枸櫞[yuán]酸西地那非（Sildenafil Citrate），又稱偉哥（Viagra），是一種用于治療勃起功能障礙（ED）的口服藥物。
枸櫞酸西地那非較常見的不良反應有頭痛、皮膚潮熱、消化不良、視力異常、鼻塞、背部疼痛、惡心、頭暈、皮疹等。極少發生的不良反應：心肌梗死、心臟性猝死、室性心律失常、聽力減退、勃起時間延長、異常勃起、血尿等。
枸櫞酸西地那非禁止與硝酸酯類藥物合用，對枸櫞酸西地那非過敏者禁用。研究表明，服用2倍于最大推薦劑量的藥物時，本品對視力、視網膜電流圖、眼壓和視乳頭大小無影響?？捎幸贿^性藍/綠顏色辨別異常。無論單獨使用或與阿司匹林合用，本品對人出血時間沒有影響。。
枸櫞酸西地那非有片劑劑型，未納入醫保。
臨床用途
適應證
枸櫞酸西地那非適用于治療勃起功能障礙（ED）。
用法與用量
口服
成人：一般為50mg（25~100mg），在性活動前約1小時（0.5～4小時之間也可）服用，24小時內用藥不超過1次。年齡65歲以上及肝硬化、重度腎損害（肌酐清除率<30ml/min）患者的起始劑量以25mg為宜。
制劑與規格
枸櫞酸西地那非片：25mg；50mg；100mg；片劑。
藥理機制
枸櫞酸西地那非是一種分解cGMP（cGMP）特異的5型磷酸二酶（PDE5）的選擇性抑制劑，能夠通過抑制海綿體內分解cGMP的5型磷酸二酯酶來增強一氧化氮（NO）的作用。當性刺激引起局部NO釋放時，枸櫞酸西地那非抑制PDE5可增加海綿體內cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海綿體。在沒有性刺激時，推薦劑量的枸櫞酸西地那非不起作用。對器質性或心理性勃起功能障礙患者性刺激引起的勃起有改善效應。其作用與劑量有關。服藥后30分鐘內生效，約2小時最強，藥效可持續4小時。
藥代動力學
口服吸收迅速，生物利用度約為40%。空腹狀態下tmax為30～120分鐘。在與高脂肪飲食同服時，吸收速率降低，tmax平均延遲60分鐘，Cmax平均下降29%。枸櫞酸西地那非的平均穩態分布容積為105L。枸櫞酸西地那非及其主要代謝產物（N-去甲枸櫞酸西地那非）的血漿蛋白結合率均為96%。蛋白結合率與藥物總濃度無關。在精液中枸櫞酸西地那非的量不足服藥劑量的0.001%。
枸櫞酸西地那非在肝臟經CYP3A4（主要途徑）和cyp2c9（次要途徑）代謝，主要代謝產物為N-去甲枸櫞酸西地那非，后者將被進一步代謝。N-去甲枸櫞酸西地那非具有與枸櫞酸西地那非相似的PDE選擇性，在體外，其對PDE5的作用強度約為枸櫞酸西地那非的50%。此代謝產物的血漿濃度約為枸櫞酸西地那非的40%，故枸櫞酸西地那非的藥理學作用約有20%來自于其代謝產物?？诜蜢o脈給藥后，枸櫞酸西地那非主要以代謝產物的形式從糞便中排泄（約為口服劑量的80%），一小部分從尿中排泄（約為口服劑量的13%）。枸櫞酸西地那非和N-去甲枸櫞酸西地那非的t1/2均為4小時。老年人、重度腎損害（肌酐清除率30ml/min）及肝硬化患者的枸櫞酸西地那非清除率降低，血藥濃度升高。
風險與禁忌
不良反應
（1）在臨床試驗中觀察到的發生率≥2%的不良反應有面部潮熱、頭痛、頭昏、皮疹、呼吸道感染、背痛、鼻塞、流感樣癥狀、關節痛、消化不良和視覺異常；發生率2%的不良反應則涉及系統較多。所有不良反應均為輕、中度且短暫。
（2）上市后報道的不良反應事件：
①心血管系統：心絞痛、心動過速、直立性低血壓、房室傳導阻滯，與應用枸櫞酸西地那非有時間聯系的嚴重心血管不良反應有心肌梗死（罕見）、心臟性猝死、室性心律失常、腦出血、一過性缺血性腦血管病和高血壓。上述患者絕大多數原已存在心血管危險因素。不良反應許多發生于性活動過程中或剛剛結束后，個別發生在服用枸櫞酸西地那非后不久尚未進行性活動時。還有一些報告的不良反應發生在服藥或性活動后幾小時或幾天。
②泌尿生殖系統：勃起時間長，異常勃起和血尿。
③神經系統：頭痛、感覺異常、震顏、抑郁、癲癇發作、焦慮或腦血管意外。
④特殊感覺系統：復視、短暫視覺喪失或視力下降，紅眼或眼部充血，眼部燒灼感，眼部腫脹和壓迫感，眼內壓增高，視網膜血管病變或出血，玻璃體剝離，黃斑周圍水腫，非動脈性缺血性視神經癥等，以及聽力突然下降，突然失聰。
⑤消化系統：食管炎，肝功能異常，膽汁淤積性肝炎，直腸出血。
⑥皮膚：單純皰疹，皮膚潰瘍。
⑦肺動脈出血。
藥物相互作用
（1）枸櫞酸西地那非主要在肝通過細胞色素CYP3A4和cyp2c9代謝，故與這些酶的抑制藥，如西咪替丁、紅霉素、酮康唑、伊曲康唑、Caspase-3抑制藥（利托那韋、阿扎那韋）等同用時，枸櫞酸西地那非的血藥濃度會升高，出現枸櫞酸西地那非不良反應的風險增加：與酶誘導藥如利福平同服，則降低枸櫞酸西地那非的血藥濃度。
（2）良性前列腺增生癥患者同時服用α-鹽酸腎上腺素受體阻斷藥（如多沙唑嗪）與西地那非，可能引起低血壓。合用時，若西地那非的劑量超過25mg，則不應在使用α-腎上腺素受體阻滯藥4小時內用藥。
（3）高血壓患者使用西地那非（100mg）和氨氯地平（5mg或10mg），收縮壓平均進一步降低8mmHg、舒張壓平均進一步降低7mmHg。合用須監測血壓水平。
（4）與有機硝酸鹽類合用，枸櫞酸西地那非抑制了5型磷酸二酯酶，cGMP代謝分解下降，濃度上升，可發生嚴重低血壓，屬于禁忌。
（5）與二氫可待因合用，出現陰莖持續勃起的風險增加。
（6）與西柚汁合用，枸櫞酸西地那非的生物利用度增加，枸櫞酸西地那非的吸收延遲。
特殊人群用藥
（1）孕婦及哺乳期婦女用藥：婦女禁用。美國FDA妊娠期用藥安全性分級為口服給藥B。
（2）老年用藥：65歲及以上老人推薦降低使用的起始劑量。
禁忌
（1）與硝酸酯類藥物合用。
（2）對枸櫞酸西地那非過敏者。
注意事項
（1）出血性疾病患者或活動性消化道潰瘍患者，慎用枸櫞酸西地那非。
（2）陰莖解剖畸形（如陰莖偏曲、海綿體纖維化、Peyronie?。┗颊?，或具有陰莖異常勃起的易患因素（如鐮狀細胞貧血、多發性骨髓瘤、白血病）等患者慎用枸櫞酸西地那非。
（3）其他治療勃起功能障礙的方法與枸櫞酸西地那非合用的安全性和有效性尚未研究，不推薦聯合使用。
（4）枸櫞酸西地那非可誘發和加重心血管疾病。在半年內有過心肌梗死、休克、危及生命的心律失常的患者以及心力衰竭、冠心病、不穩定型心絞痛、高血壓和低血壓患者，慎用枸櫞酸西地那非。
（5）如勃起時間延長（超過4小時）和異常勃起（痛性勃起超過6小時），患者應立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導致永久性的勃起功能喪失。
（6）青光眼患者慎用枸櫞酸西地那非，因枸櫞酸西地那非可導致眼壓升高，有可能出現急性青光眼，在一夜之間發生失明，即使治好，也不能恢復到原來的視力。
（7）色素視網膜炎或其他視網膜病變的患者慎用枸櫞酸西地那非。
（8）可能發生視覺異常，駕駛員和高空作業者慎用。
（9）長期服用會產生藥物依賴和心理依賴，久而久之容易造成永久性陽。
風險提示
2018年11月14日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布信息，一項旨在研究枸櫞酸西地那非治療懷孕期婦女胎兒宮內生長遲緩的臨床試驗（STRIDER）顯示，與安慰劑組相比，枸櫞酸西地那非治療組出現了更高的新生兒持續肺動脈高壓癥發生率和新生兒死亡率，基于以上安全性風險，該臨床試驗被提前終止。
美國食品藥品監督管理局（FDA）于2012年8月30日發布公告禁止枸櫞酸西地那非在兒童（年齡1-17歲）動脈性肺動脈高壓（PAH）治療中的使用。一項長期臨床兒科試驗（輕度至中度癥狀的234例1-17歲PAH患者的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗）的數據顯示：（1）接受高劑量枸櫞酸西地那非治療的兒童其死亡風險高于接受低劑量治療的兒童，（2）低劑量枸櫞酸西地那非不能有效改善運動能力。
國家藥品監督管理局（NMPA）在2005年4月發布的第4期《藥物警戒快訊》中提示了美國研究認為枸櫞酸西地那非可能導致失明。美國研究人員在3月份出版的《神經眼科學雜志》上稱，勃起功能障礙（ED）治療藥物枸櫞酸西地那非可能導致男性永久性失明。
歷史
1986年，美國輝瑞公司在桑威奇成立了一個科學家項目團隊，旨在開發PDE5的選擇性抑制劑并評估其臨床前藥理學。最終，該團隊成功合成了新型吡唑并嘧啶，是PDE5的高效抑制劑。其最初被命名為UK-92480，現稱為西地那非。1989年，UK-92480被選中進行進一步的開發，并最終在1991年進入臨床試驗。在20世紀90年代初，西地那非作為一種心絞痛治療藥物的前景并不樂觀。在多劑量西地那非I期研究中，陰莖勃起是一種常見的副作用，這一觀察結果支持了用西地那非進行ED試點研究的決定。同時，實驗和臨床研究提供了證據，證明PDE5抑制可能是ED的一種有吸引力的治療方法。
使用情況
1998年3月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準枸櫞酸西地那非用于勃起功能障礙（ED）的治療，9月獲得歐洲批準。枸櫞酸西地那非于2005年被美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局（EMEA）批準用于治療動脈性肺動脈高壓（PAH）患者。
化學信息
枸櫞酸西地那非為西地那非的檸檬酸。
化學名稱
1-{4-乙氧基3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基1氫-吡唑并［4,3d］嘧啶5-基)苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽
化學結構式
分子式：C28H38N6O11S
分子量：666.70
性狀：白色或類白色結晶性粉末。
專利
輝瑞公司于1991年在美國申請西地那非專利，1992年獲得專利，2011年專利到期。
1994年，輝瑞公司向國家知識產權局申請偉哥的發明專利，這一專利的核心，就是“西地那非”的生產方式。2001年9月19日，國家知識產權局公告授予輝瑞公司“偉哥”發明專利權，而在這一申請期間，國內已經有多家企業也開始自己投資研發偉哥的主要成分“西地那非”，有的甚至已經進入了臨床應用實驗。2001年10月20日，廣東省、吉林省、天津市等地的12家中國制藥公司組成“偉哥聯盟”，聯合向國家專利復審委提出申請，要求宣告輝瑞公司的偉哥專利無效。2004年7月5日，國家知識產權局專利復審委員會作出決定：輝瑞公司的偉哥專利無效，原因是“專利說明書公開不充分”。2004年9月，輝瑞公司一紙訴狀將國家知識產權局專利復審委告上北京市第一中級法院，同時還把國內12家企業列為訴訟第三人。2006年6月2日，北京市一中院對此案作出一審宣判，認定輝瑞公司的專利說明書已經附有實驗數據，一般技術人員“無需花費創造性勞動”即可實現，專利復審委“認定事實有誤，適用法律錯誤，應予撤銷”。對這一結果，專利復審委沒有上訴，但作為第三人的12家中國藥企不服，向北京市高級法院提出了上訴。16個月后，北京高院終審判決輝瑞公司勝訴。根據這一判決結果，在2021年9月18日之前，輝瑞公司將擁有偉哥的專利權，除非得到該公司許可或者國家專利局依法強制許可，其他任何單位和個人都不得生產偉哥，否則就屬于侵權。
參考資料 >
藥物警戒快訊 2005年第4期（總第4期）.國家藥品監督管理局.2023-09-20
國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2022年).國家醫療保障局.2023-08-31
FDA Pregnancy Categories.Chemical Hazards Emergency Medical Management.2023-10-20
藥物警戒快訊 第2期（總第190期）.國家藥品監督管理局.2023-09-20
FDA Drug Safety Communication: FDA clarifies Warning about Pediatric Use of Revatio (sildenafil) for Pulmonary Arterial Hypertension.U.S. Food and Drug Administration.2023-09-20
藥物警戒快訊 2012年第10期 （總第114期）.國家藥品監督管理局.2023-09-20
法院判決美企輝瑞擁有“偉哥”專利權.新浪網.2023-10-14