中樞神經系統淋巴瘤(central nervous system lymphoma，CNSL)包括原發中樞神經系統的淋巴瘤(primary central?nervous?system?lymphoma，PCNSL)和全身淋巴瘤侵入中樞神經系統的繼發性淋巴瘤(secondary? central?nervous system lymphoma，SCNSL)。PCNSL是淋巴結外的非霍奇金淋巴瘤，僅發生于中樞神經系統（central nervous system， CNS）內，而在全身其他部位不發生此病。繼發性中樞神經系統淋巴瘤指在系統性淋巴瘤的基礎上存在腦實質、脊髓、眼、腦神經或腦膜受累。
PCNSL發病率低，占中樞神經系統腫瘤的1%～3%。原發于中樞神經系統的淋巴瘤約占8%，半數顱內淋巴瘤病例伴有全身淋巴瘤。PCNSL年發病率約為0.45/10萬，且其發病率隨年齡增長而顯著增加，年齡>60歲的患者發病率增長最高，70～79歲患者的發病率為4.32/10萬。免疫正常的PCNSL人群中其發病年齡主要在60~65歲，男性所占比例略高。彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse largeB-cell lymphoma，DLBCL)是成人侵襲性淋巴瘤中最常見的一種類型，其中約5%的DLBCL出現中樞神經系統受累，導致SCNSL。
CNSL起病急，進展迅速，主要表現為：(1)局灶性功能缺損，其中顱神經功能障礙較多見；(2)精神神經癥狀；(3)顱內壓升高；(4)癲癇發作。由于受累位置不同，CNSL的臨床表現多不典型，甚至可以表現為帕金森病或癡呆癥。
PCNSL的治療有甲氨蝶呤、手術治療、放射治療，激素和脫水藥物等，積極治療可改善預后。SCNSL治療主要以包含抗代謝藥的強化治療為主，如高劑量甲氨蝶呤和高劑量阿糖胞苷。
中樞神經系統淋巴瘤的診斷主要基于神經系統受累癥狀、影像學檢查、腦脊液細胞學和分子生物學檢查及組織病理學。PCNSL經積極的放、化療或化療可使中位生存時間達到60個月以上，60～65歲以下年齡較輕的患者5年生存率接近70%。而SCNSL多預后不良，且治療難度大。
分型
原發中樞神經系統的淋巴瘤
原發于中樞神經系統內的淋巴瘤，而在全身其他部位不發生此病。
繼發性中樞神經系統淋巴瘤
繼發性中樞神經系統淋巴瘤指在系統性淋巴瘤的基礎上存在腦實質、脊髓、眼、腦神經或腦膜受累，可分為系統性疾病診斷時即合并中樞神經系統受累，以及系統性復發、進展甚至緩解時出現中樞神經系統受累。
病因
關于PCNSL的病因，在人類艾滋病病例中EB病毒感染與PCNSL的發病機理密切相關，但與免疫功能正常的PCNSL無相關性。
免疫功能正常的PCNSL的病因現在有幾個假說：
(1)PCNSL可能起源于播散在多個器官的系統性淋巴瘤，包括腦免疫系統能夠發現并清除其他部位的瘤細胞，但是腦是一個免疫特許的位置，因此允許其腫瘤發生。但在其他免疫特許的器官，如睪丸，則極少有相應淋巴瘤的跡象。
(2)損傷性或感染性過程可能吸引外周血的淋巴細胞，刺激其在原位增殖，經歷克隆性選擇，而發展為腫瘤。然而尚沒有找到相關的外源性或內源性抗原刺激因子。而且，炎癥性疾病一般吸引T淋巴細胞，而PCNSL通常為B細胞來源。另外，在腦的炎癥性疾病中，PCNSL并未明顯增加。
(3)在其它組織轉化的淋巴細胞產生黏附分子，使其和腦組織內皮產生親和力。然而，未發現PCNSL和系統性非霍奇金淋巴瘤的黏附分子有明顯的差異。
流行病學
PCNSL少見，估計淋巴瘤占中樞神經系統腫瘤的1%～3%，Kernohan等統計腦腫瘤8070例，淋巴瘤40例，占0.496%。中國張植等報告占同期顱內腫瘤總數的0.74%，2005年來有文章報道淋巴瘤的發病率有隨免疫抑制劑的應用而增加的趨勢，也有報道艾滋病病人的淋巴瘤發病率明顯高于非艾滋病病人，但PCNSL僅占應用免疫抑制劑病人的0.24%，與正常人群發病率相似。約8%的淋巴瘤原發于中樞神經系統，半數顱內淋巴瘤病人伴有全身淋巴瘤。
PCNSL可在任何年齡發病，男女性別無明顯差異，但多數文獻中報道PCNSL好發于男性40～60歲間。Helle等復習了400例惡性淋巴瘤病例，從中發現15例PCNSL，男性居多，男與女比例為1.5：1，年齡從出生16天到90歲。Kawakami的報告也指出多發生在男性，全年齡組中男與女之比例為1.1：1。艾滋病淋巴瘤病人也多為男性。
PCNSL年發病率約為0.45/10萬，且其發病率隨年齡增長而顯著增加，年齡>60歲的患者發病率增長最高，70～79歲患者的發病率為4.32/10萬。
DLBCL是成人侵襲性淋巴瘤中最常見的一種類型，其中約5%的DLBCL出現中樞神經系統受累，導致SCNSL。
病理生理學
淋巴瘤可發生在中樞神經系統的任何部位，但大多數發生在幕上，大約50%的PCNSL發生在大腦半球，后顱窩占10%~30%幕上、下同時受累占18%，病變好發于基底神經節、胼體、腦室周圍白質和小腦蚓部，軟腦膜、脈絡叢和透明隔也常受累。腦內淋巴瘤可為局灶性占位病變或彌散性浸潤生長，腫瘤絕無包膜。局灶性占位可多發，常位于腦室旁，為實體性病變，邊界不清，周圍水腫明顯，質地可軟、可硬，血運豐富，灰白色或紫紅色，很少出血、壞死囊變。彌散性生長的腫瘤大體觀可正常，可有蛛網膜下腔擴張，致使其增厚呈灰白色，其屬于B細胞型淋巴瘤，以小細胞型和大細胞型者多見。
鏡下顯示彌散性的腫瘤細胞浸潤.遠超出大體邊界，細胞致密，胞漿少，多呈圓形或卵圓形，細胞核明顯，變長或扭曲，染色質多而分散，核分裂現象多見.有時瘤細胞呈套袖狀沿血管周圍分布.有時也可見腫瘤周圍腦組織內呈巢灶狀分布的腫瘤細胞.甚至遠離腫瘤的腦組織內也可見到散在或簇狀分布的腫瘤細胞，這可能構成腫瘤多中心性或復發的基礎，腫瘤血運豐富，多屬中等以下之小血管。軟腦膜受累在尸檢中發生率約為12%。
臨床表現
原發性中樞神經淋巴瘤
PCNSL病程短，大多在半年以內，其主要癥狀與體征因其病理上的占位性病變或彌散性腦水腫引起，早期表現為頭痛、嘔吐等高顱壓癥狀，并可伴有精神方面的改變，如性格改變和嗜睡等。局限性體征取決于腫瘤的部位和范圍，可出現肢體麻木、癱瘓、失語和脊髓小腦性共濟失調等，癲癇少見。臨床表現可歸納為4組：
腦部受累
頭痛、惡心、嘔吐、意識障礙等高顱壓癥狀是腦部受累最常見的表現。另外根據病變的部位會出現相應的臨床表現。
軟腦膜受累
主要表現為頸項強直、腦膜刺激征、視神經受累等。此類病人在腦脊液檢查時蛋白和淋巴細胞計數明顯增高。
眼受累
脊髓受累時可出現肢體癱瘓、感覺障礙等癥狀。約有20%的原發淋巴瘤病人眼部受累。
脊髓受累
脊髓受累時可出現肢體癱瘓、感覺障礙等癥狀。無特殊臨床表現，如無細胞學和組織學資料，術前診斷十分困難。
繼發性中樞神經淋巴瘤
SCNSL的臨床表現多與病變部位相關，主要為局灶性功能缺損、精神神經癥狀、顱內壓升高、癲癇發作等。
局灶性功能缺損
精神神經癥狀
如認知障礙、精神運動減慢、人格改變、定向障礙、幻聽、幻視和焦慮等；
顱內壓升高
表現為頭痛、惡心、嘔吐和視乳頭水腫等；
癲癇發作
隨著病情進展，發作次數增加，發作時間逐漸延長。由于受累位置不同，CNSL的臨床表現多不典型，甚至可以表現為帕金森病或癡呆癥。
檢查診斷
診斷原則
診斷CNSL需要滿足以下至少1條：(1)組織學上確診為CNS受累；(2)神經影像學發現CNS受累且與淋巴瘤有關，并具有相應的臨床表現，且不符合其他臨床上的診斷；(3)腦脊液檢查陽性發現，即通過細胞學和(或)流式細胞術檢測到淋巴瘤細胞。
癥狀診斷
主要癥狀與體征由其占位效應或彌散性腦水腫所致。臨床表現可分為4種情況：（1）腦部受累癥狀（占30%～50%）；（2）軟腦膜受累癥狀（10%～25%）；（3）眼受累癥狀（10%～20%）；（4）脊髓受累癥狀不足1%。
檢查項目
周圍血象
病人末梢血白細胞分類中淋巴細胞可增高。中國羅世祺報告9例病人中有1例淋巴細胞高達50%，7例在35%以上，僅1例在正常范圍。淋巴細胞增高無特異性，其原因也不十分清是，但這一特征可作為診斷此病的重要參考。
腦脊液檢查
腦脊液檢查包括常規細胞學、PCR、流式細胞術、細胞因子定量及其他常規檢查。流式細胞術可以更敏感地識別出軟腦膜受累的患者。在腦炎型病人中蛋白增高明顯。細胞計數也增高，而糖含量常降低，半數病人的腦脊液中能檢出腫瘤細胞和淋巴細胞計數增高。
CT檢查
CT平掃多表現為高密度或等密度病灶，多為實體的圓形或卵圓形，其周圍常有水腫帶，好發于額葉，葉，基底節、胝體，腦室周圍白質和小腦，強化后明顯均勻一致增強是本病的特點。有時病變為多發，也可滑室管膜下播散。
MR檢查
PCNSL在MR上的表現變化多，對病變部位。范圍和周圍水腫的顯示優于CT。但無特征性的定性表現。目前推薦非增強MR聯合增強MR，但是MR不足以區分原發性中樞神經系統淋巴瘤PCNSL和SCNSL。SCNSL常表現為T2加權圖像下實質中多個中等強度的病灶，擴散加權成像和表觀彌散系數圖中擴散受限，MR液體衰減反轉恢復序列下病灶周圍存在血管源性水腫，以及注射后T1加權圖像上明顯增強。SCNSL以實質性病變多見，具有浸潤性外觀，多數均勻增強，顱神經、基底節、胼胝體和室管膜浸潤相對頻繁，孤立性腦膜浸潤非常少見。
立體定向活檢術
可明確病變性質，而且損傷小，現已被廣泛應用，對病人的診斷和治療起決定性的作用。立體定向活檢術前激幸的使用對病理診斷影響很大，激素可加快病變在影像上縮小。強化減粥。對已使用激素懷疑為淋巴瘤的病人，如考慮行立體定向于求，則應越快越好，即使這樣.也常在病理上做出錯誤的診斷，如脫髓稍，病毒性腦膜炎、肉芽腫等。
免疫組織學檢查
隨著免疫組織化學技術的應用，Kauakami對19例PCNSL進行免疫球蛋白研究發現IgG和IgM陽性者11制，而免疫球蛋白輕鏈陽性者分別為7例和3例，說明存在有單克隆的B細胞源性。此外B淋巴細胞膜標配物研究亦提示這一點，但也有不同結果的報告。
分子生物學技術
腦脊液中的一些細胞因子及生物標志物對于診斷和預防具有一定特異性。分子生物學的進步對PCNSL的診斷也有圖助。白細胞介素10升高不僅可提示腦脊液累及的風險，SCNSL患者中也會出現IL-10升高;CD25+多提示SCNSL預后不良。近年來，U2核小核糖核酸片段、誘導增殖配體、B細胞活化因子、可溶性IL-2受體、β2微球蛋白、趨化因子配體13、趨化因子配體19、趨化因子受體7、核因子-kB、CAML相互作用因子和幾種microRNA(miRNA19b、miRNA21、miRNA30c和miRNA92a)也被提出與CNSL有關病人腦脊液的蛋白含量增高。
鑒別診斷
中樞神經系統淋巴瘤如無細胞學和組織學的資料，診斷十分困難。根據病史，臨床表現和影像學的檢查常與膠質母細胞瘤、轉移瘤、腦膿腫和腦炎等鑒別。當病人有顱內壓增高癥狀，又或精神障礙，外周血象白細胞分類中淋巴細胞比例增高，需考慮本病存在的可能。可收集腦脊液送細胞學檢查或立體定向活檢等其他輔助檢查。以明確診斷。
治療
治療前需對確診的患者行全面評估，包括：臨床評估、實驗室評估、影像學評估和腦脊液分析。由于多數患者疾病進展迅速，對于病情嚴重的患者，治療和分期檢查可同時進行。是需要多學科整合治療的疾病，多學科診療應貫穿其規范化整合診療全過程，實現最大化整合診治效果。
一般治療
使用激素和脫水藥物等治療，只能在短期內改善癥狀，停藥后復發。對欲行立體定向診斷的病人慎用激素，激素可使病理診斷困難。
放射治療
放射治療對PCNSL的效果雖不像對周身淋巴瘤那樣有效，但也一直是PCNSL的主要治療方法。一般全腦照射4000～5000rad后，局部補照500～1000rad，如發現脊髓有癥狀，脊髓軸也應放射治療。
立體定向放射外科技術對PCNSL的治療幫助很大，特別是對多發病變的治療。
全腦放射治療通常作為SCNCL甲氨蝶呤耐藥患者的挽救治療以及病灶大或腦脊液流動受阻患者的輔助治療。
而立體定向外科治療可針對病灶進行放療而避免影響其他部位的腦組織，且對局部病灶控制較好，效果持久，治療相關毒性相對較低。
手術治療
與其他顱內惡性實體性腫瘤，如膠質瘤和轉移瘤相比，手術獲益不大，除非病人出現腦疝或單發病變位于腦葉靜區，可考慮手術切除，否則，通常在明確診斷后，僅行放和化療。
化療
用于放療后的復發或與放射治療聯合使用，是淋巴瘤綜合治療的重要部分。PCNSL化療藥物應選用能通過血-腦屏障的藥物，常用的化療藥物有甲氨蝶呤（MTX）、環磷酰胺（CTX）、長春新堿（VCR）、多柔比星（阿霉素）等。SCNSL的治療應個體化，對于合并系統性受累的患者，治療應兼顧全身性疾病及針對CNS的治療。治療主要以包含抗代謝藥的強化治療方案為主，如高劑量甲氨蝶呤、高劑量阿糖胞苷和玻璃體內注射甲氨蝶呤(玻璃體內復發者)，還可包括大劑量化療方案聯合自體干細胞移植而全腦放射治療主要作為輔助治療。由于病灶位置的特殊性，因此在治療方案中加入可以通過血腦屏障的藥物(如高劑量甲氨蝶呤和高劑量阿糖胞)是一種相對統一的方法。近年來，依魯替尼、來那度胺和培美曲塞等藥物逐漸被嘗試用于CNSL的治療中，這或許可以成為重要的臨床研究方向。
免疫檢查點抑制劑
程序性死亡受體1(programmed 死亡1，PD-1)/程序性死亡配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)抑制劑用于PCNSL目前尚無前瞻性研究證據，僅限于一些小系列臨床研究及案例報道。
嵌合抗原受體T細胞免疫療法
美國食品藥品監督管理局目前批準CD19靶向的CAR-T細胞治療用于系統性彌漫大B細胞淋巴瘤伴有中樞侵犯。CAR-T治療用于初治或難治復發的PCNSL目前無明確證據。
復發后的治療
淋巴瘤復發病人預后相當差，最常見病灶原位復發，也有顱內其他部位，甚至全身復發等。病程進展非常迅速，但如果積極治療也能延長存活期，可根據情況再行手術，術后配合放療或化療。
預防
原發中樞淋巴系統淋巴瘤的發病機制尚不完全清楚。人免疫缺陷病病毒感染、器官移植后應用免疫抑制劑等引起的免疫缺陷是唯一確定的危險因素。PCNSL應貫徹“三級預防”理念，積極預防和治療EB病毒（Epstein-Barr 病毒，EBV）、艾滋病等病毒感染，提高人群機體免疫力與抗病能力；定期體檢，做到早發現、早診斷和早治療。 PCNSL發病以中樞神經系統癥狀為主，很少出現發熱、盜汗、體重減輕等全身癥狀。所以大部分患者都是在出現中樞神經系統癥狀后才進行檢查。
然而，一些健康生活方式和預防措施可能有助于降低患病風險：保持健康的生活習慣，包括均衡飲食、適量運動、充足睡眠和減少壓力等，有助于維持免疫系統的正常功能。注意個人衛生，勤洗手，避免與患有感染性疾病的人密切接觸，接種新型冠狀病毒疫苗以預防可預防的感染病。及早發現并治療可能有助于預防疾病的進展和并發癥。如果出現任何異常癥狀，如頭痛、視力改變、神經系統問題等，應及時就醫進行評估。
預后
惡性淋巴瘤的各個病理亞型間存在廣泛異質性，在臨床表現、分子生物學改變和臨床治療結果等多個方面均存在顯著差異。PCNSL是一種特殊的惡性淋巴瘤，預后較全身性非霍奇金淋巴瘤差。
SCNSL，往往預后極差。El-Galaly等對291例DLBCL繼發中樞神經系統侵犯進行回顧性分析顯示，SCNSL診斷后的中位總生存期為3.9個月，2年總生存期僅20%，173例(60%)接受了較強的針對中樞神經系統的治療。進一步對此173例患者分析發現年齡≤60歲、ECOG 0～1分、僅腦實質受累而不合并腦膜受累的患者預后較好。同時滿足上述3項且接受HD-MTX治療的患者2年總生存期高達62%。
歷史
1993年，世界衛生組織（WHO）將中樞神經系統淋巴瘤作為一種獨立的淋巴瘤類型進行分類，以區別于其他部位的淋巴瘤。這個決定是基于對該疾病臨床、病理學和分子生物學特征的深入研究得出的，并被全球公認為是中樞神經系統淋巴瘤治療和研究的重要里程碑。該分類使醫生可以更準確地診斷、評估和治療中樞神經系統淋巴瘤，提高了患者的預后和治療效果。
隨著生物靶向治療的發展，生物免疫靶向制劑也被應用于治療，并且臨床應用證明提高了患者的總生存率。因此，從2008年起，美羅華（利妥昔單抗）被列為二線治療藥物。臨床前期研究證實了美羅華治療性抗體注入人體后能夠積聚并清除腦脊髓中的腫瘤細胞，而且不良反應相對較輕微。
研究進展
布魯頓酪氨酸激酶抑制劑(Bruton's tyrosine kinase inhibitor，BTKi)
伊布替尼是第一代BTKi，能夠同時阻斷B細胞受體信號通路、Toll受體信號通路進而影響腫瘤的增殖。Soussain等開展了一項伊布替尼單藥治療R/R PCNSL/原發性玻璃體視網膜淋巴瘤(primary vitreoretinal lymphoma，PVRL)的臨床試驗結果顯示，在44例患者中，10例完全緩解(complete response，CR)，17例部分緩解，中位PFS和OS分別為4.8個月和19.2個月，表明伊布替尼單藥具有不錯的臨床效果。
隨著相關研究的不斷進行，伊布替尼的脫靶效應(如出血、腹瀉、房顫等)開始引起了研究人員的關注，進而開發了更具特異性的第二代BTKi。替拉魯替尼作為首個被批準用于治療R/R PCNSL的BTKi，于2020年在日本獲批。Narita等的研究顯示，替拉魯替尼治療R/R PCNSL的ORR為64%，中位PFS為2.9個月，常見的3/4級不良反應包括：中性粒細胞減少癥(21%)、血小板減少癥(8%)、貧血(8%)和肺部感染(12%)。澤布替尼目前也已應用于R/R PCNSL的治療，一項回顧性研究顯示，11例伴CNS累及的DLBCL患者接受含澤布替尼的治療方案的ORR為81.8%，CR率為72.7%。盡管澤布替尼目前尚無正式前瞻性研究結果發表，但已有不少階段性成果肯定了其療效。其余第二代BTKi如阿卡替尼、奧布替尼等，也顯示出比伊布替尼更高的有效性和安全性，相關前瞻性臨床研究正在進行。
全腦放射治療(whole brain radiotherapy，WBRT)
在HD-MTX誘導治療后進行WBRT鞏固治療被認為可降低PCNSL的復發風險，劑量范圍為30～45 Gy。一項Ⅲ期試驗驗證了WBRT(45 Gy)在鞏固治療中的作用，與非WBRT組相比，PFS得到了改善，但OS沒有獲益。值得注意的是WBRT鞏固治療與遲發性神經毒性、記憶惡化、人格改變、步態障礙及尿失禁相關，尤其是在年齡>60歲的患者中。因此在開始治療之前，與臨床腫瘤學專家討論潛在的益處和毒性是至關重要的。
為了減少與WBRT相關的神經毒性，RTOG1114試驗評估了低劑量WBRT的作用，發現與單獨R-MPV-AraC(利妥昔單抗+丙卡巴肼+長春新堿+HD-MTX)相比，R-MPV-AraC基礎上加用低劑量WBRT的PFS有所改善。在中位隨訪55個月后進行的意向治療分析顯示，放射治療(以下簡稱放療)和化療組的2年PFS為78%，單獨化療組為54%。且在分析時通過神經心理測試評價的神經毒性未顯著增加，但仍需要更長時間的隨訪。
大劑量化療聯合自體干細胞移植(high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation，HDC-ASCT)
PCNSL中HDC-ASCT的原理是遞送能夠以足夠高的劑量穿過血-腦脊液屏障的抗癌藥物，從而在中樞神經系統中達到有效的治療濃度并克服耐藥性。預處理是ASCT的重要組成部分，BEAM(卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法侖)方案是淋巴瘤ASCT中使用最早的預處理方案，但在PCNSL中的結果令人失望。Abrey等的研究表明，HD-MTX+AraC方案化療后行BEAM預處理的ASCT，中位PFS僅為9.3個月。常用的預處理方案除了BEAM外，還有TBC(噻替+白消安+環磷胺)和TT-BCNU(噻替派+卡莫司汀)等含噻替派的方案。Illerhaus等先行MATRix誘導化療，隨后使用TT-BCNU預處理的ASCT進行鞏固治療，總緩解率(overall response rate，ORR)達91%，2年OS率達87%。Omuro等使用TBC預處理的ASCT鞏固治療，2年PFS率和OS率均為81%，表明使用含噻替派的預處理方案具有更好的療效。
IELSG-32和PRECIS研究評估了HDC-ASCT鞏固治療在新診斷PCNSL患者中的作用，與常規WBRT鞏固治療作為平行對照。兩項研究均表明基于噻替派預處理的ASCT在一線治療中的可行性和療效，至少與WBRT相當，盡管急性毒性增加，但遲發性神經認知障礙顯著減少。總而言之，WBRT作為一線鞏固治療的地位正在下降，預計HDC-ASCT將越來越多地取代WBRT的地位。
參考資料 >
ICD-10 Version:2019.World Health Organization.2023-09-23
ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics (Version : 01/2023).World Health Organization.2023-09-23
這種腫瘤善于偽裝全身均可發病 松山醫院帶你了解“淋巴瘤”.人民網.2023-10-10