壬二酸（英文名：azelaic acid）化學(xué)名為1，7-庚烷二羧酸，又名杜鵑花酸，分子式為C?H??O?，是一種天然存在的含有9個碳原子的飽和二元酸。常溫下為白色至淡黃色片狀晶體或粉末，可溶于熱水、乙醇以及有機溶劑，微溶于冷水、乙醚、苯、二甲基亞砜。壬二酸屬于有機化合物，易燃，可與氧化物發(fā)生劇烈反應(yīng)，由于具有羧基基團，因此還具有羧酸的化學(xué)性質(zhì)。常用的化學(xué)合成方法有臭氧氧化法、過氧化氫氧化法、高錳酸鉀氧化法、分子氧氧化法以及微生物發(fā)酵氧化法等。具有抗菌、抗細(xì)胞增殖、分解角質(zhì)、抑制黑色素和抗氧化活性的藥理學(xué)作用。在植物中主要參與免疫防御系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。壬二酸的各種性質(zhì)及功能使得其在化工、醫(yī)藥和電子器件等領(lǐng)域都有著諸多應(yīng)用。
發(fā)現(xiàn)歷史
壬二酸最早發(fā)現(xiàn)于植物中，1929年，英國植物學(xué)家弗農(nóng)-豪斯-萊格（Vernon Howes Legg）和理查德-弗農(nóng)-惠勒（Richard Vernon Wheeler）首次在龍舌蘭的角質(zhì)層中發(fā)現(xiàn)了壬二酸。
1978年，意大利的馬塞拉-納扎羅-波羅（Marcella Nazzaro-Porro）博士首次從寄生于人體表皮的馬拉色菌（Malassezia，也稱為Pityrosporum）中提取出壬二酸。
2009年，研究人員首次發(fā)現(xiàn)壬二酸在植物免疫系統(tǒng)中起重要作用，可以誘導(dǎo)植物產(chǎn)生系統(tǒng)獲得抗性（SAR）。
物質(zhì)結(jié)構(gòu)
分子結(jié)構(gòu)
壬二酸的分子式為C?H??O?，二維平面結(jié)構(gòu)如下圖所示：
三維球棍結(jié)構(gòu)如下圖所示：
晶體結(jié)構(gòu)
壬二酸有兩種晶體結(jié)構(gòu)，分別為alpha型和beta型晶體結(jié)構(gòu)，如下圖所示。這是由法國科學(xué)家雅庫埃斯-豪斯蒂（Jacoues Housity）于1966年首次發(fā)現(xiàn)，他還確定了這兩種晶體結(jié)構(gòu)的晶體學(xué)數(shù)據(jù)，其中，alpha型晶體結(jié)構(gòu)的空間群是P2?/c，beta型晶體結(jié)構(gòu)的空間群為C2/c。
理化性質(zhì)
物理性質(zhì)
壬二酸在常溫下為黃色至白色晶體或結(jié)晶粉末，密度為1.225 g/cm3（25 ℃），熔點為106.5 °C，常壓下沸點為286.5 °C，閃點為210 °C。壬二酸微溶于水，20 ℃下溶解度為2.4 g/L；易溶于熱水、酒精以及有機溶劑；微溶于乙醚、苯、二甲基亞砜。水溶性指數(shù)logS=-1.89。油水分離系數(shù)logP=1.57。25 ℃下的解離常數(shù)為4.55。折射率為1.4303（111 ℃）。
化學(xué)性質(zhì)
壬二酸是一種二元飽和羧酸，屬于有機化合物，易燃，可與氧化物發(fā)生劇烈反應(yīng)，在空氣中燃燒可生成水和二氧化碳。此外，由于壬二酸具有羧基基團，因此還具有羧酸的化學(xué)性質(zhì)，在一定條件下可發(fā)生脫羧反應(yīng)、取代反應(yīng)、還原反應(yīng)、酸性和成鹽反應(yīng)以及α-H反應(yīng)。
酸性和成鹽反應(yīng)
壬二酸溶于水中時會部分電離出H?，形成壬二酸根離子，因此壬二酸的水溶液呈酸性，可以與堿和金屬氧化物反應(yīng)生成鹽和水。雖然壬二酸是二元羧酸，有兩個羧基基團，但是其第二步電離比第一步更難，因此壬二酸在水中以第一步電離為主。
由于25 ℃時壬二酸的解離常數(shù)（pKa)為4.55，因此其酸性強于碳酸，可以與碳酸根反應(yīng)生成鹽和二氧化碳。
取代反應(yīng)
在一定條件下，壬二酸羧基基團中的羥基可以被鹵族元素（-X）、氧基（-OCOR)、氧基（-OR）以及氨基（-NH?)等基團取代，生成壬二酸的衍生物。
壬二酸在加熱的作用下能與三氯化磷、三溴化磷等上的氯發(fā)生取代反應(yīng)。
壬二酸與酰氧基（-OCOR)的取代反應(yīng)一般是在自身分子內(nèi)發(fā)生，在加熱和乙酸酐的作用下生成壬二酸酐。
壬二酸與烷氧基（-OR）的取代反應(yīng)是在硫酸與加熱的作用下與醇發(fā)生反應(yīng)生成，這類反應(yīng)也被稱為酯化反應(yīng)。
壬二酸與氨基（-NH?)的取代反應(yīng)是在氨或者碳酸的作用下生成壬二酸銨鹽，然后進(jìn)一步受熱分解生成酰胺。
脫羧反應(yīng)
羧酸分子中的羧基脫除生成二氧化碳的反應(yīng)稱為脫羧反應(yīng)。不同的羧酸在發(fā)生脫羧反應(yīng)時會生成不同的產(chǎn)物，由于壬二酸是中長鏈的二元飽和羧酸，因此在加熱發(fā)生脫羧反應(yīng)時既會脫除羧基，也會發(fā)生脫水反應(yīng)，最終生成環(huán)己酮。
還原反應(yīng)
羧酸中的羧基存在p-π共軛效應(yīng)，使得羧酸很難發(fā)生催化氫化反應(yīng)，只能在特殊的條件下，如氫化鋁鋰等強還原劑作用下才會發(fā)生還原反應(yīng)生成醇。
α-H反應(yīng)
羧酸中的羧基具有-I效應(yīng)，導(dǎo)致羧酸中的α-H原子變得活潑，在一定條件如光照、紅磷等催化劑的作用下α-H原子能與氯或溴發(fā)生鹵化反應(yīng)，生成α-鹵代酸。壬二酸由于具有兩個羧基，因此其α-C原子有兩個，這兩個碳原子上連接的氫原子活潑性都相同，因此可以同時發(fā)生鹵化反應(yīng)。
藥理作用
抗菌作用：壬二酸可以直接抑制或殺滅皮膚部位和毛囊內(nèi)的各種細(xì)菌，阻止導(dǎo)致皮膚痤瘡的細(xì)菌生長，并保持皮膚毛孔清潔，其抗菌作用可能歸因于抑制微生物細(xì)胞蛋白質(zhì)合成。在皮膚上局部涂抹壬二酸霜2～3個月，能夠顯著地減少皮膚表面的以及毛囊內(nèi)丙酸桿菌屬的細(xì)菌數(shù)目，表明壬二酸具有很好的抗菌作用。
抗油脂作用：壬二酸可有效減少皮膚表面游離脂肪酸和油脂等成份。人體中的雄性激素如二氫睪酮等會增強皮脂腺的活性，從而導(dǎo)致皮膚分泌油脂增多，壬二酸可競爭性的抑制二氫睪等雄性激素的生成，從而減少皮膚表面游離脂肪酸和油脂的分泌。
抗炎作用：壬二酸是有害自由基的清除劑，對人或動物體內(nèi)中性粒細(xì)胞生成的活性氧自由基具有抑制作用，這些特性使其可用于治療炎癥性疾病和其他各種涉及自由基過度造成的疾病。體外研究也顯示，壬二酸可以抑制活性氧自由基誘發(fā)產(chǎn)生的氫氧基化作用和過氧化作用。
抗細(xì)胞增殖和毒作用：壬二酸可以抑制線粒體中氧化還原酶的活性，有效地破壞細(xì)胞內(nèi)線粒體的呼吸過程，減少異常細(xì)胞中脫氧核糖核酸的合成，并且降低酪氨酸酶的活性，從而抑制了異常細(xì)胞的增殖以及細(xì)胞毒性作用，但是這對于正常細(xì)胞沒有影響。
抗角化作用：壬二酸可以抑制皮膚中絲狀角蛋白的合成，是一種優(yōu)良的抗角質(zhì)化劑，對角質(zhì)形成細(xì)胞具有抗增殖的細(xì)胞抑制作用，并且可以調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞分化的早期和末期階段。
抑制黑色素的生成：壬二酸對于過度活躍和異常的黑色素細(xì)胞具有高度的選擇性作用，可以抑制這類細(xì)胞的過度活性，還能抑制其DNA的合成。在皮膚局部涂抹較長時間（不超過3個月）的壬二酸霜，可以有效地減少正常人皮膚的黑色素、雀斑以及老年痣色素。
生物作用
參與植物免疫系統(tǒng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：壬二酸是植物系統(tǒng)獲得抗性(SAR)的信號組分，通過介導(dǎo)的SAR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可以賦予植物抵抗病原菌的抗性，從而激活植物對多種病原微生物侵染的免疫防御系統(tǒng)。
調(diào)控植物根系發(fā)育：壬二酸能特異地誘導(dǎo)植物根莖的發(fā)育變化。
參與植物的脅迫應(yīng)答：苯丙烷類代謝途徑是植物體中抗毒素和保衛(wèi)素合成的主要途徑，在植物應(yīng)對非生物脅迫或生物脅迫過程中具有重要作用，壬二酸可以誘導(dǎo)該途徑相關(guān)酶及產(chǎn)物的積累，從而參與植物的脅迫應(yīng)答。
壬二酸還參與多種生物誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的植物抗逆性，并且在植物-細(xì)菌信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)中也具有重要作用。
合成方法
壬二酸的合成方法可分為化學(xué)合成法和生物合成法。化學(xué)合成法根據(jù)生產(chǎn)來源的不同，主要可分為不飽和脂肪酸氧化裂解、醇醛有機物氧化以及微生物發(fā)酵氧化三類。生物合成法僅在植物的細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行，可分為酶促裂解法和非酶促裂解法。
化學(xué)合成法
不飽和脂肪酸氧化裂解
通過氧化裂解不飽和脂肪酸來制備壬二酸是最主要的手段，采用的不飽和脂肪酸主要有油酸、亞麻酸、紅油以及亞油酸等，其中油酸是工業(yè)生產(chǎn)壬二酸的主要來源。在采用油酸氧化裂解生產(chǎn)壬二酸時，根據(jù)使用的氧化劑種類不同又可分為臭氧氧化法、分子氧氧化法、過氧化氫氧化法、高錳酸鉀氧化法以及其他氧化法等。
臭氧氧化法：臭氧是一種氧化活性非常強的氧化劑，具有選擇性好、污染小的優(yōu)點，因此臭氧氧化法是工業(yè)上生產(chǎn)壬二酸最主要的方法，并且是唯一實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的方法。其反應(yīng)機理為Criegee機理，主要可分為四步：第一步，油酸分子中的碳碳雙鍵與臭氧發(fā)生氧化反應(yīng)生成起始臭氧氧化物；第二步，起始臭氧氧化物被裂解生成羰基碎片和一個Criegee中間體；第三步，基碎片和Criegee中間體重新組合生成油酸臭氧氧化物。最后，油酸臭氧氧化物在分子氧（O?）和催化劑的作用下裂解生成壬二酸和壬酸。工藝流程主要可分為臭氧氧化、臭氧氧化物裂解和產(chǎn)品分離提純。
分子氧氧化法：分子氧（O?）是一種容易獲得、安全并且環(huán)保的氧化劑，采用分子氧來氧化裂解油酸生產(chǎn)壬二酸是一種新型的環(huán)保的氧化方法，具有良好的應(yīng)用前景。但是該方法除了生成壬二酸外，還會產(chǎn)生副產(chǎn)物，并且產(chǎn)率也較低。
過氧化氫氧化法：過氧化氫是一種中強氧化劑，由于其具有價格低、選擇性好并且無污染的優(yōu)點，已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于氧化裂解油酸制備壬二酸的研究中。該方法的工藝流程主要分為三步：第一步，油酸被氧化生成環(huán)氧脂肪酸；第二步，環(huán)氧脂肪酸的環(huán)氧基團被氧化斷裂生成9,10-二羥基硬脂酸；第三步，9,10-二羥基硬脂酸進(jìn)一步被氧化裂解生成壬二酸和壬酸。雖然該方法具有成本低、產(chǎn)率高的優(yōu)點，但是反應(yīng)工藝相對復(fù)雜并且存在安全隱患等問題，因此還沒有實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用。
高錳酸鉀氧化法：高錳酸鉀是一種實驗室常用的氧化劑。由于高錳酸鉀氧化法制備壬二酸時會生成二氧化錳等廢料，反應(yīng)后續(xù)的廢料處理較為繁瑣，容易對環(huán)境造成嚴(yán)重的污染，因此該方法不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)壬二酸，僅是實驗室中制備壬二酸常用的方法。
其他氧化法：除了上述四種常用的氧化方法之外，研究人員還通過將硝酸、次氯酸鹽等作為氧化劑來制備壬二酸。
醇醛有機物氧化
相應(yīng)長度的二醇、二元醛等有機物經(jīng)過氧化反應(yīng)可生成壬二酸。有研究以壬二醇和壬二醛為原料，在催化劑的作用下經(jīng)過氧氣或者空氣的氧化，成功的制備出了壬二酸。
微生物發(fā)酵氧化
使用微生物發(fā)酵將正烷烴氧化生成二元羧酸是合成和生產(chǎn)二元羧酸常用的方法之一。采用該工藝生產(chǎn)壬二酸具有原料來源豐富、制備條件溫和、生產(chǎn)成本低、污染小、工藝流程簡便以及產(chǎn)物純度高等優(yōu)點。
生物合成法
酶促裂解法
該方法是指植物中的油脂先在脂肪酶的作用下裂解得到亞麻酸，然后在9-脂氧合酶和9-氫過氧化物裂解酶的作用下裂解形成壬二酸的前體物質(zhì)9-氧代壬酸，最后在醛脫氫酶的作用下生成壬二酸。
非酶促裂解法
該方法是指植物細(xì)胞膜的脂類裂解產(chǎn)物單半乳糖基二酰基甘油和雙半乳糖基二酰基甘油中的十八碳不飽和脂肪酸先在活性氧自由基的催化作用下形成9-氫過氧化十八碳二烯酸，然后繼續(xù)催化裂解得到9-氧代壬酸，最后形成壬二酸。
應(yīng)用領(lǐng)域
壬二酸作為一種中等鏈長的飽和二元羧酸，不僅是眾多有機物的合成中間體，還兼顧著優(yōu)異的藥理作用，因此具有非常高的應(yīng)用價值，在醫(yī)藥、化工、電子器件等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。
醫(yī)藥領(lǐng)域
在醫(yī)藥領(lǐng)域中，壬二酸主要用于治療皮膚病。
治療痤瘡
痤瘡是一種最常見的毛囊皮脂腺慢性炎癥性疾病，主要發(fā)生于面部，容易影響容貌，致病機理有四個主要因素：一、皮脂的產(chǎn)生和排泄；二、毛囊通道的角質(zhì)化類型；三、皮脂腺單位的微生物定植；四、毛囊周圍的炎癥反應(yīng)。壬二酸是一種優(yōu)良的抗痤瘡藥物，具有抗菌和抗炎藥作用，通過抑制痤瘡丙酸桿菌及皮膚表面的葡萄球菌的硫氧還蛋白還原酶的酶活性，影響細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)中脫氧核糖核酸的合成，抑制并滅殺痤瘡丙酸桿菌，減輕皮脂腺及毛囊的炎癥，從而緩解痤瘡癥狀。壬二酸可以有效地減少皮膚表面和皮脂毛囊上的痤瘡丙酸桿菌的數(shù)量。在臨床治療中，20%壬二酸乳膏可用于局部治療輕度至中度炎癥性痤瘡。此外，將壬二酸與乙醇聯(lián)合使用對痤瘡丙酸桿菌的抑制效果有明顯增強，是治療痤瘡良好的治療方案。
壬二酸在治療玫瑰痤瘡方面也具有良好的效果。酒糟鼻也被稱為玫瑰痤瘡，是一種常見的慢性炎癥性疾病，主要特征為面部中央出現(xiàn)紅斑、丘疹、膿皰、毛細(xì)血管擴張癥、潮熱和腫脹現(xiàn)象。酒糟鼻的出現(xiàn)是由于人體內(nèi)組織蛋白酶肽LL-37的過度表達(dá)。壬二酸可抑制組織Caspase-3的病理表達(dá)，并且可以將組織蛋白酶分解為LL-37的超活性蛋白酶。
治療黃褐斑
黃褐斑是一種常見的具有后天性、慢性、復(fù)發(fā)性以及對稱性的黑色素沉著疾病，其特征是在身體暴露于陽光下的部位出現(xiàn)不規(guī)則的淺至灰褐色斑點和邊緣清晰的斑塊。黃褐斑在女性中更為常見，占所有病例的90%，也常見于高紫外線輻射地區(qū)。壬二酸對惡性黑素瘤細(xì)胞系的DNA合成有抑制作用，但對組成性皮膚顏色不會產(chǎn)生脫色影響，表明其活性對功能亢進(jìn)和異常增殖的黑色素細(xì)胞具有特異性作用，有助于治療黃褐斑。
化工領(lǐng)域
生產(chǎn)增塑劑
壬二酸在化工領(lǐng)域的主要應(yīng)用是生產(chǎn)增塑劑。壬二酸可用于合成壬二酸二辛脂、壬二酸二異辛酯、壬二酸異丁酯等有機化合物，這類有機物均可作為性能優(yōu)異的增塑劑。采用壬二酸合成的增塑劑具有耐熱性好、耐寒性好、電絕緣性好、黏度小、沸點高、揮發(fā)性小以及增塑效率高等優(yōu)點。
生產(chǎn)潤滑劑
壬二酸可用于合成壬二酸二辛酯、壬二酸二癸酯、壬二酸雙十三烷酯等優(yōu)良的潤滑劑，這類潤滑劑具有閃點高，優(yōu)異的黏溫特性，黏度變化小以及靈敏度高等優(yōu)點，可廣泛應(yīng)用于汽輪機、活塞等機械設(shè)備的潤滑。
合成高分子材料
壬二酸還是合成高分子材料尼龍9和尼龍69的重要成分。尼龍9的合成步驟主要為壬二酸首先經(jīng)過胺化、氫化后得到中間產(chǎn)物氨基壬酸，然后氨基壬酸經(jīng)過縮聚反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。尼龍69是壬二酸與六亞甲基二胺直接通過聚合反應(yīng)合成。壬二酸合成的尼龍9和尼龍69具有耐磨損、耐老化、耐高溫、抗腐蝕性強、抗水性好等優(yōu)點，廣泛應(yīng)用于纖維、電纜等各個方面。
日用化工
壬二酸除了在傳統(tǒng)化工行業(yè)應(yīng)用廣泛之外，在日用化工方面也經(jīng)常使用。由于壬二酸具有抗菌性能，是一種優(yōu)良的局部皮膚增白劑，已經(jīng)應(yīng)用于日常生活中的化妝品中。除此之外，壬二酸還被應(yīng)用于食品包裝方面，如食品包裝紙、薄膜以及箔層壓板等。
電子器件領(lǐng)域
壬二酸還具有優(yōu)良的電學(xué)性能，在電子器件如電容器、柔性印刷電路板、電子線圈等方面也具有良好的應(yīng)用。有研究報道，以壬二酸作為電容器的電解液，可使電容器氧化膜的厚度減小，促進(jìn)結(jié)晶氧化物形成，并獲得具有更高結(jié)晶度和更大晶粒尺寸的阻擋膜。最后制備出的電容器具有更大的比電容、更大的耐受電壓、更小的泄漏電流以及更長的使用壽命。
安全事宜
不良反應(yīng)及注意事項
壬二酸在臨床上應(yīng)用時，用藥方法為外用，局部涂抹于患處即可，不良反應(yīng)一般較輕，不會產(chǎn)生全身的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為局部的皮膚刺激，如出現(xiàn)紅斑、瘙癢、魚鱗病以及燒灼感等癥狀。
消防
壬二酸屬于易燃物，有明火時容易遇熱燃燒，遇氧化劑會發(fā)生激烈反應(yīng)并引發(fā)起火，燃燒時會產(chǎn)生刺激性煙霧，從而引發(fā)消防事故。
壬二酸應(yīng)儲存在避光容器中，需保持容器密封并存放于通風(fēng)陰涼干燥的區(qū)域，不能與氧化劑一同存放，并且需配備二氧化碳、干粉或者泡沫滅火設(shè)備。小火時可使用干粉滅火。大火時可使用水霧或泡沫滅火，禁止使用噴水器。
泄漏應(yīng)急處理
當(dāng)壬二酸發(fā)生泄露時應(yīng)先對泄漏點進(jìn)行局部排氣通風(fēng)，然后使用適當(dāng)?shù)墓ぞ邔⑿孤兜墓腆w收集到廢物處理容器中，并且在受污染的表面灑水清洗，最后再根據(jù)當(dāng)?shù)匦l(wèi)生管理系統(tǒng)的要求對泄漏物進(jìn)行安全處理。
參考資料 >