子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（cervical squamous intraepithelial lesion，CSIL），指宮頸部位感染人類乳頭瘤病毒（人乳頭瘤病毒）后，在鱗狀上皮內(nèi)形成的具有相應(yīng)臨床和病理學(xué)表現(xiàn)的上皮內(nèi)病損，是與子宮頸浸潤癌密切相關(guān)的一組子宮頸病變。CSIL常發(fā)生于25～35歲婦女。
CSIL分為低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）、高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）和原位腺癌（AIS）。HPV感染是發(fā)生CSIL的必要條件，但絕大多數(shù)HPV感染者并沒有發(fā)生CSIL或?qū)m頸癌，單純HPV感染不足以導(dǎo)致這些疾病。慢性感染、性傳播疾病、吸煙等均為共同致病因素。CSIL無特殊癥狀，偶有陰道排液增多，伴或不伴臭味，也可在性生活或婦科學(xué)檢查后發(fā)生接觸性出血。疑似CSIL或子宮頸癌患者，臨床常采用三階梯診斷流程，即子宮頸脫落細(xì)胞學(xué)和/或HPV檢測、陰道鏡檢查和組織病理學(xué)診斷。約60%的LSIL會自然消退，HSIL可發(fā)展為浸潤癌，需要治療。常用的治療方法有子宮頸環(huán)形電切除術(shù)、冷刀錐切術(shù)、消融治療、筋膜外全子宮切除術(shù)等。
1967年，Richart首先提出子宮頸上皮內(nèi)瘤變，1974年，Zur Hausen首次提出人乳頭瘤病毒感染與宮頸腫瘤有密切關(guān)系。1991年，Bethesda分類系統(tǒng)提出的CSIL分級將鱗狀上皮異型增生分為兩級，1992年，中國召開的卵巢及子宮腫瘤病理研討會推薦應(yīng)用這種兩級分類法。
定義
鱗狀上皮內(nèi)病變（squamous intraepithelial lesion，SIL）指HPV感染后，在鱗狀上皮內(nèi)形成的具有相應(yīng)臨床和病理學(xué)表現(xiàn)的上皮內(nèi)病損。女性生殖道鱗狀上皮內(nèi)病變包括女性外生殖器、陰道、宮頸處的鱗狀上皮內(nèi)病變，臨床上常三者或二者同時存在。
子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（cervical squamous intraepithelial lesion，CSIL），是與子宮頸浸潤癌密切相關(guān)的一組子宮頸病變。CSIL又稱為“子宮頸上皮內(nèi)瘤變”或“宮頸上皮內(nèi)病變”（cervical intraepithelial neoplasia，CIN），也稱為子宮頸鱗狀上皮結(jié)構(gòu)不良-原位癌（dysplasia-carcinoma in situ）。
分型
該病曾根據(jù)細(xì)胞異型程度分為以下三個級別：CINⅠ，輕度不典型增生；CINⅡ，中度不典型增生；CINⅢ，重度不典型增生和原位癌。世界衛(wèi)生組織女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類（2014年），建議采用與細(xì)胞學(xué)分類相同的二級分類法（即低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL），CINⅠ、扁平濕疣和挖空細(xì)胞等歸于LSIL，CINⅡ和CINⅢ歸于HSIL。原分類中CINⅡ診斷重復(fù)性差，可用p16免疫組化染色進(jìn)行分流，p16染色陰性者按LSIL處理，陽性者按HSIL處理。這樣的分類可以提高病理診斷的可重復(fù)性，同時與細(xì)胞學(xué)分級相互對應(yīng)，能更好地指導(dǎo)臨床處理及判斷預(yù)后。
低級別鱗狀上皮內(nèi)病變
低級別鱗狀上皮內(nèi)病變，指人乳頭瘤病毒感染后，鱗狀上皮細(xì)胞具有成熟分化能力的上皮內(nèi)病損，具有較低的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)化為浸潤癌的風(fēng)險。
高級別鱗狀上皮內(nèi)病變
高級別鱗狀上皮內(nèi)病變，指HPV感染后，主要由不能成熟分化的幼稚鱗狀細(xì)胞過度增生為主構(gòu)成的上皮內(nèi)病損，如果不處理，具有較高的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)化為浸潤癌的風(fēng)險。
高級別子宮頸腺上皮內(nèi)瘤變
高級別子宮頸腺上皮內(nèi)瘤變（high-grade cervical glandular intraepithelial neoplasia，HG-CGIN），即原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），是宮頸腺癌的癌前病變，比較少見。
病因
致病因素
人乳頭瘤病毒感染是發(fā)生CSIL的必要條件，但由于絕大多數(shù)HPV感染者并沒有發(fā)生CSIL或宮頸癌，單純HPV感染不足以導(dǎo)致這些疾病。慢性感染、性傳播疾病、吸煙等為共同致病因素。遺傳、家族性、飲食和內(nèi)源性激素因素等可能與CSIL或?qū)m頸癌的發(fā)生無關(guān)。
發(fā)病機(jī)制
低級別鱗狀上皮內(nèi)病變
已知的人類乳頭瘤病毒亞型有120多種，其中40多種可以感染宮頸。大部分感染由13種高危型HPV（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，66，68）和4～6個低危型（6，11，42，43）引起，其中高危型亞型感染占80%~85%，其余為低危亞型感染。LSIL中HPV通常為非整合狀態(tài)，宿主基因組相對穩(wěn)定。
高級別鱗狀上皮內(nèi)病變
高危型人乳頭瘤病毒感染所致，HPV16和HPV18可導(dǎo)致50%～60%的高級別病變。人類乳頭瘤病毒整合入宿主基因組可破壞E1和E2開放讀碼框，也可導(dǎo)致E6和E7基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控喪失，導(dǎo)致過表達(dá)癌蛋白HPV E6蛋白、HPV E7蛋白。HPV E6蛋白可結(jié)合p53并誘導(dǎo)其在細(xì)胞內(nèi)降解；而E7可與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，Rb）蛋白相互作用，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子E2F分離并促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)展。p53和Rb這兩個重要抑癌基因的失活被認(rèn)為是HPV導(dǎo)致宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化和被感染細(xì)胞系無限增殖的核心環(huán)節(jié)，通過一系列生物學(xué)效應(yīng)導(dǎo)致：抑制局部免疫功能，使感染得以持續(xù)；使感染的鱗狀細(xì)胞去分化、呈永生化狀態(tài)，因而形成局部鱗狀細(xì)胞的單克隆性過度增生，局部上皮內(nèi)病變形成。
高級別子宮頸腺上皮內(nèi)瘤變
絕大多數(shù)由高危型HPV感染所致，最常見亞型為HPV18和HPV16，其致病機(jī)制尚不清楚。
流行病學(xué)
CSIL常發(fā)生于25～35歲婦女。
病理生理學(xué)
低級別鱗狀上皮內(nèi)病變
低級別鱗狀上皮內(nèi)病變，鱗狀上皮基底及副基底樣細(xì)胞增生，細(xì)胞核極性輕度紊亂，有輕度異型性，核分裂象少，局限于上皮下1/3層，p16染色陰性或在上皮內(nèi)散在點(diǎn)狀陽性。
高級別鱗狀上皮內(nèi)病變
高級別鱗狀上皮內(nèi)病變，細(xì)胞核極性紊亂，核漿比例增加，核分裂象增多，異型細(xì)胞擴(kuò)展到上皮下2/3層甚至全層，p16在上皮>2/3層面內(nèi)呈彌漫連續(xù)陽性。
臨床表現(xiàn)
無特殊癥狀。偶有陰道排液增多，伴或不伴臭味。也可在性生活或婦科學(xué)檢查后發(fā)生接觸性出血。檢查子宮頸可光滑，或僅見局部紅斑、白色上皮，或子宮頸糜爛樣表現(xiàn)，未見明顯病灶。
檢查診斷
診斷流程
對可疑CSIL或子宮頸癌患者，采用三階梯診斷流程，包括：①子宮頸脫落細(xì)胞學(xué)和/或HPV檢測；②陰道鏡檢查；③組織病理學(xué)診斷。
檢查方法
子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查
子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查是CSIL及早期宮頸癌篩查的基本方法，細(xì)胞學(xué)檢查特異性高，但敏感性較低。可選用巴氏涂片法或液基細(xì)胞涂片法。篩查應(yīng)在性生活開始3年后開始，或21歲以后開始，并定期復(fù)查。子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查的報告形式主要有TBS（the Bethesda system）分類系統(tǒng)，該系統(tǒng)較好地結(jié)合了細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)與臨床處理方案，推薦使用。
Bethesda2001宮頸細(xì)胞學(xué)報告：
HPV檢測
HPV檢測敏感性較高，特異性較低。可與細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合應(yīng)用于25歲以上女性的宮頸癌篩查；也可用于21～25歲女性細(xì)胞學(xué)初篩為輕度異常的分流，當(dāng)細(xì)胞學(xué)為意義未明的不典型鱗狀細(xì)胞（ASCUS）時進(jìn)行高危型HPV檢測，陽性者行陰道鏡檢查，陰性者12個月后行細(xì)胞學(xué)檢查；也可作為25歲以上女性的子宮頸癌初篩，陽性者用細(xì)胞學(xué)分流，陰性者常規(guī)隨訪。
陰道鏡檢查
篩查發(fā)現(xiàn)有異常，如細(xì)胞學(xué)ASCUS伴HPV檢測陽性、或細(xì)胞學(xué)LSIL及以上、或HPV檢測16/18型陽性者，建議行陰道鏡檢查。
子宮頸活組織檢查
子宮頸活組織檢查是確診CSIL的可靠方法。任何肉眼可疑病灶，或陰道鏡診斷為高級別病變者均應(yīng)行單點(diǎn)或多點(diǎn)活檢。若需要了解子宮頸管的病變情況，應(yīng)行子宮頸管搔刮術(shù)（endocervical curettage，ECC）。
鑒別診斷
子宮頸糜爛樣改變只是一個臨床征象，可為生理性改變，也可為病理性改變。子宮頸的生理性柱狀上皮異位、子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變和早期宮頸癌均可表現(xiàn)為子宮頸糜爛樣改變。故三者需要進(jìn)行鑒別。
生理性柱狀上皮異位多見于青春期、生育期婦女雌激素分泌旺盛者、口服避孕藥或妊娠期，由于雌激素的作用，鱗柱交界部外移，子宮頸局部呈糜爛樣改變外觀。外移的柱狀上皮由原始鱗-柱狀交接部的內(nèi)側(cè)向子宮頸口方向逐漸被鱗狀上皮替代，形成新的鱗-柱狀交接部，即生理鱗-柱狀交接部。原始鱗-柱狀交接部和生理鱗-柱狀交接部之間的區(qū)域，稱為轉(zhuǎn)化區(qū)。在轉(zhuǎn)化區(qū)形成過程中，新生的鱗狀上皮覆蓋子宮頸腺管口或伸入腺管，將腺管口堵塞，腺管周圍的結(jié)締組織增生或形成瘢痕壓迫腺管，使腺管變窄或堵塞，腺體分泌物留于腺管內(nèi)形成囊腫，稱為子宮頸腺囊腫。子宮頸腺囊腫可作為辨認(rèn)轉(zhuǎn)化區(qū)的一個標(biāo)志。
對于子宮頸糜爛樣改變者需進(jìn)行子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查和（或）人類乳頭瘤病毒檢測，必要時行陰道鏡及活組織檢查加以區(qū)分。
治療
低級別鱗狀上皮內(nèi)病變
約60%的LSIL會自然消退，細(xì)胞學(xué)檢查為LSIL及以下者可僅觀察隨訪。在隨訪過程中病變發(fā)展或持續(xù)存在2年者宜進(jìn)行治療。細(xì)胞學(xué)為HSIL，陰道鏡檢查充分者可采用冷凍和激光等消融治療；若陰道鏡檢查不充分、或不能排除HSIL、或ECC陽性者采用子宮頸錐切術(shù)。
高級別鱗狀上皮內(nèi)病變
HSIL可發(fā)展為浸潤癌，需要治療。陰道鏡檢查充分者可用子宮頸錐切術(shù)或消融治療；陰道鏡檢查不充分者宜采用子宮頸錐切術(shù)，包括子宮頸環(huán)形電切除術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）和冷刀錐切術(shù)。經(jīng)子宮頸錐切確診、年齡較大、無生育要求、合并有其他婦科學(xué)良性疾病手術(shù)指征的HSIL也可行筋膜外全子宮切除術(shù)。
隨訪
CSIL治療后應(yīng)隨訪。
低級別鱗狀上皮內(nèi)病變
LSIL治療后，建議12個月重復(fù)細(xì)胞學(xué)和人類乳頭瘤病毒聯(lián)合檢查，兩次檢查均陰性，轉(zhuǎn)為常規(guī)篩查；任何一項(xiàng)檢查異常行陰道鏡檢查，并按照組織病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)的管理。
高級別鱗狀上皮內(nèi)病變
HSIL治療后，推薦在6個月，12個月和24個月進(jìn)行細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合篩查。若兩者均陰性，推薦3年后再次篩查；任何一項(xiàng)異常，推薦行陰道鏡檢查和ECC。若所有篩查均陰性，推薦常規(guī)篩查至少20年，即使患者超過65歲，也應(yīng)繼續(xù)篩查。對于組織學(xué)診斷為復(fù)發(fā)或持續(xù)存在的HSIL，可行再次宮頸錐切術(shù)或全子宮切除術(shù)。
妊娠合并子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變的處理
妊娠期間，增高的雌激素使柱狀上皮外移至子宮頸陰道部，轉(zhuǎn)化區(qū)的基底細(xì)胞瘤出現(xiàn)不典型增生改變；妊娠期免疫功能可能低下，易患人乳頭瘤病毒感染。診斷時應(yīng)注意妊娠時轉(zhuǎn)化區(qū)的基底細(xì)胞可有核增大、深染等表現(xiàn)，細(xì)胞學(xué)檢查易誤診，但產(chǎn)后6周可恢復(fù)正常。大部分妊娠期患者為LSIL，僅約14%為HSIL。妊娠期CSIL僅作觀察，產(chǎn)后復(fù)查后再處理。
預(yù)防
人類乳頭瘤病毒預(yù)防性疫苗主要通過體液免疫表達(dá)HPV L1蛋白。因HPV L1蛋白在細(xì)胞表面可組裝成無毒性的病毒樣顆粒（virus like particles，VLPs），VLPs具有高度的免疫原性，使機(jī)體產(chǎn)生高濃度血清中和抗體，從而建立免疫保護(hù)，防止機(jī)體感染HPV。
預(yù)后
大部分低級別鱗狀上皮內(nèi)病變可自然消退。HSIL進(jìn)展為宮頸癌的風(fēng)險高，5%的CINⅡ和12%~40%的CINⅢ病變會進(jìn)展為宮頸癌。
歷史
1967年，Richart首先提出子宮頸上皮內(nèi)瘤變，包括子宮頸不典型增生和原位癌。1974年，Zur Hausen首次提出人乳頭瘤病毒感染與宮頸腫瘤有密切關(guān)系。進(jìn)入21世紀(jì)10年代，大量流行病及基礎(chǔ)研究的資料證實(shí)HPV感染是CIN及宮頸癌發(fā)生的必要條件。
1991年，Bethesda分類系統(tǒng)提出的CSIL分級將鱗狀上皮異型增生分為兩級，1992年，中國召開的卵巢及子宮腫瘤病理研討會推薦應(yīng)用這種兩級分類法。
在2014版的WHO分類中已廢棄了3級分類（CINⅠ～Ⅲ），采用與1991年細(xì)胞學(xué)診斷相一致的2級分類方法。
研究進(jìn)展
2023年，韋瑩婷等人介紹：光動力療法（photodynamictherapy，PDT）是以光、光敏劑和氧的相互作用為基礎(chǔ)，通過光動力學(xué)反應(yīng)，選擇性破壞病變組織，以達(dá)到治療目的的微無創(chuàng)治療方法。氨基戊酸-光動力療法（ALA-PDT）對有生育需求或不能手術(shù)的子宮頸LSIL和HSIL/CINⅡ患者來說，是一種較理想的治療選擇，該方法選擇性高、創(chuàng)傷性小、重復(fù)性好。
相關(guān)人物
Harald zur Hausen，德國科學(xué)家。1936年生于德國的蓋爾森基興，1960年獲得杜塞爾多夫大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，曾任國際癌癥期刊《International Journal of Cancer》主編。現(xiàn)任德國埃爾朗根埃朗根-紐倫堡大學(xué)病毒學(xué)教授，德國海德堡德國癌癥研究中心名譽(yù)退休教授，前主席及科學(xué)主管，德國癌癥救助協(xié)會主席，歐洲癌癥學(xué)會副主席。2011年，受聘中國浙江大學(xué)名譽(yù)教授。
Harald zur Hausen的研究明確了人類乳頭瘤病毒病毒與宮頸癌的關(guān)系，證實(shí)了HPV新構(gòu)成，這使人們了解了HPV導(dǎo)致癌癥的激勵、影響病毒持續(xù)感染和細(xì)胞變化的因素。他因這項(xiàng)研究獲得2008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
參考資料 >
子宮頸低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)如何規(guī)范化處理?.微信公眾平臺.2024-05-27
ICD-10 Version:2019.who.2024-04-17
ICD-11編 碼工具.who.2024-04-04
諾獎得主Harald zur Hausen將來校交流.西南交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院.2024-05-14
諾獎得主Harald zur Hausen受聘浙大名譽(yù)教授.浙江大學(xué).2024-06-20