噻托溴（Tiotropium 溴化物）是第一個每日1次的長效吸入型支氣管擴張劑，屬長效抗膽堿藥，對支氣管的擴張作用可持續24小時以上，適用于慢性阻塞性肺病（COPD）的維持治療。該藥為將東莨菪堿季銨化，并將其托品酸改造為二噻酚乙醇酸而衍生出的藥物。在人體氣道內，噻托溴銨與受體的親和力較高，且與M1和M3受體離解緩慢，能長時間阻滯膽堿能神經介導的支氣管平滑肌收縮，可持久地擴張支氣管。同時，也能降低慢性阻塞性肺病加重的頻率，改善通氣功能，遏止病情惡化，提高生活質量。
噻托溴銨為乙類醫保藥物，在藥物使用過程中，常見的不良反應有口干、便秘，偶有心率增快、頭暈等不適。對阿托品類藥物過敏者禁用該藥，小于18歲者也不推薦使用，閉角型青光眼、前列腺增生癥、重度腎功能不全患者慎用。
噻托溴銨由德國勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）制藥公司首先發現并進行開發，并于2002年與輝瑞公司公司共同在荷蘭和菲律賓獲準上市銷售。2004年獲得美國食品藥品監督管理局批準，商品名為“思力華（Spiriva）”，獲批劑型為吸入粉劑。隨后，噻托溴銨粉吸入劑和噻托溴銨奧達特羅吸入噴霧劑分別于2005年5月、2018年7月在中國獲準上市銷售。
醫學用途
適應證
用于COPD（慢性阻塞性肺病）的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫、伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發作的預防。
用法與用量
吸入劑
用法：臨用前，取膠囊1粒放入專用吸入器的刺孔槽內，用手指壓按鈕，膠囊兩端分別被細針刺孔，然后將口吸器放入口腔深部，用力吸氣，膠囊隨著氣流產生快速旋轉，膠囊中的藥粉即噴出囊殼，并隨氣流進入呼吸道。
用量：成人：一次1粒，一日1次。
噴霧劑
用法：將藥瓶插入配備的吸入器中，并通過吸入器吸入使用。
用量：每天同一時間吸入1次，每次吸入2撳。
制劑與規格
噻托溴銨吸入粉霧劑：18μg（按噻托銨計，相當于噻托溴銨一水合物22.5μg）。
噻托溴銨吸入噴霧劑：每噴含噻托銨2.5μg。
噻托溴銨奧達特羅吸入噴霧劑：每噴含噻托銨2.5μg（相當于噻托溴銨一水合物3.124μg）和奧達特羅2.5μg（相當于鹽酸奧達特羅2.736μg）。
藥理機制
噻托溴銨為季銨衍生物，是一種長效抗膽堿藥，對呼吸道M1~M5型5種M膽堿受體具有相同的親和力，通過與支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結合，抑制副交感神經末端釋放乙酰膽堿所造成的氣管收縮。
在人體氣道內，噻托溴銨與M膽堿受體的親和力較高，且與M1和M3受體離解緩慢，能長時間阻滯膽堿能神經介導的支氣管平滑肌收縮，可持久地擴張支氣管。對老年性哮喘，特別是對高迷走神經活性的哮喘患者尤為適用，同時，也能降低COPD加重的頻率，改善通氣功能，遏止病情惡化，提高生活質量。噻托溴銨提高了對M1和M3受體的選擇性并延長了作用時間，從而避免了因M2受體阻斷而導致的唾液分泌減少和瞳孔散大等副作用。噻托溴銨吸入給藥產生的支氣管擴張主要是局部和專指位點的效應，而非全身作用。
藥代動力學
該藥吸入后30min起效，持續時間至少24小時，健康人吸入5分鐘后血濃度達峰值，COPD患者每日吸入一次，2~3周后達穩態。母體化合物終末半衰期達5~6日。
噻托溴銨生物利用度約20%，口腔吸入給藥時，大部分藥物會被吞下進入胃腸道，但不會被吸收。僅有少量達到作用部位——肺，經肺表面吸收再進入體循環，約有14%用藥量以原藥隨尿液排出，其余主要經糞便排泄，腎功能不全時，腎清除率下降，肝功能不全對藥動學無影響。
風險與禁忌
不良反應
藥物過量
大劑量使用噻托溴銨可能會引起抗膽堿能作用相關體征與癥狀，如唾液流量減少、口干、咽喉干燥和鼻粘膜干燥。
藥物相互作用
其他抗膽堿藥物：尚未對噻托溴銨與其他抗膽堿藥物合用進行研究，因此不推薦與其他抗膽堿藥物合用。
兒茶酚胺類：該藥與鹽酸腎上腺素、異丙腎上腺素合用，可能引起心律不齊，甚至可能導致心搏停止。
利尿藥：該藥與塞米、氫氯噻合用，可增加發生低鉀血癥的危險性。
肌肉松弛藥：該藥與潘庫溴銨、維庫溴銨合用，可增強其神經-肌肉阻滯作用。
單胺氧化酶抑制劑：該藥與異煙肼、呋喃唑、酮康唑、苯乙肼、溴法羅明、托洛沙酮等單胺氧化酶抑制藥合用，可出現毒副反應。
茶堿類：該藥與茶堿合用，可增加發生低鉀血癥的危險性。
β2-受體激動劑：該藥與β2-受體激動劑聯合應用具有協同、互補作用。
特殊人群用藥
妊娠期、哺乳期婦女：美國FDA妊娠期用藥安全性分級為吸入給藥C，哺乳期婦女使用時，應停止哺乳。
兒童：小于18歲者不推薦使用。
老年人：老年性哮喘，特別是高迷走神經活性的哮喘患者尤為適用。
禁忌與慎用
對噻托溴銨、異丙托溴銨和阿托品及其衍生物過敏者應禁用。閉角型青光眼和前列腺增生以及膀胱頸部梗阻的患者慎用。中、重度腎功能不全患者慎用。
注意事項
該藥不用于支氣管痙攣急性發作的初期治療，亦不用于急性癥狀的緩解治療。該藥可引起頭暈、視物模糊，可能影響駕駛車輛或操作機械的能力。如出現閉角型青光眼的征象，應停用該藥。如出現過敏反應，應立即停用該藥并考慮替代治療。如出現支氣管痙攣，應立即給予吸入型短效β2鹽酸腎上腺素受體激動藥（如沙丁胺醇），并停用該藥，考慮其他治療。用藥期間應監測第一秒用力呼吸量（FEV1）、最大呼氣量或其他肺功能。
耐藥性
噻托溴銨舒張支氣管的作用比β2-受體激動劑弱，起效也較慢，但長期應用不易產生耐藥。
風險提示
2008年3月18日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布了關于思力華（Spiriva，通用名：噻托溴銨/tiotropium 溴化物）的早期安全性警示，稱思力華可能會增加腦卒中的風險。
2015年2月1日，英國醫療產品管理局（英國藥監機構）警告醫療衛生專業人士，在給伴有某些心臟病的患者處方噻托溴銨吸入劑時應考慮心血管副作用的風險。
歷史
噻托溴銨是由德國勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）制藥公司首先發現并進行開發的具有特異選擇性的抗膽堿藥物，主要用于治療慢性阻塞性肺病。最早關于噻托溴銨合成工藝的報道出自基本專利EP418716，由德國勃林格殷格翰公司于1990年申請，主要介紹噻托溴銨一水合物及其溴代噻吩為起始原料的合成路線和治療COPD的用途。后續該公司又逐漸完善了以托品醇鹽酸鹽為原料制備噻托溴銨原料藥的中試及商業化工藝路線。
使用情況
噻托溴銨最早于2002年由勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司與輝瑞公司（Pfizer）公司共同在荷蘭和菲律賓獲準上市銷售。2004年獲得美國食品藥品監督管理局批準，商品名為“思力華（Spiriva）”，獲批劑型為吸入粉劑。隨后，噻托溴銨粉吸入劑和噻托溴銨奧達特羅吸入噴霧劑分別于2005年5月、2018年7月在中國獲準上市銷售。
全球銷量
據全球暢銷藥數據，噻托溴銨銷售額從2004年的6.53億美元增長到2013年的峰值47.19億美元，2015年銷售額為39.43億美元，2016年銷售額下降至33.15億美元。2008-2016年噻托托溴銨全球銷售額基本維持在30億~50億美元之間。2019年，噻托溴銨在美國的銷售額為31億美元，在歐盟市場的銷售額為11.16億美元。
中國銷量
據中國樣本醫院數據，勃林格殷格翰的噻托溴銨用藥金額從2006年的76萬元增長到2015年的1.65億元，2016年銷售額為1.90億元。2018年，中國用于治療COPD的用藥銷售額約為5.38億元，其中噻托溴銨銷售占比約為54.8％。2022年，噻托溴銨在中國重點省市公立醫院終端的銷售額超過1億元。
化學信息
噻托溴銨為將東莨菪堿季銨化，并將其托品酸改造為二噻酚乙醇酸而衍生出的藥物。其化學信息如下：
專利
相關專利
噻托溴銨由德國勃林格殷格翰制藥公司發現并進行開發，其基本專利是EP418716，于1990年9月12日由勃林格殷格翰公司提出申請，1994年4月6日獲批，2010年9月12日到期。
專利糾紛
2001年9月28日，勃林格殷格翰公司向國家知識產權局申請了名為“結晶單水合物、其制備方法及其在制備藥物組合中的用途”的發明專利（簡稱原專利），2005年10月5日獲得授權，專利號為01817143.5，優先權日為200年10月12日。該專利發現了穩定性高的噻托溴銨結晶，要求保護噻托溴銨單水合物晶體的制備及其表征參數，但卻沒有提供實驗數據證明其穩定性效果。2007年10月29日，南京正大天晴公司以該專利不具備創造性為由向中國國家知識產權局專利復審委員會提出了無效宣告請求，其申請的第US5610163號專利，授權公告日為1997年3月11日，早于第01817143.5號發明專利。
2008年9月10日，專利復審委員會作出第12206號無效宣告請求審查決定，宣告勃林格殷格翰公司原專利權全部無效。勃林格殷格翰公司不服該決定，向北京市第一中級人民法院提起行政訴訟。北京市第一中級人民法院，以勃林格殷格翰公司提交的證據不能證明原專利具備創造性，判決維持專利復審委員會作出的第12206號決定（簡稱原審判決）。勃林格殷格翰公司不服原審判決，于是在2010年又向北京市高級人民法院提起訴訟，請求撤銷原審判決及專利復審委員會第12206號決定。2010年12月10日，北京市高級人民法院最終以勃林格殷格翰公司的上訴主張缺乏事實和法律依據，判決駁回勃林格殷格翰公司的上訴請求，維持原審判決。
其他相關研究
噻托溴銨治療早期慢阻肺完成Ⅲ期臨床研究
由廣州醫科大學附屬第一醫院、廣州呼吸健康研究院牽頭，勃林格殷格翰、潤東醫藥研發（上海）有限公司參與的國際首個大型噻托溴銨治療早期慢阻肺（Tie-COPD）Ⅲ期臨床研究。該研究為針對早期沒有癥狀或僅有輕微癥狀的慢阻肺患者進行用藥干預的研究，選擇慢阻肺治療的主流治療藥物長效支氣管舒張劑噻托溴銨作為研究藥物，安慰劑作為對照組，觀察了治療2年期間患者肺功能的變化，以及生活質量、急性加重、安全性等。Tie-COPD研究共招募了841例Ⅰ～Ⅱ期慢性阻塞性肺病受試者，共計585例受試者完成了2年的隨訪。這是國際上首次對無癥狀（或極少癥狀）的早期慢阻肺患者進行前瞻性的干預研究，為慢阻肺的早診早治提供了新策略，即使是對無癥狀的慢阻肺患者也能獲得較為顯著的肺功能改善，延緩肺功能下降，提高生活質量，為以后慢阻肺的早期治療提供了高質量的循證醫學證據。
參考資料 >
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Tiotropium bromide | C19H22BrNO4S2 | CID 5487426 - PubChem. PubChem.2023-08-03
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噻托溴銨吸入粉霧劑基本信息.國家藥品監督管理局.2023-08-01
產品介紹.勃林格殷格翰制藥公司官網.2023-08-13
噻托溴銨噴霧劑基本信息.國家藥品監督管理局.2023-08-01
噻托溴銨奧達特羅吸入噴霧劑基本信息.國家藥品監督管理局.2023-08-01
藥物警戒快訊.國家藥品不良反應監測中心.2023-08-03
藥物警戒快訊.國家藥品不良反應監測中心.2023-08-03
10億藥王隕落，冠軍品牌易主!羅欣、正大天晴、海思科……吸入劑國產新藥全力搶攻.米內網.2023-08-14
噻托溴銨制備方法發明專利.專利申請號200610054866.6.中國知識產權局.2023-08-13
EP0418716A1.谷歌專利.2023-08-31
北京法院網.貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司與專利復審委員會等發明專利權無效行政糾紛一案.2023-08-30
藥物晶型專利無效案例中的創造性和新穎性分析.醫藥導報.2023-08-14