索拉非尼（Sorafenib），常用制劑甲苯磺酸索拉非尼（sorafenib tosylate），別名：多吉美、Nexavar，屬于靶向治療抗腫瘤藥。臨床上用于治療不能手術(shù)的晚期腎癌及無法手術(shù)或向遠處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細胞癌。
索拉非尼片劑平均相對生物利用度為38%~49%，主要在肝臟內(nèi)通過CYP3A4（細胞色素P450 3A4）介導(dǎo)的氧化作用代謝。口服100mg（溶液劑）后，96%的藥物在14d內(nèi)被消除。不良反應(yīng)中最常見的是腹瀉、皮疹、脫發(fā)和手足皮膚反應(yīng)，嚴重的不良反應(yīng)包括心肌缺血、心肌梗死、掌足綜合征、斯·約綜合征、中毒性表皮壞死綜合征、Q-T間期延長、胃腸穿孔、藥物性肝炎。上市后有導(dǎo)致肝功能衰竭甚至死亡的報道，另外有超敏反應(yīng)、血管性水腫、下領(lǐng)骨壞死、橫紋肌溶解、肺間質(zhì)樣改變。對索拉非尼或藥物的非活性成分有嚴重過敏癥狀的患者禁用。
索拉非尼于20世紀90年代作為RAF1抑制劑問世，發(fā)揮腫瘤增殖抑制作用。拜耳集團于1999年申請了索拉非尼的專利保護。2005年12月20日美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA ）批準索拉非尼用于晚期腎細胞癌的治療，2006年9月12日中國藥品監(jiān)督管理部門批準索拉非尼在中國上市，2007年11月16日美國FDA批準索拉非尼用于無法切除治療的肝細胞癌的治療，2008年5月中國藥品監(jiān)督管理部門批準其在中國用于晚期肝癌的治療， 2013年索拉非尼又被FDA 批準用于分化型甲狀腺癌的治療。2017年索拉非尼被納入中國國家醫(yī)保目錄，是化學(xué)藥品，注冊劑型為片劑，屬于醫(yī)保乙類藥物。
醫(yī)學(xué)用途
適應(yīng)證
不能手術(shù)的晚期腎癌。
無法手術(shù)或向遠處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細胞癌。
用法與用量
口服：每次0.4g，一日2次，空腹或隨低脂、中脂飲食服用。
對疑似不良反應(yīng)的處理，包括暫停或減少該藥用量。如必需，該藥用量減為一日1次，一次0.4g。建議根據(jù)皮膚毒性做相應(yīng)的劑量調(diào)整。
制劑與規(guī)格
參考資料
藥理機制
索拉非尼是一種多激酶抑制劑，能同時抑制多種存在于細胞內(nèi)和細胞表面的激酶活性，包括RAF-1、B-RAF的絲氨酸/Thr激酶活性，以及血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-2（VEGFR-2）、血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-3（VEGFR-3）、血小板衍生生長因子受體β（PDGFRβ）、c-kit受體和FLT-3等多種受體的酪氨酸激酶活性；具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長；抑制腫瘤細胞增殖，包括小鼠腎癌、RENCA腫瘤模型和無胸腺小鼠移植多種人腫瘤模型，并抑制腫瘤血管生成。
藥代動力學(xué)
吸收
與口服液比較，片劑平均相對生物利用度為38%~49%。清除t1/2約為25~48h。與單劑量給藥相比，重復(fù)給藥7d可達到2.5~7倍的蓄積。給藥7d后，血藥濃度可達穩(wěn)態(tài)，平均血藥濃度峰谷比<2。口服后約3h可達血藥峰值。中度脂肪飲食與禁食狀態(tài)下的生物利用度相似。高脂飲食時，生物利用度較禁食狀態(tài)時降低29%。當(dāng)口服劑量超過0.4g，2次/日，平均Cmax（血藥峰濃度）和AUC（曲線下面積）的升高與劑量呈非線性關(guān)系。
分布
在體外，與人血漿蛋白結(jié)合率為99.5%。
代謝
主要在肝臟內(nèi)通過CYP3A4介導(dǎo)的氧化作用代謝，除此之外，還有 UGTIA9介導(dǎo)的葡萄糖酸化代謝，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)時，原藥在血漿中約占70%~85%的比例。有8個已知代謝產(chǎn)物，其中5個在血漿中被檢出，在血漿中的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物為吡啶類-N-氧化物。體外試驗表明，該物質(zhì)的效能與原藥相似，在血漿中占9%~16%。
消除
口服100mg（溶液劑）后，96%的藥物在14d內(nèi)被消除，其中77%隨糞便排泄，19%以葡萄糖酸苷代謝產(chǎn)物的形式隨尿液排泄。有51%的原藥隨糞便排泄，尿液中未發(fā)現(xiàn)原藥。
風(fēng)險與禁忌
毒理
胎兒毒性
在動物實驗中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)索拉非尼有致畸性和胚胎胎兒毒性（包括流產(chǎn)危險增加、發(fā)育障礙），并且這些危害作用在明顯低于臨床劑量時即出現(xiàn)。基于索拉非尼對多種激酶抑制的機制和動物實驗結(jié)果，從而推測妊娠服用索拉非尼會危害胎兒。哺乳期婦女在索拉非尼治療期間應(yīng)停止哺乳。
皮膚毒性
手足皮膚反應(yīng)和皮疹是服用索拉非尼最常見的不良反應(yīng)。皮疹和手足皮膚反應(yīng)通常多為NCI-CTCAEv3.0（常見不良事件評價標準）1~2級，且多于開始服用索拉非尼后的6周內(nèi)出現(xiàn)。對皮膚毒性反應(yīng)的處理包括局部用藥以減輕癥狀，暫時性停藥或（和）對索拉非尼進行劑量調(diào)整。對于皮膚毒性嚴重或反應(yīng)持久的患者需要永久停用索拉非尼。
不良反應(yīng)
最常見的不良反應(yīng)
腹瀉、皮疹、脫發(fā)和手足皮膚反應(yīng)。
很常見的不良反應(yīng)（>10%）
淋巴細胞減少、低磷血癥、出血（包括胃腸道出血、呼吸道出血及腦出血）、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹、脫發(fā)、手足皮膚反應(yīng)、瘙癢、紅斑、乏力、疼痛（包括口痛、腹痛、骨痛、頭痛和癌痛）、淀粉酶升高、脂肪酶升高。
常見的不良反應(yīng)（>1%，≤10%）
白細胞減少癥、中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、畏食、抑郁、外周感覺神經(jīng)病變、耳鳴、聲嘶、便秘、口腔炎（包括口干和舌痛）、消化不良、吞咽困難、皮膚干燥、紅皮病、痤瘡、脫屑、關(guān)節(jié)痛、肌痛、勃起功能障礙、虛弱、發(fā)熱、流行性感冒癥狀、體重減輕、氨基轉(zhuǎn)移酶短暫升高。
不常見的不良反應(yīng)（>0.1%，≤1%）
毛囊炎、感染、超敏反應(yīng)（包括皮膚反應(yīng)和蕁麻疹）、甲狀腺功能減退、低鈉血癥、脫水、可逆性后部腦白質(zhì)病、心肌缺血和心肌梗死、充血性心力衰竭、高血壓危象、鼻溢、胃食管反流、胰腺炎、胃炎、胃腸道穿孔、膽紅素升高和黃疸、濕疹、輕微多形紅斑、角化棘皮瘤、皮膚鱗狀上皮細胞癌、男性乳房發(fā)育、堿性磷酸酶短暫升高、凝血時間國際標準化比值（INR）異常、凝血酶原異常。
藥物相互作用
特殊人群用藥
禁忌癥
對索拉非尼或藥物的非活性成分有嚴重過敏癥狀的患者禁用。
注意事項
風(fēng)險提示
顎骨壞死
2014年12月30日，國家藥品監(jiān)督管理局第140期《藥物警戒快訊》中指出，加拿大提示索拉非尼的顎骨壞死風(fēng)險。美國多吉美（索拉非尼）的產(chǎn)品信息表明，索拉非尼上市后有顎骨壞死的病例報告。截至2014年8月29日，世界衛(wèi)生組織（WHO）全球個案安全性報告數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)（VigiBase）共有8例疑似與索拉非尼有關(guān)的顎骨壞死報告。
動脈血管壁結(jié)構(gòu)異常改變
2018年12月26日，國家藥品監(jiān)督管理局第188期《藥物警戒快訊》中指出，加拿大衛(wèi)生部警示血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR TKIs）的動脈血管壁異常結(jié)構(gòu)改變潛在風(fēng)險（動脈夾層和動脈瘤，包括破裂）。
動脈夾層和動脈瘤
2020年9月10日，國家藥品監(jiān)督管理局第207期《藥物警戒快訊》中指出，加拿大衛(wèi)生部在2020年6月的Health Product InfoWatch中發(fā)布消息，宣布修改血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR TKIs）類藥品的加拿大產(chǎn)品專論（product monograph），在“警告和注意事項”、“上市后藥品不良反應(yīng)”和“消費者信息”中增加提示，警示該類藥品的動脈夾層和動脈瘤風(fēng)險。
歷史
20世紀90年代，在組合化學(xué)、高通量篩選等技術(shù)共同推動下，由德國拜耳集團公司和美國Onyx公司共同研制開發(fā)的索拉非尼作為RAF1抑制劑問世，主要通過阻斷RAF-MEK-ERK信號的級聯(lián)傳導(dǎo)，發(fā)揮腫瘤增殖抑制作用。研究人員通過對化合物4的吡啶環(huán)進行進一步修飾，并保留二苯結(jié)構(gòu)，合成了索拉非尼，其抑制RAF1的IC50值僅為6nmol/L。
后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，除RAF1外，索拉非尼還可抑制包括VEGFR-1~VEGFR-3、PDGFR-β、FLT-3、c-KIT等在內(nèi)的多種激酶的活性，負向調(diào)控腫瘤的分裂增殖和新生血管的形成。另有研究表明，索拉非尼能夠抑制真核起始因子4E（eukaryotic initiation factor 4E，eIF4E）的磷酸化過程，下調(diào)抗凋亡蛋白MCL-1水平，以發(fā)揮促凋亡作用。
使用情況
2005年12月20日美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA ）批準索拉非尼用于晚期腎癌的治療。是被批準的治療晚期腎癌的第一個新藥，在晚期腎癌治療方面取得了重大進展。2006年索拉非尼在包括中國在內(nèi)的多個國家和地區(qū)陸續(xù)成功上市，2006年9月12日中國藥品監(jiān)督管理部門批準索拉非尼在中國上市，2007年11月16日美國FDA批準索拉非尼用于無法切除治療的肝細胞癌的治療，2008年5月中國藥品監(jiān)督管理部門批準其在中國用于晚期肝癌的治療， 2013年索拉非尼又被 FDA 批準用于分化型甲狀腺癌的治療。2017年被納入中國國家醫(yī)保目錄。由于索拉非尼存在溶解度差、生物利用度低等缺陷，以其為先導(dǎo)化合物進行合理的結(jié)構(gòu)改造成為藥物化學(xué)領(lǐng)域研究的熱點。
對于肝癌高危復(fù)發(fā)患者，《肝癌靶向治療專家共識》推薦根治術(shù)后使用索拉非尼或侖伐替尼進行輔助治療。多項研究證實，高危復(fù)發(fā)患者根治術(shù)后索拉非尼靶向治療顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險、延長生存。對于肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，《肝癌靶向治療專家共識》推薦靶向藥物如索拉非尼、瑞戈非尼等聯(lián)合局部治療，并推薦以西羅莫司為基礎(chǔ)方案作為優(yōu)選的免疫抑制方案。
化學(xué)信息
專利信息
1998年12月22日，BAYER AG?[US]申請專利（公告號CA2315646A1）“性抑制 OF RAF KINASE USING SYMMETRICAL AND UNSYMMETRICALSUBSTITUTED DIPHENYL UREAS”，于1999年7月1日獲得授權(quán)，并于2018年12月22號到期。
參考資料 >
國產(chǎn)藥品 ——“國藥準字H20203397”基本信息.國家藥品監(jiān)督管理局.2023-10-11
國家醫(yī)療保障.國家醫(yī)保服務(wù)平臺.2023-10-11
癌癥克星“索拉非尼片劑”專利應(yīng)否被無效?.中華人民共和國最高人民法院.2023-10-11
藥物警戒快訊 2014年第12期（總第140期）.國家藥品監(jiān)督管理局.2023-10-31
藥物警戒快訊 第12期（總第188期）.國家藥品監(jiān)督管理局.2023-10-31
藥物警戒快訊第7 期（總第207期）.國家藥品監(jiān)督管理局.2023-10-31
《肝癌靶向治療專家共識》重磅發(fā)布!.醫(yī)藥經(jīng)濟報.2023-11-01
藥物名稱: sorafenib.藥智專利通.2023-10-11