多替拉韋（dolutegravir），別名多蘆那韋，商品名為 Tivicay ，為 HIV-1 整合酶抑制藥（INSTIs），臨床用其鈉鹽。多替拉韋鈉為非醫保、處方藥物。該藥與其他抗逆轉錄病毒病毒藥合用，治療≥ 12 歲體重至少40 kg兒童及成人的HIV-1感染。該藥的劑型為50mg的片劑。
該藥抑制 HIV 整合酶，通過與整合酶活性部位結合從而阻滯逆轉錄病毒脫氧核糖核酸集成的鏈轉移步驟而起作用。常見不良反應包括失眠、異常做夢、頭暈、頭痛、惡心、腹瀉、皮疹、眩暈等。哺乳期婦女和對該藥或懷疑對其賦型劑過敏者禁用。
該藥物在世界衛生組織基本藥物清單上。世界衛生組織推薦多替拉韋作為成人及青少年抗人類免疫缺陷病毒的一線首選治療方案（多替拉韋＋替諾福韋＋拉米夫定或恩曲他濱）。由葛蘭素史克旗下公司歡悅醫療（ViiV Healthcare）生產多替拉韋鈉片（10 mg，25 mg，50 mg）于2013年8月12日獲美國食品藥品監督管理局批準上市，2013年11月在加拿大獲批，2014年1月在歐盟獲批，2015年3月16日在日本獲批，2015年12月30日在中國獲批上市。
醫學用途
適應證
與其他抗逆轉錄病毒病毒藥合用，治療≥ 12 歲體重至少40 kg兒童及成人的 HIV-1 感染。
用法與用量
1.該藥是否與食物同服均可。
2.未經治療或未經 INSTIs 治療的大于12 歲且體重大于40 kg兒童和成年患者，推薦劑量為50 mg，1次/日。
3.未經治療或未經 INSTIs 治療的大于12 歲且體重大于40 kg兒童和成年患者，與強效 UGT1A/CYP3A誘導劑合用（依法韋倫、福沙那韋-利托那韋、替拉那韋-利托那韋或利福平），推薦劑量為50 mg，2 次/日。
4.經INSTIs耐藥取代物治療或臨床懷疑INSTIs耐藥的成年患者，推薦劑量為50 mg，2 次/日。
制劑與規格
片劑：50 mg。
藥理機制
該藥抑制HIV整合酶，通過與整合酶活性部位結合從而阻滯逆轉錄病毒脫氧核糖核酸集成的鏈轉移步驟而起作用，這是HIV復制所必需的步驟。純化的 HIV-1 整合酶鏈轉移生物化學分析 IC50為2.7 nmol/L，預處理底物DNA得到的 IC50 為12.6 nmol/L。
該藥在外周單核細胞和 MT-4 細胞中對野生型 HIV-1 實驗室菌株的平均 EC50為0.5～2.1 nmol/L。對13種臨床不同分支B隔離群有效，對病毒的整合酶平均 EC50 為0.52 nmol/L。
對一組 HIV-1 臨床隔離群（M 分支每組3個、A、B、C、D、E、F和G及O組的3個）EC50 為0.02～2.14 nmol/L，對3個 HIV-2 臨床隔離群 EC50為0.09~0.61 nmol/L。
藥代動力學
1.50 mg，2 次/日與50 mg，1 次/日比較，暴露量成非線性，是由于50 mg，2 次/日合用抗逆轉錄病毒藥物的代謝誘導作用而致。50 mg，1次/日的 AUC0~24h、Cmax（藥峰濃度）、Cmin（給藥間隔期間最低濃度）的幾何平均數分別為 (CV%)53.6(27) (μg·h)/ml、3.67(20) μg/ml、1.11(46) μg/ml;50 mg，2 次/日的 AUC0~24h、Cmax 及 Cmin 的幾何平均數分別為 (CV%)75.1(35) (μg·h)/ml、4.15(29) μg/ml、2.12(47) μg/ml。
2.口服給藥后2～3h可達血藥峰值，1次/日給藥約5日達穩態，AUC、Cmax 及 C24h（給藥24h時的藥物濃度）的蓄積率為1.2～1.5。食物可增加該藥的吸收程度，延緩吸收速度。低脂肪、中脂肪及高脂肪餐分別增加該藥 AUC0~∞ 33%、41%和66%；增加 Cmax 46%、52%和67%，Tmax（達峰時間）從2 h分別延長至3、4和5 h。
3.該藥蛋白結合率高（≥ 98.9％），且與血藥濃度有關。50 mg，1 次/日給藥后表觀分布容積為17.4 L。11名未經治療的患者，服用該藥50 mg，1 次/日，合用阿扎那韋-拉米夫定2 周后，服藥后2～6 h后該藥在腦脊液中濃度的中位數為18 ng/ml（14～232 ng/ml），臨床意義不明確。
4.該藥主要通過 UGT1A1，部分通過 CYP3A 代謝。口服14C標記的該藥后，給藥劑量的53％以原形隨糞便排泄。31％隨尿排泄，主要為該藥的葡糖醛酸化物（約為總劑量的18.9％），芐基碳位置的氧化代謝產物（總劑量的3％）及水解的N-脫烷基代謝產物（占總劑量的3.6％）。腎消除僅占很小部分（＜ 劑量的1％）。終末半衰期約為14 h，表觀清除率為1.0 L/h。在該藥 UGT1A1 代謝方面，基因貧乏者較正常者對該藥的清除率低32％，AUC 則升高46％。
5.該藥主要通過肝臟代謝和消除，中度肝功能不全對該藥藥動學無明顯影響，輕至中度肝功能不全患者不需調整劑量。未對重度肝功能不全患者進行研究，不推薦中度肝功能不全患者使用。重度腎功能不全患者 AUC、Cmax 分別降低40％、23％。
風險與禁忌
不良反應
1．常見不良反應包括失眠、異常做夢、頭暈、頭痛、惡心、腹瀉、皮疹、眩暈。
2．少見不良反應包括腹痛、腹部不適、胃脹氣、上腹疼痛、嘔吐、疲乏、肝炎、肌炎、腎臟損傷、瘙癢癥。
3．實驗室檢查異常包括ALT（谷丙轉氨酶）、AST（谷草轉氨酶）及總膽紅素、肌酸激酶、血糖、血脂升高，中性粒細胞減少。
藥物相互作用
1.在體外，該藥可抑制腎有機陽離子轉運體 OCT2（IC50＝1.93 μmol/L）；在體內，可抑制通過抑制 OCT2 轉而抑制腎小管分泌肌酸酐。該藥可能增加被OCT2清除的藥物（多非利特、二甲雙胍）的血藥濃度。
2.該藥主要通過 UGT1A1 代謝，部分通過 CYP3A，該藥亦是 UGT1A3、UGT1A9、BCRP（乳腺癌耐藥蛋白）、P-糖蛋白的底物。上述酶或轉運體的誘導劑可能降低該藥的血藥濃度，降低治療效果；上述酶或轉運體的抑制劑可能升高該藥的血藥濃度。
3.依曲韋林明顯降低該藥的血藥濃度，但依曲韋林的這種作用被同時服用的洛匹那韋-利托那韋或達蘆那韋-利托那韋減輕，預計也可被阿扎那韋-利托那韋減輕。洛匹那韋-利托那韋、達蘆那韋-利托那韋、利匹韋林、替諾福韋、波普瑞韋、替拉那韋、潑尼松、利福布汀及奧美拉唑對該藥的藥動學無明顯影響。
4.已明確的藥物相互作用見下表。
特殊人群用藥
哺乳期婦女：由于潛在的 HIV 傳染和對嬰兒不良反應，該藥禁用于正在哺乳的婦女。
妊娠期婦女：對于妊娠期婦女尚無足夠的良好對照的臨床研究，只有在確實需要時，妊娠期婦女才能服用。妊娠期安全等級B。
兒童：＜12 歲或體重低于40 kg的兒童，或經 INSTIs 治療耐藥者或臨床懷疑對其他 INSTIs（拉替拉韋、埃替格韋）耐藥的兒童用藥的安全性及有效性尚未確定。
禁忌
對該藥或懷疑對其賦型劑過敏者禁用。
耐藥性
多替拉韋對產生耐藥性有很強的遺傳障礙。
注意事項
1.該藥可發生過敏反應，表現為皮疹，組織有時是器官功能障礙，包括肝損害。如出現對該藥或懷疑對其賦型劑過敏的癥狀和體征（包括但不限于嚴重皮疹伴發熱、全身蕁麻疹、疲乏、肌肉或關節痛、皮膚起泡或剝脫、口腔起泡或損傷、結膜炎、面部水腫、肝炎、嗜伊紅細胞增多、血管性水腫、呼吸困難），立即停藥。針對轉氨酶升高等癥狀給予監控和適當治療。對該藥或懷疑對其賦型劑過敏，延遲停藥會造成危及生命的反應。禁用于之前對該藥發生過敏反應的患者。
2.合并感染乙型肝炎或丙型肝炎的患者使用該藥增加轉氨酶升高惡化的風險。
3.抗逆轉錄病毒治療中，可見脂肪重建或蓄積，包括向心性肥胖、水牛背、周圍消瘦、面部消瘦、乳房增大及類庫欣綜合征表現，作用機制及遠期后果未知，具體原因未明。
4.抗逆轉錄病毒治療中，有發生免疫重建綜合征的報道，包括該藥。在與抗逆轉錄病毒藥物合用初始治療期，患者的免疫系統做出反應，對休眠的或殘存的機會感染（如鳥分枝桿菌屬感染、巨細胞病毒感染癥、肺孢子菌性肺炎或肺結核）發生炎癥反應，需進一步評價與治療。自體免疫疾病（如雷夫斯病、多肌炎及格林-巴利綜合征）也有報道。
5.劑量超過50 mg，2 次/日的安全性尚未確定。
風險提示
2018年5月31日，澳大利亞治療產品管理局（TGA）發布公告稱，一項新的研究提示多替拉韋可能存在致出生缺陷風險。該研究初步結果提示孕期婦女使用多替拉韋治療后出生的嬰兒可能有發生出生缺陷的風險，TGA 獲知后一直密切監測多替拉韋的安全性，同時警示有懷孕計劃的婦女不應使用多替拉韋。
歷史
日本鹽野義制藥株式會社的吉田弘志等人研發了多替拉韋化合物，2006年8月24日獲得國際專利，最終專利權人變更為葛蘭素史克（GSK）和鹽野義制藥株式會社。2013年起被美國衛生與人類服務部（DHHS）推薦為抗艾滋病抗病毒一線治療藥物。2015年12月30日，多替拉韋鈉（特威凱）獲得原中國國家食品藥品監督管理總局新藥審批批準，通過聯合其他抗反轉錄病毒藥物，用于治療HIV感染的成人和年滿12歲的兒童患者。
使用情況
由葛蘭素史克旗下公司歡悅醫療（ViiV Healthcare）生產多替拉韋鈉片（10 mg，25 mg，50 mg）于2013年8月12日獲美國食品藥品監督管理局批準上市，2013年11月在加拿大獲批，2014年1月在歐盟獲批，2015年3月16日在日本獲批，2015年12月30日在中國獲批上市。世界衛生組織推薦多替拉韋作為成人及青少年抗人類免疫缺陷病毒的一線首選治療方案（多替拉韋＋替諾福韋＋拉米夫定或恩曲他濱）。2023年9月8日，齊魯制藥的多替拉韋鈉片獲批上市，用于治療艾滋病，該藥也成為中國首個獲批上市的多替拉韋鈉片仿制藥。該藥物在世界衛生組織基本藥物清單上。
化學信息
【CAS】1051375-16-6
【物理化學性質】
1.化學名：(4R,12aS-9)-{[（2，4-difluorophenyl) 甲基] carbamoyl}-4-methyl-6, 8- dioxo-3, 4, 6, 8, 12,12a-hexahydro-2H-pyrido [1'，2'：4，5] pyrazino[2,1-b][1,3]oxazin-7-olate
2.分子式：C20H18F2N3O5
3.分子量：419.38
4.結構式
專利
日本鹽野義制藥株式會社的吉田弘志等人研發了多替拉韋化合物，2006年8月24日獲得國際專利，最終專利權人變更為葛蘭素史克（GSK）和鹽野義制藥株式會社。
爭議
2018年5月，博茨瓦納的一項研究稱在受孕時使用多替拉韋的女性所生的嬰兒中，出現了可能與服藥相關的神經管畸形。該研究發現，在426名服用多替拉韋的孕婦所產下的嬰兒中，有4例出現了神經管缺陷。根據這些初步調查結果，許多國家建議孕婦和有生育能力的婦女服用另一種抗逆轉錄病毒藥物依法韋侖（efavirenz）。后來進行的兩項大型臨床試驗的新數據比較了在非洲使用多替拉韋和依法韋侖的有效性和安全性。試驗的結果現已擴大了證據基礎，并表明使用多替拉韋的神經管缺陷風險顯著低于初步研究所暗示的風險。
參考資料 >
國家醫療保障.國家醫保服務平臺.2023-11-29
Dolutegravir.drugbank.2023-11-29
Dolutegravir Essential medicine status.WHO.2023-12-05
FDA Pregnancy Categories.drugs.2023-11-21
世衛組織發布2021年艾滋病毒耐藥性報告.WHO.2023-12-05
藥物警戒快訊 第6期（總第182期）.國家藥品監督管理局.2023-11-29
齊魯制藥拿下多替拉韋鈉片“首仿”.新京報.2023-11-29
世衛組織強烈建議將多替拉韋作為艾滋病首選治療方案.UnitedNations.2023-12-11