肺結節病（lung sarcoidosis）是一種病因及發病機制暫未明確的系統性肉芽腫性疾病，可侵犯全身各器官，90%累及肺，以肺、肺門淋巴結較多見，也可累及淺表淋巴結、肝、脾及皮膚等。該病由英國醫生Hutchinson于1877年首次報道。
細胞免疫和體液免疫功能素亂是主要發病機制。多數肺結節病患者無臨床癥狀，典型組織學表現為沿淋巴管分布的輪廓清晰、形態良好的非干酪性肉芽腫。僅依靠病理學檢查很難確診肺結節病，需結合影像特點、臨床表現及受累部位等聯合診斷。根據肺部及縱隔淋巴結受侵情況，肺結節病分為5期。
結節病的自然緩解率在I期是55%~90%，II期40%~70%，III血期10%~20%。結節病出現明顯的肺內或肺外癥狀，尤其累及心臟、神經系統等，需要使用全身糖皮質激素治療。結節病的復發率較高，因此，結節病治療結束后也需要3~6個月隨訪一次，至少3年或直至病情穩定。
病因
細胞免疫和體液免疫功能素亂是主要發病機制。在某些致結節病的抗原刺激下，肺泡巨細胞被激活而釋放IL-1，IL-1激發淋巴細胞釋放IL-2，使CD4+T淋巴細胞增殖，B細胞活化，分泌免疫球蛋白和自身抗體。活化的淋巴細胞釋放細胞因子，使單核細胞、淋巴細胞浸潤肺泡，隨著病情發展，肺泡內炎性細胞減少，上皮樣細胞增多，肉芽腫形成。后期，成纖維細胞增多，分泌膠原纖維，導致肺廣泛纖維化。
遺傳因素
結節病的臨床表型以及患病的種族差異提示遺傳因素的作用，家族和病例對照研究證實與結節病易感和表型關系最為密切的基因位于6號染色體的MHC區域。其他候選基因如細胞因子、化學趨化因子受體等均不具備可重復性，功能的有效性未能得到證實。
環境因素
伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium 痤瘡)、結核和其他分枝桿菌等作為結節病的可能病因沒有被證實。截至2021年沒有感染性病因或其他因素被一致證明與結節病的發病相關。
免疫機制
結節病以受累臟器，尤其是肺臟的非干酪樣壞死性肉芽腫為病理特點，病變組織聚集大量激活的Th1型CD4*T細胞和巨噬細胞是其特征性免疫異常表現。結節病的確切病因和發病機制還不清楚。截至2021年觀點是遺傳易感者受特定的環境抗原刺激，抗原呈遞細胞吞噬處理抗原，經II類白細胞相關抗原(HLA)分子傳遞到CD4*細胞的T細胞受體(TCR)，誘發受累臟器局部產生Th1型免疫反應，導致細胞聚集、增生分化和肉芽腫形成；同時產生的白介素IL-2、IL-12、1L-18、、腫瘤壞死因子等細胞因子和化學趨化因子促進肉芽腫形成。
流行病學
由于部分病例無癥狀和可以自然痊愈，所以沒有確切的流行病學數據。結節病多發于中青年(<40歲) ，女性發病稍高于男性，患病率從不足到高于都有報道，以斯堪的納維亞半島和美籍非洲人群的患病率最高，寒冷地區多于熱帶地區，黑種人多于白種人，呈現出明顯的地區和種族差異。
病理生理
肺結節病的基本病變是非干酪樣壞死性肉芽腫及病變晚期肺間質廣泛纖維化。通常有以下特點：肉芽腫的大小較一致，境界清楚，互不融合；結節中央無干酪樣壞死，周圍淋巴細胞浸潤較少；多核巨細胞中可見兩種包涵體：星形體和Schaumann小體。早期為非特異性肺泡炎表現，胸片上呈腺泡結節小斑片狀陰影，以兩側肺門為中心向外擴散。中期則有肺間質浸潤，表現為肺紋理增厚、粗亂、網狀結節狀陰影。晚期除有結節樣改變外，尚有肺間質纖維化，病變甚者可見肺大疤。
臨床表現
臨床癥狀
結節病的臨床表現和自然病程有較大的個體差異，因起病的緩急和累及器官的多少而不同。90%以上的病例累及肺和胸內淋巴結，約50%的病例無癥狀，只是在胸部X線檢查時才被發現。早期結節病的特點是臨床癥狀較輕而胸部X線異常明顯，后期主要是肺纖維化導致的呼吸困難。早期常見的呼吸道癥狀有咳嗽、無痰或少痰，偶有少量血絲。肺部體征不明顯，可有乏力、發熱、盜汗、食欲缺乏、體重減輕等。病變廣泛時可出現胸悶、氣急，甚至發紺，部分患者有少量濕啰音或搶發音。如結節病累及其他器官，可發生相應的癥狀和體征。皮膚常見表現為結節性紅斑（多見于面頸部、肩部或四肢）、凍瘡樣狼瘡、斑疹、丘疹等；有時發現皮下結節，侵犯頭皮可引起脫發；大約有30％左右的病人可出現皮膚損害。眼部受累者可有虹膜睫狀體炎、急性色素層炎、角膜-結膜炎等。該病也可累及外周淋巴結、肝、脾、骨關節、肌肉、心臟、神經中樞等，而出現相應的癥狀和體征。
分期
0期：正常。
I期：胸內淋巴結腫大，肺內無病變
Ⅱ期：肺內有病變，又可分ⅡA伴淋巴結腫大，ⅡB不伴淋巴結腫大
Ⅲ期：肺纖維化內結節。
檢查診斷
結節病典型表現為雙側肺門淋巴結對稱性腫大（程度顯著），常伴多個淋巴結腫大。肺內病變主要分布于上中肺野、胸膜下區。20—40歲女性好發，病程進展緩慢，輕者可無癥狀，臨床癥狀與影像學表現常不相稱，Kveim試驗陽性，診斷不難。應與肺門結核、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤及未分化型小細胞癌等鑒別。病變發展至纖維化期需與癌性淋巴管炎、間質性肺炎、嗜酸性肉芽腫等鑒別。
診斷原則
結節病的診斷應符合三個條件，一是患者的臨床和（或）影像學特征與結節病相符合。二是活檢證實有非干酪樣壞死性類上皮結節。三是除外有相似的組織學或臨床表現的其他疾病。
建立診斷以后，還需判斷涉及器官的范圍和活動性。活動性判斷缺乏嚴格的標準，通常起病急、臨床癥狀明顯，病情進展較快，主要器官受累，血液生化指標異常，血清血管緊張素轉換酶活性升高，高脂血癥，高尿酸癥，血清SIL-2R升高等，提示屬于活動期。
檢查項目
血液檢查
血液檢查無特異性變化，可有紅細胞沉降率（血沉）增加，血清球蛋白部分增高（以IgG增高者見多）和C反應蛋白增高等。在活動期可有淋巴細胞中度減少、血鈣增高、尿鈣增高、血清尿酸增加、血清堿性磷酸酶升高，血清血管緊張素轉換酶活性增加，引起腎鈣鹽沉積和腎結石。血清可溶性IL=2受體水平增高，對診斷和判斷活動性有一定的參考意義。
結核菌素實驗（PDD）
約2/3的結節病患者對SIU結核菌素的皮膚試驗呈陰性或極弱反應。
活體組織檢查
活體組織檢查是診斷結節病的重要方法。如果皮膚和淺表淋巴結受累，是首選的活檢部位，胸內型結節病，可以選擇支管黏膜和經纖維支氣管鏡肺活檢，即使在直視下或X線胸片沒有明確病變的部位取活檢，其陽性率也可達70%～90%。摘取多處組織活檢可以提高診斷的陽性率。
肺功能檢查
初期無變化，隨病情發展可出現肺功能減退、限制性通氣功能障礙（肺活量肺總量下降）和彌散功能障礙。喉、氣管、支氣管受累或肺囊性纖維化可引起阻塞性通氣障礙，從而產生混合性通氣功能障礙。
影像學檢查
X線檢查
異常的胸部X線表現是結節病的首要發現，約有90%以上的患者伴有胸片的改變，肺門、支氣管旁、縱隔淋巴結腫大是肺部浸潤主要的表現。典型的改變是雙側對稱性肺門淋巴結明顯腫大呈陽芋狀，邊界清晰，密度均勻，肺部病變多數為兩側彌漫性網狀、網結節狀、直徑2～4mm的微小結節（邊界清晰、雙肺分布）或片狀陰影，后期可發展成肺間質纖維化或蜂窩肺。CT能更準確地估計結節病的類型，肺間質病變的程度和淋巴結腫大的情況，結節病的淋巴結腫大通常無融合和壞死，也不侵犯鄰近器官，有助于與淋巴瘤、淋巴結結核病鑒別。
CT檢查
肺門及縱隔淋巴結腫大多在1~3厘米，增強掃描均勻強化，一般不融合。肺部可見多發斑片狀、栗粒狀及結節狀陰影，沿肺紋理分布，肺紋理增多、增粗，小葉間隔及葉間胸膜增厚。HRCT可見肺內支氣管血管束增粗，周圍可見多發大小不等小結節狀影，小葉間隔增厚，晚期可出現明顯纖維化。
鑒別診斷
應與肺部淋巴結結核、淋巴瘤、肺門轉移性腫瘤、其他肉芽腫瘤等疾病進行鑒別診斷。
肺部淋巴結結核
患者較年輕，常有中毒癥狀，結核菌素試驗多為陽性、肺門淋巴結一般為單側性，有時伴有鈣化，可見肺部無發病灶。CT可見淋巴結中心區有壞死。
淋巴瘤
常見全身癥狀有發熱、消瘦、貧血等，胸膜受累，出現胸腔積液、胸內淋巴結腫大，多為單側或雙側不對稱腫大，淋巴結可呈現融合，隆突下等處的縱隔淋巴結。腫瘤組織可侵犯鄰近器官，如出現上腔靜脈阻塞綜合征等。結合其他檢查及活組織檢查可鑒別。
肺門轉移性腫瘤
肺癌和肺外癌腫轉移至肺門淋巴結，皆有相應的癥狀和體征。對可疑原發灶做進一步的檢查可助鑒別。
其他肉芽腫病
如過敏性肺炎、鈹病、肺硅沉著癥、感染性、化學性因素所致的肉芽腫，應與結節病鑒別，結合臨床資料及有關檢查綜合分析判斷。
治療
結節病的自然緩解率在I期是55%~90%，Ⅱ期40%~70%，Ⅲ期10%~20%。因此，無癥狀和肺功能正常的I期結節病無需治療，無癥狀和病情穩定的ⅡI期和Ⅲ期，肺功能輕微異常，也不需要治療。出現癥狀持續或進行性肺損害；器官功能受到危害，如眼部嚴重受累，中樞神經系統或心臟受累，肝、腎功能障礙；持續性高血鈣；局部激素治療無效的后或前葡萄膜炎；垂體病變；肌病；可觸及的脾腫大或有脾功能亢進證據如血小板減少等；明顯乏力、體重下降、毀容性皮膚損害及淋巴結腫大等情況需到專科進一步評估及治療。結節病的復發率較高，因此，結節病治療結束后也需要每3~6個月隨訪一次,至少3年或直至病情穩定。
糖皮質激素
糖皮質激素是治療結節病的基本藥物，能迅速改善癥狀，逆轉器官功能障礙，對慢性結節病可預防或阻止進行性肺纖維化。常用潑尼松0.5mg/(千克d),連續4周,隨病情好轉逐漸減量至維持量，通常為5~10mg，療程6~24個月。長期服用糖皮質激素者，應嚴密觀察激素的不良反應。
其他
抗瘡藥（磷酸氯喱）適用于皮膚黏膜受損為主的結節病，特別是凍瘡樣狼瘡、嚴重鼻結節病且對糖皮質激素無反應者。細胞毒藥物例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環磷酰胺等，可用于糖皮質激素治療效果不佳的患者。
預防
（1）戒煙，遠離二手煙，非吸煙者避免被動吸煙；
（2）保護環境，減少大氣污染，做好職業防護，必要時佩戴口罩；
（3）減少廚房油煙的危害，如加強廚房通風，使用有效油煙機，多采用煮、燉等不會產生油煙的烹方式；
（5）健康的生活方式。積極鍛煉，增強體質，性格開朗，不生悶氣，早睡早起，科學合理飲食是預防肺癌最簡單、最有效的方法。
（6）積極、規律體檢篩查。建議年齡大于≥40歲的人群，應行年度CT篩查。
預后
與結節病的臨床類型有關。急性起病者，經治療或自行緩解，預后較好；而慢性進行性，多個器官功能損害、肺廣泛纖維化等則預后較差。死亡原因常為呼吸功能不全或心臟、中樞神經系統受累所致。結節病的病程和預后變化很大，自發緩解率為70%，慢性病程者僅占10%～30%，病死率為1%～5%，其中75%的死亡與進展期肺結節病有關。死亡原因常為呼吸功能不全或心臟、中樞神經系統受累所致。
歷史
人類對結節病的認識始于19世紀80年代初。在1887年，喬納森·哈欽森(Jonathan Hutchinson)首次對該病進行了描述，當時他的一位患者出現了面部和肢體皮膚病變，于是他以該患者的姓氏(Mortimer)將這種疾病命名為莫蒂默病(Mortimer's malady)。1889年，法國巴黎的貝尼耶(Besnier)報道了一位34歲的男性患者，其鼻部、耳垂和面部中央皮膚出現了紫羅蘭色損害，他認為這是紅斑狼瘡的變異類型，并將其稱為"凍瘡樣狼瘡(lupus pernio)"。1899年，凱撒·伯克(Caesar Boeck)首次描述了周圍淋巴結腫大和變應性皮膚結節性血管炎患者病灶中存在的特征性非干酪性肉芽腫，他將其視為類似于肉瘤組織的病變，并提出了"皮膚多發良性肉瘤樣變"這一疾病名稱。此后眼部、骨骼、肺臟和腮腺組織肉瘤樣病變的報道陸續出現，但人們當時還沒有認識到結節病作為一種具有相同本質的系統性疾病。
約爾根·肖曼是瑞典的皮膚病學家，他對結節病的認識做出了重要貢獻。在1914年，他提出貝尼耶描述的"凍瘡樣狼瘡"和凱撒·伯克的"多發性肉瘤樣病變"實際上是同一種疾病的不同表現，并將其命名為"良性淋巴肉芽腫病"。他認為這種疾病是結核的一種變異形式。1935年，威廉斯和尼克森報道，將結節病組織的懸浮液注射到可疑結節病患者的皮膚內，可使患者的皮膚上形成了堅硬的丘疹。1941年，挪威皮膚病學家安斯迦·卡韋姆(Ansgar Kveim)在進行組織活檢時發現，這些丘疹中含有肉瘤樣肉芽腫。隨后，路易斯·希爾茲巴赫(Louis Siltzbach)和其他學者進一步研究，發現這種"卡韋姆反應"在80%的結節病患者中呈陽性，顯示出肉芽腫的形成。這一反應對結節病的診斷具有很高的特異性。
對結節病認識的另一個重要突破，主要歸功于瑞典的斯文·洛夫格倫在20世紀40年代和50年代的創新性觀察。他發現結節病常常首先表現為無癥狀的雙側肺門淋巴結腫大或急性結節性紅斑。到了20世紀50年代，人們報道了糖皮質激素可以成功治療結節病。20世紀70年代，支氣管肺泡灌洗術開始應用于臨床研究。通過這一技術，人們發現了肺結節病的細胞學機制，進一步認識到結節病與炎癥局部T細胞免疫增強有關。人們對結節病認識已經過140年，但仍然有諸多未明之處，這主要包括：病因依然明、癥狀非特異、復雜雜變，與結核病等相互摻雜，導致初始療方向出現偏差，從而影響預后，截至2017年仍缺乏特異的診斷手段，難治性結節病及復發患者處理困難。
參考資料 >
肺結節病 4B20.0 ICD-11疾病編碼.梅斯醫學發展平臺.2024-01-15
結節病的診療概述.中國知網.2024-01-15
附院科普說 | 肺結節的“前世今生”.微信公眾平臺.2024-01-15