些免疫治療方法既可激發(fā)宿主抗腫瘤免疫應答，又可作為外源性免疫效應物質(zhì)直接作用于腫瘤細胞。此外，一些免疫調(diào)節(jié)劑（如卡介苗、短小棒狀桿菌屬、酵母多糖、香菇多糖、OK432 等）非特異性地增強宿主的免疫功能、激活宿主的抗腫瘤免疫應答，也具有一定的抗腫瘤效果。
主動免疫治療
利用腫瘤抗原的免疫原性，采用各種有效的手段激活針對腫瘤抗原的免疫應答。給荷瘤宿主注射具有免疫原性的瘤苗，例如滅活的瘤苗、異構的瘤苗、抗獨特型抗體瘤苗等，有助于誘導抗腫瘤免疫應答。有蛋白多膚瘤苗、基因修飾瘤苗和DC瘤苗等：
蛋白多肽腦瘤苗
采用化學合成或基因重組的方法制備的腫瘤抗原多肽、或多肽與佐劑等的融合蛋白。
基因修飾瘤苗
將某些細胞因子基因、共刺激分子基因、MHCⅠ類抗原分子基因等轉(zhuǎn)入腫瘤細胞后所制成的免疫原性增強的瘤苗。
DC瘤苗
考慮到DC具有很強的抗原加工與提呈能力，所以用已知的腫瘤抗原或腫瘤細胞甚至腫瘤組織的裂解物（含有已知和未知的腫瘤抗原）預先在體外致敏患者的DC，然后將攜帶腫瘤抗原信息的DC瘤苗免疫荷瘤宿主，誘導有效的抗腫瘤免疫應答，此類瘤苗已獲準在臨床應用。
主動免疫療法應用的前提是腫瘤具有免疫原性和宿主有較好的免疫功能狀態(tài)，以保證瘤苗免疫后能激發(fā)宿主產(chǎn)生抗腫瘤免疫應答。該類方法對于清除手術后殘留的微小轉(zhuǎn)移瘤灶和隱匿瘤、預防腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移有較好的效果。
被動免疫治療
給機體輸注外源性免疫效應物質(zhì)，包括抗體、細胞因子、免疫效應細胞等，由這些外源性的免疫效應物質(zhì)在宿主體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。該療法不依賴于宿主本身的免疫功能狀態(tài)，可比較快速地發(fā)揮治療作用。
應用基因工程抗體治療腫瘤是腫瘤免疫治療方面最令人矚目的進展之一，療效確切的多種基因工程抗體已廣泛應用于臨床，例如用于乳腺癌治療的基因工程抗體，其靶向抗原為人類表皮生長因子受體-2（Her-2）；治療B細胞淋巴瘤的基因工程抗體，靶向抗原為CD20；治療轉(zhuǎn)移性結(jié)大腸癌的基因工程抗體，靶向抗原為表皮生長因子受體。抗體偶聯(lián)某些能夠直接殺傷腫瘤細胞的物質(zhì)（如毒素、化療藥物、放射性核素等）可望取得更佳療效。體內(nèi)應用細胞因子能增強機體的抗腫瘤免疫功能，也可直接作用于腫瘤細胞發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床應用的基因工程細胞因子包括IL-2、IFN-α以及與骨髓移植聯(lián)合應用的G-CSF、GM-CSF。將體外擴增和激活的免疫效應細胞包括細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）、腫瘤抗原特異性CTL、活化的單核/巨噬細胞等過繼回輸入荷瘤宿主體內(nèi)，也具有一定的抗腫瘤效果。該方面最重要的成果是嵌合抗原受體修飾的T細胞（CAR-T）療法在白血病治療中的成功。其原理是將識別腫瘤相關抗原的單鏈抗體（ScFv）和T細胞的活化基序相結(jié)合，通過基因轉(zhuǎn)染使得T細胞對腫瘤細胞具備良好的靶向性和更強的殺傷活性。新研發(fā)的CAR含有共刺激分子胞內(nèi)段，具備更好的T細胞活化作用。該療法在實體瘤治療方面效果不佳有待突破。
免疫檢查點治療
解除腫瘤患者的免疫抑制狀態(tài)以治療腫瘤是腫瘤免疫治療理論和應用方面的最大突破，最突出的進展是免疫檢查點療法。免疫檢查點分子是一類免疫抑制性分子如CTLA-4和PD-1，可調(diào)節(jié)免疫反應的強度和廣度，從而避免正常組織的損傷和破壞，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中成為誘導腫瘤免疫耐受的主要原因之一。免疫檢查點療法是通過靶向共抑制或共刺激信號等一系列途徑以調(diào)節(jié)T細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應的治療方法。針對CTLA-4和PD-1或其配體PD-L1研制的系列抗體在臨床治療腫瘤中取得良好效果，被認為是腫瘤免疫治療的里程碑事件。
病毒感染的免疫治療
病毒的中和抗體可阻斷病毒進入易感細胞，因此抗病毒的特異免疫球蛋白不僅用于預防，也可用于治療。早期應用抗病毒的中和抗體可阻斷病毒進入易感細胞，中國已用針對流行性乙型腦炎病毒包膜抗原的單克隆抗體治療乙型腦炎病人，有較好療效。治療性疫苗在病毒治療中被重視，如已在臨床研究中應用了單純皰疹病毒、乙型肝炎病毒及人類免疫缺陷病毒的治療性疫苗。
應用領域
藥物研發(fā)
針對免疫啟動階段的CTLA-4和免疫效應階段的PD-L1/PD-1，這些免疫檢測點信號的活化會抑制免疫反應的啟動和免疫反應的效應階段，實現(xiàn)免疫逃逸與免疫耐受。針對CTLA-4開發(fā)的Ipilimumab單抗能有效阻斷CTLA-4/B7.1的負性調(diào)控，針對PD-L1/PD-1研發(fā)成功的 Nivolimab、Pembrolizumab、Atezolizumab能有效阻斷PD-Ll/PD-1對效應性T細胞的抑制效應。其中，腫瘤免疫治療藥物Ipilimumab、Nivolimab、Pembrolizumab、Atezolizumab已獲得美國FDA批準臨床應用。
聯(lián)合免疫治療
組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以促進腫瘤細胞的抗原呈遞活性、抑制體內(nèi)免疫抑制性T細胞（Treg細胞）以及抗腫瘤細胞免疫，這些活性將有利于克服腫瘤的免疫逃逸并強化其他免疫治療手段如免疫檢查點抑制劑等的臨床療效。
在血液淋巴系統(tǒng)腫瘤領域，組蛋白去乙化酶抑制劑的聯(lián)合應用研究較多，進展較快。2015年，美國FDA批準組蛋白去乙酰化酶抑制劑帕比司他（panobinostat）聯(lián)合硼替佐米和地塞米松用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。另外還有其他組蛋白去乙酰化酶抑制劑多項聯(lián)合應用方案處在Ⅲ期臨床試驗階段。
在針對實體瘤的臨床研究方面，組蛋白去乙酰化酶抑制劑聯(lián)合其他治療手段處于早期階段（Ⅰ期臨床和Ⅱ期臨床）。西達本胺聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于激素受體陽性晚期乳腺癌治療的Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)完成，并于2019年11月由國家藥品監(jiān)督管理局批準用于既往內(nèi)分泌治療復發(fā)/進展晚期乳腺癌，這是全球首次確證組蛋白去乙酰化酶抑制劑聯(lián)合其他藥物在實體瘤適應證上的成功開發(fā)。
隨著免疫治療在抗腫瘤治療領域的成功和革命性影響，基于表觀遺傳存在多種協(xié)同免疫治療的潛在機制，兩者的聯(lián)合也是表觀遺傳藥物臨床開發(fā)的新趨勢。至2016年10月，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明表觀遺傳藥物分別與PD-1抗體派姆單抗、納武單抗，PD-L1抗體度伐魯單抗及CTLA-4抗體伊匹單抗聯(lián)合探索治療乳腺癌、肝癌和非霍奇金淋巴瘤等多達39個適應證，西達本胺聯(lián)合納武單抗針對黑色素瘤、腎細胞癌和非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗在美國進行，表觀遺傳藥物聯(lián)合免疫治療的策略也成為一個重要的臨床開發(fā)方向。
研究進展
2002至2021年共有634篇免疫逃逸研究文獻發(fā)表，分布于62個國家/地區(qū)，來自澳大利亞的肯特（KENT）和來自瑞士的韋勒（ WELLER ）是發(fā)文量最高的2位作者，肯特的研究主要集中于免疫逃逸與HIV感染的相關性及機制，認為HIV感染與T細胞以及NK細胞介導的免疫逃逸相關；韋勒是最早研究免疫逃逸的學者之一，研究方向主要為免疫逃逸與神經(jīng)膠質(zhì)瘤之間的關系。中國在免疫逃逸領域研究起步較晚，但2017年起受到越來越多科研工作者的關注。從事免疫逃逸相關研究的學者中較為突出的有王（WANG）、張（ZHANG）等，研究涉及呼吸、消化以及神經(jīng)等多個系統(tǒng)的腫瘤。
免疫逃逸領域的研究關鍵詞出現(xiàn)頻率最高的是癌癥、免疫治療、感染。研究表明，免疫逃逸與惡性腫瘤之間有著密切的聯(lián)系，例如PD-L1可以促進肝癌細胞的免疫逃逸，從而促進肝細胞癌的發(fā)生和進展；p53突變細胞中的免疫逃逸可以抑制機體免疫反應，從而促進腫瘤的生長等。另外，免疫逃逸也與HIV以及嚴重急性呼吸綜合征等多種病毒感染密切相關。鑒于免疫逃逸在惡性腫瘤和病毒感染中的重要作用，相對應的免疫治療也日益發(fā)展完善。
進入21世紀后，人們在對腫瘤免疫逃逸的細胞和分子機制有了更加全面的了解和認識的基礎上，圍繞阻止腫瘤微環(huán)境中免疫細胞負性調(diào)控狀態(tài)開發(fā)的免疫檢查點（immune checkpoint）阻斷療法，以及結(jié)合分子生物學技術開發(fā)的嵌合T細胞抗原受體（CAR-T）技術等，均在腫瘤免疫治療臨床實踐中取得了重要成功。與此同時，人類在深入研究的基礎上成功推出了第一個用于腫瘤免疫預防的HPV多價疫苗，對多種相關腫瘤取得了可喜的預防效果。這些基礎研究和臨床應用的重大進展，不僅極大地豐富了腫瘤免疫學的基礎理論，也大大促進了腫瘤免疫診斷和免疫治療新思路、新技術的不斷發(fā)展，推動了腫瘤免疫學的快速發(fā)展。
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