藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，簡稱： DILI）是指由化學藥品、生物制品、中成藥等按處方藥或非處方藥管理的藥品，以及中藥材、天然藥物、保健品、膳食補充劑等產品，或其代謝產物乃至其輔料、污染物、雜質等所導致的肝損傷。
藥物是藥物性肝損傷最主要的致病因素，例如藥物過量、乙醇與藥物相互作用等都有可能誘發藥物性肝損傷。DILI按發病機制可分為固有型、特異質型和間接型；基于病程可分為急性DILI和慢性DILI；基于受損靶細胞類型可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。藥物性肝損傷重者可出現黃疸，如全身皮膚和（或）鞏膜黃染、尿色加深等，伴或不伴不同程度的乏力、食欲減退、厭油、肝區脹痛、上腹不適等非特異性消化道癥狀。膽汁淤積明顯者可出現黃疸、大便顏色變淺、瘙癢等表現。進展為慢加急性肝衰竭（ALF）/亞急性肝衰竭（SALF）者則可出現黃疸、凝血功能障礙、腹水、肝性腦病等相關表現。特殊表型患者，可呈現各自不同的臨床表現，如藥物超敏反應綜合征（DRESS）患者可出現發熱、皮疹等肝外癥狀。
1966 年，博伊德（Boyd ）和貝雷斯基（ Bereczky ）以及戴維森（ Davidson ）和 伊斯特姆（Eastham） 發表了乙氨基酚（APAP ）具有肝毒性的第一份報告。1985年，法國巴黎羅素優克福制藥公司的藥物警戒部門開發了一種用于分析藥物與肝損傷因果關系的定性評估量表（CAM）。到了2015年10月16日時，拉米迪 WB 奧拉尼揚（Lamidi W B Olaniyan）等在《拉米夫定誘發的肝損傷（Lamivudine-Induced Liver Injury）》中指出高劑量（≥ 100 mg/kg）的拉米夫定在長期給藥時具有潛在的肝毒性。而為了預防這些藥物性肝損傷，就需要先了解藥物性肝病的易患因素，包括年齡、性別、營養狀況、藥物過敏史和過敏性疾病史，以及飲酒史和肝腎功能情況等。根據統計數據顯示，在法國和冰島普通人群中藥物性肝損傷的年發生率為13.9/10萬至19.1/10萬，在美國、西班牙和瑞典，該比率均低于4.0/10萬。然而，在亞洲地區，韓國普通人群中藥物性肝損傷的發生率約為12/10萬。而中國的藥物性肝損傷年發生率至少為23.80/10萬，高于其他國家，并且呈逐年上升的趨勢。
臨床分型
病因
危險因素
宿主因素
宿主因素包括遺傳因素和非遺傳因素。
遺傳因素
DILI的遺傳易感性涉及藥物代謝酶、藥物轉運蛋白、人類白細胞抗原系統（HLA）等的基因多態性，可能是DILI的重要決定因素。CYP450酶基因多態性可能與某些藥物的DILI風險增加相關。HLA基因多態性與一些特定藥物的DILI風險相關也被報道。最近的大型全基因組關聯研究（GWAS）結果顯示，蛋白酪氨酸磷酸酶非受體22型（PTPN22）基因rs2476601變異增加了多種藥物的DILI風險，包括阿莫西林克拉維酸鉀、特比芬、氯西林、氟酸等。需提醒的是，截至2023年報道的與特定藥物DILI風險增加相關的HLA或非HLA基因多態性，可能還與某些生理或其他疾病狀態相關，在推廣到臨床應用前尚需進一步驗證。
非遺傳因素
年齡：年齡并非是所有藥物引起DILI的一般風險因素，但可能與特定藥物有關。例如，高齡可增加異煙肼、阿莫西林克拉維酸鉀、呋喃妥因等藥物引起肝損傷的風險。
性別：截至2023年，尚無充分證據表明女性對所有藥物引起DILI的易感性更高，但女性對某些特定藥物的易感性更高，如米諾環素和喃妥因誘導的自身免疫性肝炎（AIH）。
乙醇（乙醇）和妊娠：截至2023年，無證據表明長期飲酒是全因DILI的風險因素，但大量飲酒可增加特定藥物（如APAP、異煙肼、甲氨蝶呤和氟烷）的DILI風險。由于很少用藥，孕婦發生DILI整體少見，四環素是截至2023年已知的唯一可增加妊娠期DILI風險的藥物。
伴隨疾病：伴隨疾病增加DILI風險的整體證據有限。現有證據并不支持糖尿病和肥胖會增加全因DILI的易感性，但可能會增加某些特定藥物的DILI風險，如他莫昔芬和甲氨蝶呤相關脂肪性肝病。
藥物因素
具有潛在肝毒性風險的藥物特性
劑量和親脂性：對固有型DILI而言，肝損傷的發生風險與劑量呈正相關。特異質型DILI（IDILI）傳統上被認為與劑量無關。然而，一些研究結果提示，IDILI的發生可能需達到一定的劑量閾值。高親脂性藥物可能會增加IDILI的發生風險。高親脂性（油水分配系數>3）和（或）高日劑量（>100 mg）的藥物，即“兩因素法則”（RO2），可能與IDILI風險增加有關。
活性代謝產物（RM）：體內RM形成在IDILI發生中可能發揮重要作用。將RM納入RO2的新評分模型，可更準確地預測IDILI風險和嚴重程度。
藥物影響膽汁酸鹽輸出泵（BSEP）和線粒體功能：同時影響三磷酸腺苷（ATP）依賴性BSEP和線粒體功能的藥物誘發DILI的風險更高，如環孢素A、波生坦、曲格列酮、伊馬替尼的肝毒性均與其BSEP抑制功能相關。
藥物相互作用（DDI）
一些藥物在聯合使用時可增加肝毒性。聯合用藥時的DDI可通過誘導、抑制或底物競爭調節RM產生，特別是通過細胞色素P450酶系統（CYP）對某些藥物的反應，從而影響個體發生IDILI的風險。聯合使用CYP450酶誘導劑卡馬西平或苯妥英時，可增加丙戊酸的肝毒性風險。同樣，利福平作為一種強效CYP450酶誘導劑，與異煙肼聯合使用時可增加抗結核治療（ATT）時的肝毒性風險。
發病機制
藥物性肝病的發病機制通常分為兩大類，即藥物的直接肝毒性和特異質性肝毒性作用，前者指攝入體內的藥物和（或）其代謝產物對肝臟產生的直接損傷；后者的機制涉及代謝異常、線粒體損傷和氧化應激、免疫損傷、炎癥應答及遺傳因素。截至2018年發現CYP450酶及HLA抗原的遺傳多態性與藥物性肝病的發生密切相關。
流行病學
臨床應用的500~1000余種中西藥物，可引起不同程度的肝病，其中包括藥物性肝炎、肝內膽汁淤積、肝硬化等，甚至引起肝臟的惡性腫瘤，嚴重急性藥物性肝炎可引起暴發性肝衰竭。在世界范圍內藥物性肝損害的發病率不斷上升，藥物性肝炎占住院肝病患者的2%~5%，占成人肝病患者的10%，占暴發性肝衰竭的25%，若延誤治療，其病死率可達10%，慢性肝炎中的1/4~2/3屬藥物性肝病，其中以老年人為多見。藥物性肝損害占整個藥物不良反應的10%~15%。
普通人群中的發生率：DILI在普通人群中的真實發生率常難以確認。由于研究方法、研究人群、診斷標準、處方習慣等不同，截至2023年報道的各國基于普通人群的流行病學數據差異較大，真實發生率可能更高。法國和冰島基于人群的前瞻性研究結果顯示，普通人群中DILI的年發生率分別為13.9/10萬和19.1/10萬，而美國、西班牙和瑞典的年發生率均低于4.0/10萬。在亞洲，韓國普通人群中的DILI年發生率約為12/10萬。中國估算的DILI年發生率至少為23.80/10萬，高于其他國家，且呈逐年上升趨勢。
住院患者中的發生率：住院患者中的DILI發生率約為1%~6%，顯著高于普通人群。此外，DILI是不明原因肝損傷的重要病因。因黃疸就診的患者中，DILI約占 2%~10%同；因急性肝損傷住院的患者中，急性DILI約占20%。值得關注的是，DILI正成為全球慢加急性肝衰竭（ALF）的主要病因，其占比正在逐漸增加。在美國，約50%的ALF由對乙酰氨基酚（APAP）以及其他藥物導致。
病理生理學
藥物性肝損傷（DILI）在病理生理方面具有多樣性，其特征取決于藥物（或其他肝毒物）的種類，但目前還有很多情況尚不完全清楚。其損傷機制表現為：由藥物與細胞蛋白共價結合而產生的免疫性損傷、抑制細胞代謝通路、阻斷細胞轉運泵、誘導細胞凋亡和干擾線粒體功能等。一般而言，年齡≥18歲、肥胖、妊娠、飲酒以及基因多態性等因素均增加了DILI發生的風險。
DILI可分為可預測和不可預測兩種類型。可預測的DILI是指在用藥后短時間內發生，其發生與藥物劑量相關；而不可預測的DILI則是指在用藥之后存在潛伏期，與藥物劑量無關。可預測的DILI通常表現為急性發作黃疸和慢加急性肝衰竭。而不可預測的DILI則是嚴重肝病的常見原因。
臨床表現
DILI的臨床表現無特異性，與其他各種急、慢性肝炎類似。急性起病的肝細胞損傷型患者，輕者可無任何癥狀；重者則可出現黃疸，如全身皮膚和（或）鞏膜黃染、尿色加深等，伴或不伴不同程度的乏力、食欲減退、厭油、肝區脹痛、上腹不適等非特異性消化道癥狀。膽汁淤積明顯者可出現黃疸、大便顏色變淺、瘙癢等表現。進展為ALF/SALF者則可出現黃疸、凝血功能障礙、腹水、肝性腦病等相關表現。特殊表型患者，可呈現各自不同的臨床表現，如藥物超敏反應綜合征（DRESS）患者可出現發熱、皮疹等肝外癥狀。
實驗室和輔助檢查
實驗室檢查
完整的肝臟生化檢查和診斷閾值
ALT、AST、ALP、GGT、總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、白蛋白等。血清ALT、AST、ALP是可反映肝損傷的指標，結合反映肝臟功能受損的指標如TBil、白蛋白、凝血酶原時間或國際標準化比值（INR），有助于判斷肝損傷嚴重程度。診斷急性DILI時肝臟生化閾值需達到下述標準之一：①ALT≥5xULN；②ALP≥2xULN（尤其是伴隨GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP升高）；③ALT≥3xULN同時TBil≥2xULN。未達上述閾值標準而因果關系評估為藥物引起者，可界定為藥物性肝臟生化異常。上述肝臟生化閾值標準僅適用于急性DILI的診斷，不適用于慢性和特殊表型DILI的臨床診斷。
排除其他病因的實驗室檢查
影像學檢查
超聲、CT或MRI是包括DILI在內各種肝臟疾病診斷或鑒別診斷的常用影像學檢查手段。所有疑似DILI患者均應常規行腹部超聲檢查進行初步排查。CT/MRI或內鏡超聲等常規影像學檢查應視患者的具體情況而定，必要時可考慮進行磁共振胰膽管成像（MRCP）或內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）。
組織學檢查
DILI的組織學表現復雜多樣，幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。根據受損的靶細胞，如肝細胞、膽管上皮細胞、肝竇和肝內靜脈系統的血管內皮細胞，組織學上可呈現炎癥壞死、膽汁淤積、肝細胞脂肪變和脂肪肝癥樣改變、血管炎和血管病變、不同程度的肝纖維化乃至肝硬化、肝腫瘤等各種急、慢性類型的病變。DILI發生時受損的靶細胞類別在很大程度上決定了其臨床表型為常見的肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型，還是以血管損傷等為表現的特殊臨床表型。
診斷
診斷原則
由于缺乏特異性診斷生物標志物。DILI的診斷仍是基于詳細病史采集、臨床癥狀和體征、血清生化、影像學、組織學等的排他性策略。根據藥品不良反應/事件關聯性評價的原則，建立診斷最終很大程度上依賴于：①藥物暴露或停藥與肝臟生化改變有明確、合理的時效關系；②肝損傷的臨床和（或）病理表現（型）與可疑藥物已知的肝毒性一致；③停藥或減少劑量后肝損傷顯著改善或恢復正常；④再次用藥后肝損傷再次出現；⑤排除肝損傷的其他病因和基礎肝病的活動或復發，且無法用其他合并用藥、治療手段、原發疾病進展解釋。
疑似 DILI患者的發現
完整肝臟生化指標的定期監測是及時發現疑似DILI患者的重要措施，尤其是對于服用已知具有肝毒性藥物的患者，或DILI高風險人群。出現下述情況，臨床上應懷疑DILI的可能性：基線肝酶正常的患者，用藥后出現ALT/AST、ALP、TBil等顯著升高，達到診斷急性DILI的肝臟生化閾值；有基礎肝病基線肝酶異常的患者，用藥后出現肝酶較可獲得的基線平均水平升高超過1倍，或反映肝臟功能受損的指標顯著惡化而無法用基礎肝病解釋；用藥后出現明顯肝病相關癥狀；不明原因肝損傷或肝病，尤其是已排除其他常見病因。
病史采集
詳細、完整的包括可疑藥物應用史在內的病史采集對評估因果關系，最終建立DILI診斷至關重要。準確的可疑藥物暴露史、DILI事件的發生和演變以及與藥物暴露或停藥的時效關系、既往肝損傷或肝病史、用于排除其他肝損傷病因的實驗室檢查等病程信息至關重要。通常，DILI事件發生于暴露于某一特定可疑藥物的6個月內，但也有例外。同時，所有疑似DILI患者，都需要采集病史信息。
鑒別診斷
鑒別診斷要點
DILI臨床表型復雜，幾乎涵蓋已知的所有急性、亞急性、慢性肝損傷表型。排除其他肝病對建立DILI診斷有重要意義。為此，需通過細致的病史詢問、癥狀、體征和病程特點、病原學檢查、生化學異常模式、影像學乃至組織病理學檢查等，與各型病毒性肝炎（特別是散發性戊型病毒性肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆狀核變性、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類肝膽疾病鑒別。
對于應用化療藥物或免疫抑制劑且合并HBV或HCV標志物陽性的患者，若出現肝功能異常或肝損傷加重，應注意鑒別是HBV或HCV再激活，還是化療或免疫抑制藥物所致的肝損傷，抑或兩者兼而有之。對正在接受ART的艾滋病患者，若合并HBV或HCV標志物陽性且出現肝損傷，也應注意ART所致肝損傷與肝炎病毒復制再激活所致肝損傷之間的鑒別。
此外還應排除感染、中毒、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意SOS/VOD可以腹水為首發臨床表現。
與AIH等的鑒別
少數DILI患者因臨床表現與經典AIH相似，可出現相關自身抗體陽性，臨床較難與經典AIH鑒別。下列三種情況需特別注意：①在AIH基礎上出現DILI；②藥物誘導的AIH（DIAIH）：③自身免疫性肝炎樣的DILI（AL-DILI）。
AL-DILI最多見，是指肝損傷同時伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1）陽性，偶見抗線粒體抗體（AMA）陽性；往往呈慢性病程，表現為AIH樣癥狀，但急性發作也可致肝功能衰竭，對糖皮質激素應答良好且停藥后不易復發，支持AL-DILI的診斷。肝組織學檢查同樣也為鑒別AL-DILI和經典AIH的主要手段之一，AIH特征性組織學表現包括漿細胞浸潤、肝細胞呈“玫瑰花環”樣改變，以及淋巴細胞穿入（emperipolesis）現象；而匯管區中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤及肝細胞膽汁淤積等更多見于AL-DILI。
對初次發病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質激素治療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過程中如無復發跡象則支持DILI診斷，若未再次用藥而病情復發則多可診斷為AIH。
治療
首先須停用和防止再使用導致肝損傷的相關藥物，早期清除和排泄體內藥物，并盡可能避免使用藥理學作用或化學結構相同或相似的藥物；其次是對已存在肝損傷或肝衰竭病人進行對癥支持治療。
還原型谷胱甘肽（GSH）為體內主要的抗氧化劑，具有清除自由基、抑制胞膜脂質過氧化作用，可減輕肝損傷。甘草類藥物除具有抗脂質過氧化作用外，還能降低血清轉氨酶水平。多烯磷脂酰膽堿可與膜結合，起到修復、穩定、保護生物膜的作用。腺苷甲硫氨酸通過轉硫基作用，促進谷胱甘肽和半胱氨酸的生成，從而對抗自由基所造成的肝損傷；其在體內合成的牛磺酸與膽酸結合后可增加膽酸的可溶性，對肝內膽汁淤積有一定的防治作用。重型病人可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基，臨床越早應用效果越好。成人一般用法：50-150mg/（kg · d），總療程不低于3天。治療過程中應嚴格控制給藥速度，以防不良反應。熊去氧膽酸（UDCA）為內源性親水性膽汁酸，可改善肝細胞和膽管細胞的分泌，并有免疫調節作用。糖皮質激素對DILI的療效尚缺乏隨機對照研究，應嚴格掌握治療適應證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標改善不明顯或繼續惡化的病人，并應充分權衡治療收益和可能的不良反應。
對肝衰竭的重癥病人治療包括：對癥支持治療、清除毒性藥物（人工肝治療）、防治并發癥及必要時進行肝移植。
預后
多數病人及時停藥后預后良好，肝損傷嚴重者預后較差。如有大片狀或彌漫性肝細胞壞死，則預后較差，可發生肝衰竭或合并腎功能損害，病死率較高。慢性藥物性肝病由于臨床表現隱匿，大多無法及時診斷，常進展為肝硬化，預后大多較差。據報道，不同類型藥物性肝病的病死率有差異，肝細胞型約12.7%、膽汁淤積型約7.8%、混合型約2.4%。
預防
藥物性肝病是一種醫源性疾病，應提高警惕，預防其發生，盡量把藥物性肝病的發生率降到最低，一般應注意以下幾點。
1、了解有無藥物性肝病的易患因素，如患者的年齡、性別、營養狀況、有無藥物過敏史及過敏性疾病，有無飲酒史、肝腎功能情況等。
2、有藥物過敏史或過敏體質者、肝腎功能障礙者、新生兒及營養障礙者應注意藥物的選擇和劑量。
3、用藥期間血清轉氨酶、膽紅素，堿性磷酸酶等指標和肝臟影像學檢查應該作為常規檢查項目定期復查，以便及時發現藥物性肝損害。
4、加強對新藥治療時不良反應的監測。
5、盡量避免使用具有潛在肝毒性的藥物。
6、盡量避免同類藥物的重復使用。
7、一旦出現肝功能異常，應立即停藥，并避免再次使用相同或化學結構相似的藥物。
歷史
1966 年，博伊德（Boyd ）和貝雷斯基（ Bereczky ）以及戴維森（ Davidson ）和 伊斯特姆（Eastham） 發表了乙酰氨基酚（APAP ）具有肝毒性的第一份報告。Boyd和Bereczky發現，急性劑量的APAP會產生肝毒性。戴維森和伊斯特姆報告了兩個在過量服用后出現肝毒性的人。兩人都在服藥過量后的第三天死亡。對他們的肝臟切片進行顯微鏡檢查，發現暴發性肝壞死。壞死主要發生在小葉中心區，但通過中區延伸到門靜脈周圍區。高倍數檢查顯示細胞嗜酸性粒細胞變性，伴有小葉中心區域內核物質的膿皰病。在門靜脈束周圍的更多外周細胞中觀察到空泡化和早期退行性變化。在這兩種病例中也都發生了輕度的多形核白細胞浸潤。這些特征提示小葉中心型急性暴發性肝壞死。
1985年，法國巴黎羅素優克福制藥公司的藥物警戒部門開發了一種用于分析藥物與肝損傷因果關系的定性評估量表（CAM）。該量表主要側重于評估患者的發病時間和臨床特征，而缺乏器官特異性和量化特性。1989年，應國際醫學科學組織理事會（CIOMS）的要求和倡導，在法國巴黎羅素優克福制藥公司的（CAM）基礎上舉行了一次國際性共識會議。會議將CAM的定性評估部分重新制定，專門針對藥物誘發的肝損傷，形成了一種特定肝臟特異性的定性量表，即CIOMS量表。
2015年10月16日，拉米迪 WB 奧拉尼揚（Lamidi W B Olaniyan）等在拉米夫定誘發的肝損傷（Lamivudine-Induced Liver Injury）中指出拉米夫定是一種用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染和乙型肝炎病毒（HBV）感染的藥物。但高劑量（≥ 100 mg/kg）的拉米夫定在長期給藥時具有潛在的肝毒性。
2022年，Hayashi等人在Hepatology雜志上發布了一篇名為“用于DILI診斷的改良電子版RUCAM量表”的論文。他們正式命名這一新的量表為“改良電子化因果關系評估量表（RECAM）”，該量表分為5個部分：用藥開始至肝損傷發作天數和停藥至肝損傷發作天數、去激發（Dechallenge）或去除藥物（washout）后的肝臟生化指標恢復情況、支持藥物肝毒性的文獻、競爭性診斷的排除以及附加數據。
機構與組織
歐洲肝臟研究協會（EASL）
歐洲肝臟研究協會（EASL）成立于1966年，是一個由歐洲各國的肝臟專業人士組成的組織，擁有超過4000名成員。該協會的使命是通過提供最新的科學知識和臨床實踐準則，促進肝臟健康致力于通過促進肝臟研究、教育和病患護理來改善肝臟疾病的預防和治療。該協會設立執行委員會和科學委員會，每兩年選舉一次。協會主要組織一系列國際會議和研討會，以推動肝臟研究領域的交流和合作。此外，該協會還發起和支持肝臟研究項目，并提供肝臟相關的教育培訓和指南。
參考資料 >
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The Development and Hepatotoxicity of Acetaminophen. Reviewing Over a Century of Progress..National Library of Medicine.2023-12-26
Lamivudine-Induced Liver Injury.National Library of Medicine.2023-12-26
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歷史.EASL.2023-12-23