原發性免疫缺陷病（primary immunodeficiency diseases，PlD），是由免疫系統遺傳缺陷或先天發育不全引起的機體抗感染免疫功能低下或免疫功能失調的疾病。1952年Bruton報道首例原發性免疫缺陷病X性聯無丙種球蛋白血癥；國際免疫學會聯盟每2～3年修訂和補充PID命名與分類。截至2021年約有160個免疫缺陷病基因被確定，病種達200多。
原發性免疫缺陷病分為九大類，即聯合免疫缺陷、具有綜合征特點的聯合免疫缺陷、抗體為主的免疫缺陷、免疫失調性疾病、先天性吞細胞數量和（或）功能缺陷、固有免疫缺陷、自身炎癥性疾病、補體缺陷和原發性和免疫缺陷病擬表型。臨床特征為抗感染能力低下，容易發生反復而嚴重的感染，發生自身免疫病、過敏性疾病及惡性腫瘤的概率增高。
PID的檢查診斷須追問過去史，家族史、進行體格檢查以及實驗室檢查進行確定和分類。PID可通過預防和控制感染，輸注免疫球蛋白或血漿等方式進行免疫替代治療；通過胸腺組織移植、造血干細胞移植等手段進行免疫重建治療。針對突變的基因治療也已不斷開展臨床試驗，為實現PID的預防須進行遺傳咨詢、計劃生育和基因診斷等措施。
命名
PID常按病例首次報告的地點或發現者的名字命名，這種方式易造成概念混亂。1971年WHO組織專家委員會制定了PID的命名原則：按各綜合征的發病機制，病理生理改變和遺傳學特征來命名。于是Bruton病改稱為X連鎖無丙種球蛋白血癥（X-linked agammaglobulinemia），瑞士型無丙種球蛋白血癥（Swiss-type agammaglobulinemia）則改名X連鎖嚴重聯合免疫缺陷病（X-linked severe combined immunodeficiency，XL-SCID）。WHO專家委員會每2～3年重新審訂分類，PID命名的規范化，有利于全球性疾病的登記與管理。
分型及發病機制
2017會議對新發現的PID及PID新分類進行了充分討論。PID共分九大類，即聯合免疫缺陷病、具有綜合征特點的聯合免疫缺陷、抗體為主的免疫缺陷、免疫失調性疾病、先天性吞細胞數量和（或）功能缺陷、固有免疫缺陷、自身炎癥性疾病、補體缺陷和原發性和免疫缺陷病擬表型。
PID分型是根據自身免疫系統中免疫細胞發育、分化、增生、調節和代謝中某一或些環節異常進行地：
流行病學
據2003年的全球報道，PID病例數已超過3萬例，其總發病率尚無確切資料。以活產嬰的發病數計，1983年澳洲的報道約為1/10000，此未包括無癥狀IgA缺乏癥（白種人群發病率高達1/340）。就個別綜合征而言，X連鎖無丙種球蛋白血癥為5/100000，胸腺發育不全1/66000，嚴重聯合免疫缺陷病1/100000，常見變異型免疫缺陷病1/50000～1/100000，慢性皮膚黏膜念珠菌病1/103 000，慢性肉芽腫病（chronic granulomatous disease）1/160000。據2013年日本調查顯示，日本PID患者的估計人數為2900人，患病率為每10萬居民2.3人，與新加坡（2.7/10萬）和臺灣（0.77–2.17/10萬）報告的患病率相當，但低于科威特等黎巴嫩（11.98/10萬）的患病率，或在法國等歐洲國家（4.4/10萬）。截至2017年中東和北非地區PID的總體患病率在每100000人中為0.81至30.5，超過80%的患者是在小兒科年齡組診斷的。
中國PID的確切發病率尚不清楚，按照部分西方國家的發病率推算，估計中國PID總發病率為1/10000~1/2000活產嬰（未包括無癥狀的選擇性IgA缺乏癥和其他癥狀輕微的PID）。按此計算，中國每年1800萬新生兒中，將會增加新病例1800~9000例：累計存活病例至少應有20萬例。各種原發性免疫缺陷病的相對發生率為：B細胞缺陷（即單純g或抗體缺陷，其中可能包括因T細胞輔助功能缺乏而致B細胞產生抗體能力下降的病例）最常見占一半以上，其次是T細胞/B細胞聯合免疫缺陷、吞噬細胞數量和（或）功能缺陷，補體缺陷較罕見。毛細血管擴張性共濟失調綜合征
毛細血管擴張性共濟失調癥
毛細血管擴張性共濟失調癥在世界所有地區都有報道。患者的種族和民族同樣受到影響，但近親結婚率高的人群的發病率明顯高于普通人群。一般來說，這種單基因疾病的患病率估計為1：40000至1：300000。
高IgM綜合癥
在全球范圍內，所有形式的高IgM綜合癥占所有PID患者的0.3-2.9%。2014年，Jeffrey Modell基金會（JMF）的一份關于PID的多中心報告顯示，約有880名高IgM綜合癥患者（37532名抗體缺乏患者中的2.3%和77193名PID患者中的1.2%）。根據西班牙的國家登記，所有形式的高IgM綜合癥發病率為每2000萬活產中就有1例。
聯合免疫缺陷病
Jeffrey Modell基金會（JMF）的報告中，CD40L缺乏被列為全球第28常見PID類型（372名患者，占所有高IgM綜合癥患者的42.2%，272名來自美國的患者）。值得注意的是，與AID缺乏癥（81例，71例來自美國）相比，CD40缺乏癥（92例，71名來自美國）是更常見的遺傳缺陷，但大多數CD40缺乏病患者尚未詳細報道。
中國常見的幾種原發性免疫缺陷病
中國PID臨床實踐和研究始于20世紀末，2008至2018年，隨著流式細胞術等免疫學技術和測序技術（尤其是新一代測序技術）在臨床的廣泛應用，基因或蛋白質水平確診的病例愈來愈多。
基因確診的PID主要集中于以下6種疾病：X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA），X-連鎖高免疫球蛋白M血癥（XHIM），濕疹、血小板減少伴免疫缺陷病綜合征（WAS），X連鎖慢性肉芽腫病（XCGD）和X連鎖嚴重聯合免疫缺陷病（XSCID）。
X連鎖無丙種球蛋白血癥
X連鎖無丙種球蛋白血癥（X-linked agammaglobulinemia，XLA），X連鎖無丙種球蛋白血癥即Bruton病，特點是：外周成熟B細胞、漿細胞及各類Ig顯著降低或缺如，但原始B細胞和T細胞數量及功能正常。多見于出生6~9個月男性嬰兒，出現反復化膿性細菌感染；注射丙種球蛋白能控制感染，但因無法誘導呼吸道SIgA使鼻部、肺部感染極易復發；發病機制是Btk突變。Btk分子參與未成熟B細胞分化和成熟B細胞活化。Btk基因突變或缺失致酪氨酸激酶合成障礙，B細胞發育停滯于前B細胞狀態，導致成熟B細胞數目減少甚至缺失。
X-連鎖高免疫球蛋白M血癥
X-連鎖高免疫球蛋白M血癥（XHIM），循環T細胞正常，IgM 和 IgD B細胞存在、表達其他Ig的B細胞缺乏，血清IgG、gA和IgE水平常低下，但IgM水平可正常甚至明顯升高。臨床主要表現為中性粒細胞和血小板減少，溶血性貧血，可伴膽管和肝臟疾病、機會感染，以反復感染為特征。常于嬰幼兒時期發生危及生命的重癥呼吸道感染。
濕疹、血小板減少伴免疫缺陷
濕疹、血小板減少伴免疫缺陷即Wiskott-Aldrich綜合征（WAS），亦為X連鎖，嬰兒期起病，臨床表現為濕疹，反復感染和血小板減少三聯癥。輕癥者可僅表現為血小板減少伴血小板體積小，稱為X連鎖血小板減少癥，常被診斷為“免疫性血小板減少癥”。免疫功能呈進行性降低：lgM 下降，多糖抗原特異性抗體反應差，外周血淋巴細胞減少和細胞免疫功能障礙。淋巴瘤和自體免疫性疾病血管炎發生率高。位于X染色體短臂的WAS蛋白（WASP）突變是本病的病因。
慢性肉芽腫病
慢性肉芽腫病（chronic granulomatous disease，CGD），吞細胞細胞色素（NADPH 氧化酶成分）基因突變，致使不能產生超氧根、單態氧和H202，其病原體殺傷功能減弱，導致慢性化膿性感染形成肉芽腫，尤見于淋巴結、肝、肺和胃腸道。病原菌為葡萄球菌、大腸桿菌、沙雷菌，奴卡菌和曲霉萌。CGD可為X-連鎖遺傳：細胞色素CYBB基因突變，該基因編碼的NADPH氧化酶亞基gp91phox生白是細胞色素b558配位化合物組分之一。也可為常染色體隱性遺傳：細胞色素CYBA基因突變，該基因編碼的NADPH氧化酶亞基p22phox蛋白是細胞色素b558復合物組分之一；而NCFI和NCF2基因分別編碼NADPH氧化酶亞基p67phox或p47phox蛋白，該三種蛋白均為電子轉運蛋白。
嚴重聯合免疫缺陷病
嚴重聯合免疫缺陷病（severe combinedimmunodeficiency，SCID），包括T細胞缺陷、B細胞正常的重癥聯合免疫缺陷（T-B+SCID）：以X-連鎖遺傳最常見，其病因為IL-2，IL-4，IL-7，IL9和IL-15的共有受體γ鏈（γc）突變所致。生后不久即發生嚴重細菌或病毒感染，多數病例于嬰兒期死亡。
T、B細胞均缺如的重癥聯合免疫缺陷病（T-B-SCID），均為常染色體隱性遺傳。RAG-1/-2缺陷，RAG-I或RAG-2基因突變，外周血T和B細胞計數均明顯下降，于嬰兒期發病；腺苷脫氨酶（腺苷 deaminase，ADA）缺陷：ADA基因突變使 ADA的毒性中間代謝產物累積，抑制T、B細胞增殖和分化。多數病例早年發生感染，極少數輕癥在年長兒或成人發病；網狀發育不良（reticular dysgenesis）：為淋巴干細胞和髓前體細胞發育成熟障礙，外周血淋巴細胞、中性粒細胞和血小板均嚴重減少，常死于嬰兒期。
常見變異型免疫缺陷病
常見變異型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency，CVID），為一組病因不明，遺傳方式不定，表現為不同程度Ig缺乏的綜合征，臨床表現為年長兒或青年人反復呼吸道感染，包括鼻竇炎、肺炎和支氣管擴張。也易患胃腸道感染和腸病毒性腦膜炎。外周淋巴結腫大和脾大，淋巴系統、胃腸道惡性腫瘤和自體免疫性疾病的發生率很高。血清IgG和IgA低下，IgM正常或降低，診斷依賴于排除其他原發性免疫缺陷病。B細胞數量可能減少，T細胞功能異常可能是致病的關鍵，如CD4+/CD8+細胞比率、IL-2、IL-5和IFγ活性下降。
臨床表現
原發性免疫缺陷病的臨床表現由于病因不同而極為復雜，但其共同的表現卻較為一致，即反復感染、易患腫瘤和自身免疫性疾病。部分原發性免疫缺陷病有明顯家族史。值得指出的是，以往更多注意了PID的感染表現，而近年來新發現的許多PID，其主要臨床表現為免疫失調所致的自身免疫反應、過敏反應和失控的炎癥反應，僅伴有輕度感染甚或沒有感染表現。
反復和慢性感染
免疫陷最常見的表現是感染，表現為反復、嚴重、持久、難治的感染。不常見和致病力低的細菌常為感染原。部分患兒需要持續使用抗菌藥物預防感染。
一些非免疫性因素也可能造成感染反復發生，如先天性氣道發育異常、氣道異物等均為反復呼吸道感染原因，在考慮PID時，應排除這些因素。
自身免疫性疾病
未因嚴重感染而致死亡者，隨年齡增長易發生自身免疫性疾病。PID伴發的自身免疫性疾病包括溶血性貧血、血小板減少性紫，中性粒細胞減少、血管炎、紅斑狼瘡、皮肌炎、免疫復合物性腎炎、型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關節炎等。
腫瘤
尤其容易發生淋巴系統腫瘤。其發生率較正常人群高數10倍乃至100倍以上。淋巴瘤最常見，以B細胞淋巴瘤多見（50%），淋巴細胞白血病（12.6%）t細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤（8.6%）腺癌（9.2%）和其他腫瘤（19.2%）也可發生。
其他臨床表現
除上述共性表現外，尚可有其他的臨床特征。了解這些特征有助于臨床診斷。如生長發育遲緩甚至停滯，卡介苗接種后致新型冠狀病毒疫苗區域性或播散性感染，WAS的濕疹和出血傾向，胸腺發育不全的特殊面容、先天性心臟病和難以控制的低鈣驚等。
篩查與診斷
病史和體檢
體格檢查
嚴重或反復感染可致體重下降、發育滯后現象、營養不良、輕-中度貧血和肝脾大。B細胞缺陷者的周圍淋巴組織如扁桃體和淋巴結變小或缺如。X-連鎖淋巴組織增生癥則出現全身淋巴結腫大。可存在皮膚癤腫、口腔炎、牙周炎和鵝口瘡等感染證據。某些特殊綜合征則有相應的體征，如胸腺發育不全、WAS 和AT等疾病。
實驗室檢查
PID的確診依靠實驗室免疫學檢測和基因分析結果。反復不明原因的感染、起病很早的自身免疫性疾病和陽性家族史提示原發性免疫缺陷病的可能性，確診該病必須有相應的實驗室檢查依據，明確免疫缺陷病的性質。目前還不可能測定全部免疫功能，一些實驗技術僅在研究中心才能進行。為此，在做該病的實驗室檢查時，可分為3個層次進行即：初篩試驗；進一步檢査；特殊或研究性試驗。其中初篩試驗在疾病的初期篩查過程中尤其重要。
治療
原發性免疫缺陷病病的治療原則是：保護性隔離，盡量減少與感染原的接觸；使用抗菌藥物以清除或預防細菌、真菌等感染：設法對缺陷的體液或細胞免疫進行替代治療或免疫重建。早期診斷和合理治療對改善疾病預后有重要意義。
一般治療
患兒應得到特別的兒科護理，包括預防和治療感染，應有適當的隔離措施，注重營養，加強家庭宣教以增強父母和患兒對抗疾病的信心等。應鼓勵經治療后的患兒盡可能參加正常生活。一旦發現感染灶應及時治療，有時需用長期抗感染藥物預防性給藥。下呼吸道慢性感染者，即便沒有臨床癥狀，也應定期做肺部影像學和肺功能監測。
T細胞缺陷患兒，為防止發生GVHR，輸血或血制品時，應先將血液進行放射照射，劑量為2000~3000rad。供血者應做巨細胞病毒（Cytomegalovirus，巨細胞病毒）篩查。最好不做扁桃體和淋巴結切除術，脾切除術視為禁忌。
若患兒尚有一定抗體合成能力，可接種滅活疫苗，如百-白-破三聯新型冠狀病毒疫苗。嚴重免疫缺陷患者禁用活疫菌，以防發生疫苗感染。
家庭成員中已確診免疫缺陷者，應接受遺傳學咨詢，妊娠期應做產前篩查，必要時終止妊娠。
替代治療
免疫重建
免疫重建是采用正常細胞或基因片段植入患者體內，使之發揮其功能，以持久地糾正免疫缺陷病病。
基因治療
許多原發性免疫缺陷病的突變基因已被克隆，其突變位點已經確立。這給基因治療打下了基礎：將正常的目的基因片段整合到患者干細胞基因組內（基因轉化），這些被目的基因轉化的細胞經有絲分裂，使轉化的基因片段能在患者體內復制而持續存在。
基因治療原發性免疫缺陷病嘗試已經歷多年，全球已經完成的PID基因治療臨床試驗已超過10項，取得一定成效，基因治療將成為PID的重要治療手段之一。
預防
PID的預防做好遺傳咨詢，檢出致病基因攜帶者，并就生育問題給予醫學指導。在家庭成員中已發現有遺傳性免疫缺陷患者時，應認真做好計劃生育。對曾生育過免疫缺陷妊娠惡阻的孕婦，應檢查羊水細胞以確定：胎兒性別，若有生育X連鎖的免疫缺陷病小兒，則男性胎兒應終止妊娠，對可能有腺苷脫氨酶缺陷的嚴重聯合免疫缺陷病等胎兒進行基因診斷。
預后
2012年，季社青等認為各種原發性免疫缺陷病病的預后不同。多數預后較差，常死于嚴重感染及并發癥。若能存活往往又易發生自身免疫性疾病或惡性腫瘤。
而2019年，李小青等選取2013年6月—2017年2月西安交通大學醫學部附屬兒童醫院因反復感染入院PID患兒37例，其中臨床診斷X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）17例、慢性肉芽腫病（CGD）4例、X連鎖高免疫球蛋白M綜合征（XHIM）4例、濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征（WAS）4例、選擇性免疫球蛋白A缺乏癥（sIgAD）3例、聯合免疫缺陷病（SCID）2例、可疑中性粒細胞功能缺陷2例、先天性胸腺發育不全（DGS）1例。分析患兒的預后。研究顯示，隨訪1～5年，1例XLA患兒后期反復查血常規三系均降低，雙下肢可見瘀斑及鼻表現，建議行骨髓穿刺，家屬拒絕后失聯；1例SCID患兒因重癥感染死亡；1例XHIM患兒進行干細胞移植后失訪。其余患兒均存活。
歷史
免疫缺陷病被發現的背景
在1931年第二次世界大戰之前，因感染、營養不良和脫水導致的發病率和死亡率很高，臨床醫生無法獲得抗生素、有效的補液或可靠的診斷工具時，提出免疫缺陷病概念的時機還不成熟。然而，有一些報告描述了多年后被歸類為PID的特征性臨床綜合征。
19世紀70年代，由Felix Hoppe Seyler從傳統的有機化學中分離出來蛋白質將被證明對約100年后理解PID的分子基礎至關重要。Alfred Wiskott于1937年報道了兩個有男嬰的家庭，他們表現為先天性血小板減少癥、小血小板、帶血腹瀉和復發性中耳炎，其表型與特發性血小板減少病不同。瑞士病理學家Glanzmann和Riniker對“嬰兒病理學中的一種新綜合征”很感興趣，將其定義為原發性淋巴細胞增多癥，但未能將其與免疫缺陷聯系起來。
無丙種球蛋白血癥的發現
1952年，中國人民解放軍總醫院第七醫學中心的兒科醫生Ogden Bruton報道首例原發性免疫缺陷病病X性聯無丙種球蛋白血癥。然而，他的開創性發現并不是一項精心執行的科學調查的結果。Bruton博士參與了一個有18次肺炎病史的小男孩的護理，他了解到陸軍醫院已經獲得了一臺Tiselius電泳儀，用于將血清蛋白分離成不同的組分，其中一種是含有抗體的丙種球蛋白組分。Bruton推測，一個感染如此之多的患者應該有大量抗體，因此丙種球蛋白水平異常高。為了驗證他的假設，布魯頓把一份血清樣本送到了實驗室。在此過程中，Bruton博士發現波士頓兒童醫院的同事已經發現男孩患有類似的“無丙種球蛋白血癥”。于是聯系波士頓兒童醫院。Janeway透露，醫院里還有兩個相似的男孩在照顧。他們決定共同向1952年春天在大西洋城舉行的兒科研究學會（SPR）年會提交一份摘要，描述了共有三名男性患者患有這種明顯的X連鎖無丙種球蛋白血癥，缺乏特異性抗體。
嚴重聯合免疫缺陷的發現
嬰兒嚴重淋巴細胞減少癥和快速致死過程的首次描述起源于瑞士。病理學家Glanzmann和Riniker將兩名相關嬰兒描述為”淋巴ythothie”，并認為淋巴細胞的逐漸消失是嚴重感染白色念珠菌的直接后果——這顯然是對因果關系的誤解。一位加拿大病理學家報告了第三例“嗜酸性粒細胞增多癥”。這些研究人員沒有懷疑與異常免疫有關。
1958年，兩個瑞士小組意識到Bruton無丙種球蛋白血癥和格蘭茲曼淋巴結綜合征，認識到這兩個發現的重要性，并報告了四名嬰兒死于嚴重的真菌和細菌感染。強調了漿細胞和淋巴細胞的異常發育（而髓系發育正常），并提出無丙種球蛋白血癥與淋巴細胞減少癥的結合會導致體液細胞聯合免疫缺陷病，并最終導致致命結果。根據臨床和病理特征，該綜合征最初被命名為“細胞和體液聯合缺乏癥”或“瑞士型無丙種球蛋白血癥”。
1970年，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）主持并成立PID專家委員會對PID進行分類。
慢性肉芽腫性疾病的發現
1954年的SPR年會上，波士頓小組報告稱，患有高丙種球蛋白血癥的男孩對感染的易感性增加。Robert Good出席了那次會議，并在他的機構明尼蘇達大學觀察了類似的患者，發現了兒童慢性致命性肉芽腫性疾病（CGD）。仔細執行的實驗顯示，受影響男性患者的多形核白細胞具有缺陷的殺菌活性。根據明尼蘇達州的結果，Baehner和Nathan證明了男性CGD患者的白細胞降低了NADPH氧化酶活性，并有缺陷地還原了染料硝基藍四氮唑（NBT）。在一名17歲女孩的中性粒細胞中發現了類似的異常，他們提出了CGD亞群的常染色體隱性遺傳。
后基因組發現時代：原發性免疫缺陷疾病的分類
1990年，國際免疫學會聯盟（Intema-tional Union of Immunological Societies，IUIS）每2～3年召開1次會議以修訂和補充PID的命名和分類。截至2021年，約有160個免疫缺陷基因被確定，病種達200多。截至2021年約有160個免疫缺陷基因被確定，病種達200多。
公共衛生
世界衛生組織（World Health Organization，WHO）于1970年主持成立PID專家委員會對PID進行分類，每2～3年召開1次會議以修訂和補充PID的命名和分類。
2017年版PID分類首次提出建議使用免疫出生錯誤（inborn error of immunity，IEI）這一概念來代替PID，以避免局限地理解此類疾病只是免疫功能低下或缺失而以易感染為主的疾病，還應該包括諸多免疫功能亢進或失調、臨床表現為自身免疫、過度炎癥、過敏的格雷戈爾·孟德爾遺傳病。“PID”這一已經沿用數十年的術語，目前尚未棄用。
2019年3月，國際免疫學會聯合會（International Union of Immunological Societies，IUIS）專家委員會在美國紐約舉行會議，對PID分類進行了更新，全文于2020-01-17發表于《Journal of Clinical Immunology》雜志。
參考資料 >
ICD-10 Version:2019.Certain disorders involving the immune mechanism.2024-02-02
ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.primary immunodeficiency.2024-02-02