肺腺癌是肺癌最常見的一種類型，占肺癌總數的40%~55%。它屬于非小細胞肺癌，主要起源于支氣管粘液腺，常發生于女性。肺腺癌分為浸潤前病變和浸潤性腺癌。浸潤性又可分為原位腺癌、微浸潤性腺癌、浸潤性腺癌、浸潤性腺癌變異型。導致該病發生的最常見原因是吸煙。經常接觸致癌物質、空氣污染、電離輻射、遺傳等因素也可致病。
肺腺癌早期可無癥狀，在常規體檢和胸部影像學檢查時發現。隨著病情發展，癥狀逐漸多樣化但缺乏特異性。常見癥狀包括咳嗽、血痰、胸痛、局部喘鳴、發熱和氣急等。晚期患者可能出現消瘦、乏力、食欲減退、聲音嘶啞及食管受壓等癥狀。此外，肺腺癌還可能發生腦轉移、骨轉移等，引發相關癥狀。該病的治療方式與其分期有關，治療原則為綜合多學科意見的個體化治療。手術為首選治療方法，適用于局限性肺腺癌患者。對于已發生轉移或無法手術的患者，可采用放療、化療、分子靶向治療、免疫治療等方式。由于約75%病人就診時已是肺癌晚期，故其5年生存率低于20%。因此，全球各國一直致力于通過篩查來實現肺癌的早診早治，并最終降低肺癌相關死亡率。肺癌高風險人群應該每年進行一次低劑量螺旋CT篩查。肺癌高風險人群為年齡在40-74歲之間或有肺癌發病高危因素的人群。
疾病分型
肺腺癌的組織學類型主要可以分為原位腺癌、微浸潤性腺癌、浸潤性腺癌、浸潤性腺癌變異型。
（1）原位腺癌：腫瘤細胞沿肺泡壁呈鱗屑樣生長，無間質、血管或胸膜浸潤的小腺癌（≤3cm）。
（2）微浸潤性腺癌：孤立性、以鱗屑樣生長方式為主且浸潤灶≤0.5cm的小腺癌（≤3cm）。
（3）浸潤性腺癌：其浸潤灶>0.5cm。按分化程度，浸潤性腺癌又可分為高、中、低分化三類，中分化腺癌根據其形態特征還可分為腺泡型、乳頭狀和實體黏液細胞型等。
（4）浸潤性腺癌變異型：包括黏液型、膠樣型、胎兒型和腸型腺癌。
病因
肺癌的病因和發病機制迄今尚未明確，但有證據顯示與下列因素有關。
吸煙
吸煙是引起肺癌最常見的原因，約85%肺癌病人有吸煙史，包括吸煙和已戒煙者（定義為診斷前戒煙至少12個月以上）。吸煙20~30包年（定義為每天1包，吸煙史20~30年）者罹患肺癌的危險性明顯增加。與從不吸煙者相比，吸煙者發生肺癌的危險性平均高10倍，重度吸煙者可達10~25倍。已戒煙者罹患肺癌的危險性比那些持續吸煙者降低，但與從未吸煙者相比仍有9倍升高的危險，隨著戒煙時間的延長，發生肺癌的危險性逐步降低。吸煙與肺癌之間存在著明確的關系，開始吸煙的年齡越小，吸煙時間越長，吸煙量越大，肺癌的發病率和死亡率越高。
職業致癌因子
某些職業的工作環境中存在許多致癌物質。已被確認的致癌物質包括石棉、、雙氯甲基乙醚、鉻、芥子毒氣、、多環芳香烴類，以及、鐳等放射性物質衰變時產生的和氨氣，電離輻射和微波輻射等。這些因素可使肺癌發生危險性增加3~30倍，吸煙可明顯加重這些危險。
空氣污染
室外大環境污染
城市中的工業廢氣、汽車尾氣等都有致癌物質，如苯并芘、氧化亞砷、放射性物質、鎳、鉻化合物、S02、N0以及不燃的脂肪族碳氫化合物等。有資料顯示，城市肺癌發病率明顯高于農村。
室內小環境污染
室內被動吸煙，燃料燃燒和烹調過程中均可產生致癌物。室內接觸煤煙或其不完全燃燒物為肺癌的危險因素，特別是對女性腺癌的影響較大。烹調時加熱所釋放出的油煙霧也是不可忽視的致癌因素。
電離輻射
電離輻射可以是職業性或非職業性的，有來自體外或因吸入放射性粉塵和氣體引起的體內照射。不同射線產生的效應也不同，如在廣島市原子彈釋放的是中子和α射線，長崎市則僅有α射線，前者患肺癌的危險性高于后者。
飲食與體力活動
成年期水果和蔬菜的攝入量低，肺癌發生的危險性升高。血清中B胡蘿卜素水平低的人，肺癌發生的危險性高。中、高強度的體力活動可使發生肺癌的風險下降13%~30%。
遺傳和基因改變
有早期肺癌（60歲前）家族史的親屬罹患肺癌的危險性升高2倍。同樣的香煙暴露水平，女性發生肺癌的危險性高于男性。肺癌可能是外因通過內因而發病的，外因可誘發細胞的惡性轉化和不可逆的基因改變，包括原癌基因的活化、抑癌基因的失活、自反饋分泌環的活化和細胞凋亡的抑制。肺癌的發生是一個多階段逐步演變的過程，涉及一系列基因改變，多種基因變化的積累才會引起細胞生長和分化的控制機制紊亂，使細胞生長失控而發生癌變。與肺癌發生關系較為密切的癌基因主要有HER家族、RAS基因家族、Myc基因家族、ALK融合基因、Sox基因以及MDM2基因等。相關的抑癌基因包括p53、Rb、pl6、nm23、PTEN基因等。與肺癌發生、發展相關的分子發病機制還包括生長因子信號轉導通路激活、腫瘤血管生成、細胞凋亡障礙和免疫逃避等。
其他因素
美國癌癥學會將結核病列為肺癌的發病因素之一，其罹患肺癌的危險性是正常人群的10倍，主要組織學類型為腺癌。某些慢性肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病、結節病、特發性肺纖維化、硬皮病，病毒感染、真菌毒素（黃曲霉）等，與肺癌的發生可能也有一定關系。
流行病學
2000年以來，西方國家男性肺癌發病率和死亡率有所下降，而發展中國家則持續上升；女性肺癌死亡率在世界大部分地區仍在上升。2015年中國新發肺癌人數73.3萬，其中男性50.9萬，女性22.4萬；肺癌死亡人數61.0萬，其中男性43.2萬，女性17.8萬。男性發病率在所有癌癥中列首位，女性發病率僅次于乳腺癌列第二位，死亡率則均列首位，與以往數據相比發病率和死亡率均呈上升趨勢。肺癌病理分布的一個特點是腺癌比例增加，約占全部肺癌的一半。根據塞爾維亞1990年與 2003年肺癌流行病學資料分析結果顯示，肺腺癌發病率明顯增高，主要為女性患者。男性肺腺癌發病率也有所增加，但幅度小于女性。
病理生理
肺癌分類
根據腫瘤在肺內分布部位，可將肺癌分為中央型、周圍型和彌漫型三個主要類型。
中央型（肺門型）
肺癌發生于主支氣管或葉支氣管，在肺門部形成腫塊。此型最常見，占肺癌總數的60%~70%。早期，病變氣管壁可彌漫增厚或形成息肉狀或乳頭狀腫物突向管腔，使氣管腔狹窄或閉塞。隨病情進展，腫瘤破壞氣管壁向周圍肺組織浸潤、擴展，在肺門部形成包繞支氣管的巨大腫塊。同時，癌細胞經淋巴管轉移至支氣管和肺門淋巴結，腫大的淋巴結常與肺門腫塊融合。
周圍型
此型起源于肺段或其遠端支氣管，在靠近肺膜的肺周邊部形成孤立的結節狀或球形癌結節，直徑通常在2~8cm，與支氣管的關系不明顯。該型占肺癌總數的30%~40%，發生淋巴結轉移常較中央型晚，但可侵犯胸膜。
彌漫型
該型較少見，僅占全部肺癌的2%~5%。癌組織起源于末梢的肺組織，沿肺泡管及肺泡彌漫性浸潤生長，形成多數粟粒大小結節布滿大葉的一部分或全肺葉。也可形成大小不等的多發性結節散布于多個肺葉內，易與肺轉移癌混淆。
早期肺癌和隱性肺癌
一般認為若發生于段支氣管以上的大支氣管者，即中央型早期肺癌，其癌組織僅局限于管壁內生長。包括腔內型和管壁浸潤型，后者不突破外膜，未侵及肺實質，且無局部淋巴結轉移。發生于小支氣管者，又稱周圍型早期肺癌，在肺組織內呈結節狀，直徑小于2cm，無局部淋巴結轉移。隱性肺癌一般指肺內無明顯腫塊，影像學檢查陰性而痰細胞學檢查癌細胞陽性，手術切除標本經病理學證實為支氣管黏膜原位癌或早期浸潤癌而無淋巴結轉移。
組織學表現
肺腺癌是指具有腺樣分化或黏液產生的惡性上皮性腫瘤，分為浸潤前病變和浸潤性腺癌。浸潤前病變的進一步發展可變為浸潤性腺癌。
浸潤前病變
非典型腺瘤樣增生
通常是單發、小于0.5cm的Ⅱ型肺泡或Clara細胞不典型增生，增生的細胞間有間隙，細胞可為圓形、立方、矮柱狀或鞋釘狀。
原位腺癌（AIS）
病灶是≤3cm的小腺癌，沿肺泡壁生長，缺少乳頭、微乳頭和肺泡腔內瘤細胞，無間質、血管和胸膜的浸潤，以非黏液型AIS為主。黏液性AIS是極少見的，診斷時應謹慎，需除外浸潤性黏液腺癌多中心發生的小灶或其播散所致的可能。原位腺癌的術后5年無病生存率達100%。
浸潤性腺癌
微浸潤腺癌（MIA）
為單發≤3cm，且以貼壁生長為主的腺癌，其任何切面的最大浸潤深度總是≤5mm，經完全切除后患者疾病特異性生存率接近100%。與原位腺癌一樣也分為黏液性和非黏液性兩種。與原位腺癌的區別是：組織內出現了貼壁生長以外的組織學生長方式，如腺泡樣、乳頭狀、微乳頭狀和（或）實性生長，或肺泡腔內出現了壞死的瘤細胞，即可認為是出現了浸潤性生長。而當腫瘤細胞進入到淋巴管、血管或侵及胸膜或出現片狀腫瘤性壞死時，即使腫瘤≤3cm，浸潤深度≤5mm也不能診斷為MIA，而應診斷為浸潤性癌。
沿肺泡壁生長為主型腺癌（LPA）
來源于中央氣道上皮的一種非黏液性腺癌，癌細胞主要沿肺泡壁生長，TTF-1為陽性表達，與EGFR突變密切相關，術后5年生存率>75%，預后較好。
浸潤性黏液腺癌
異型性很小的黏液樣瘤細胞主要沿著肺泡壁生長，可呈多中心性發生，來源于末梢氣道上皮，TTF-1為陰性表達，與KRAS突變密切相關。
微乳頭為主型腺癌
癌細胞呈簇狀生長，缺乏纖維血管軸心，可與肺泡壁相連或分離，懸浮于肺泡腔內。常見脈管和間質浸潤，砂粒體常見，該類型預后很差，且較早出現侵襲或轉移。
腸型肺腺癌
腸型肺腺癌成分超過50%時則可診斷此型，但非常少見。由立方或柱狀上皮構成的背靠背腺腔樣結構，因其形態和免疫組化特點與大腸癌相似，故需要與腸癌肺轉移相鑒別，診斷時至少要有CDX-2、CK20、MUC2其中一種腸上皮標記為陽性。腫瘤周邊部的瘤細胞呈貼壁生長方式、CK7和TTF-1陽性則有助于診斷為原發，但是只有50%的腸型肺腺癌TTF-1表現為陽性。
伴有黏液形成的實性腺癌是由缺乏腺泡、腺管和乳頭結構的片狀多角形細胞組成，常有細胞內黏液出現，在2個高倍視野內至少有5個或更多黏液染色陽性瘤細胞的出現即可診斷此型腺癌。此型是一種預后較差的低分化腺癌。腺泡為主型腺癌由立方或柱狀瘤細胞構成腺泡或腺管。乳頭狀為主型腺癌有二級或三級含有血管和肌成纖維細胞的纖維血管軸心，表面覆有立方或矮柱狀、黏液或非黏液的瘤細胞。膠樣癌在黏液池中漂浮著含有黏液的腫瘤性上皮島，或瘤細胞貼附在囊內。胚胎型腺癌的瘤細胞構成小管，細胞核上下可見糖原空泡，在管腔內可有類似于胚胎時的桑葚小體，間質疏松，似子宮內膜。
臨床表現
少數病人無癥狀，僅在常規體檢、胸部影像學檢查時發現。其余病人或多或少地表現與肺癌有關的癥狀與體征，晚期可見消瘦、乏力、食欲減退、聲音嘶啞及食管受壓等。
原發腫瘤引起的癥狀和體征
腫瘤局部擴展引起的癥狀和體征
腫瘤遠處轉移引起的癥狀和體征
病理解剖發現，鱗狀細胞癌病人50%以上有胸外轉移，腺癌和大細胞癌病人為80%，小細胞癌病人則為95%以上。約1/3有癥狀的病人是胸腔外轉移引起的。肺癌可轉移至任何器官系統，累及部位出現相應的癥狀和體征。
副癌綜合征
少數肺癌患者可出現一些少見的并非由腫瘤直接侵犯或轉移引起的癥狀和體征，又稱副癌綜合征。可出現于肺癌診斷前或診斷后，也可同時出現，常表現為胸部以外的臟器癥狀，如高血鈣、抗利尿激素分泌異常綜合征、異位庫欣綜合征、神經肌肉功能異常、血液系統異常等。
診斷
診斷原則
肺癌診斷可按下列步驟進行：
CT確定部位
有臨床癥狀或放射學征象，懷疑肺癌的病人先行胸部和腹部CT檢查，發現腫瘤的原發部位、縱隔淋巴結侵犯和其他解剖部位的播散情況。
組織病理學診斷
懷疑肺癌的病人必須獲得組織學標本診斷。腫瘤組織多可通過微創技術獲取，如支氣管鏡、胸腔鏡。但不推薦痰細胞學確診肺癌。淺表可及的淋巴結或皮膚轉移也應活檢。如懷疑遠處轉移病變，也應獲得組織標本，如軟組織腫塊、溶骨性病變、骨髓、胸膜或肝病灶。胸腔積液則應獲得足量的細胞團或胸腔鏡檢查。
分子病理學診斷
有條件者應在病理學確診的同時檢測腫瘤組織的EGFR基因突變、ALK融合基因和ROS1融合基因等，非小細胞肺癌也可考慮檢測PD-L1的表達水平，以利于制訂個體化的治療方案。
檢查項目
影像學檢查
病理學檢查
實驗室檢查
腫瘤分期
鑒別診斷
肺結核
肺膿腫
起病急，中毒癥狀嚴重，寒戰、高熱、咳嗽、咳大量膿臭痰等癥狀。影像學可見均勻的大片狀陰影，空洞內常見液平。
肺炎
有發熱、咳嗽、咳痰等癥狀，抗生素治療有效。若無中毒癥狀，抗生素治療后肺部陰影吸收緩慢，或同一部位反復發生肺炎時，應考慮肺癌可能。
結核性胸膜炎
應與癌性胸腔積液相鑒別。
肺隱球菌病
可肺內單發或多發結節和腫塊，大多位于胸膜下，肺活檢和血清隱球菌莢膜多糖抗原檢測有助于鑒別。
治療
治療原則
肺癌的治療方法主要有外科手術治療、放射治療、化學藥物治療、靶向治療、免疫治療等。非小細胞肺癌應該依據TNM分期來選擇治療方式。預后與腫瘤分期、病理組織類型、治療方案的選擇及患者體能狀況評分等相關。
手術治療
早期肺癌外科手術治療通常能達到治愈效果。手術治療的適應證是I、Ⅱ期和部分經過選擇的ⅢA期的非小細胞肺癌。已明確縱隔淋巴結轉移的病人，手術可考慮在（新輔助）化療/放化療后進行。ⅢB、V期肺癌，除個別情況外，手術不應列為主要的治療手段。除考慮腫瘤因素外，病人心肺等重要器官需有足夠的功能儲備以耐受手術。
肺癌手術方式首選解剖性肺葉切除和淋巴結清掃。但由于腫瘤或病人耐受性因素，又有擴大切除和局部切除。擴大切除，指需切除范圍不僅局限于一個肺葉的術式，如雙肺葉切除、支氣管袖狀肺葉切除術、肺動脈袖狀肺葉切除術、一側肺切除（全肺切除）、心包內處理肺血管和（或）合并部分左心房切除的全肺切除等。擴大切除的風險遠高于標準肺葉切除，因此手術適應證的篩選宜謹慎。局部切除術，指切除范圍小于一個肺葉的術式，包括肺段切除術和楔形切除術。其優點是手術風險低，但與標準的肺葉切除相比局部復發率增加，主要用于非常早期的肺癌和耐受不良的老年病人。
目前常用的手術方法包括傳統的開胸直視手術（經后外側切口、胸部小切口等切口入胸）和胸腔鏡手術（VATS）。VTAS僅用1~3個1~3cm長切口，替代傳統開胸直視手術的20~30cm切口，創傷小，恢復快，且效果好，已成為中國肺癌外科治療的主要手術方法。
放射治療
是肺癌局部治療手段之一。對有縱隔淋巴結轉移的肺癌，全劑量放射治療聯合化療是主要的治療模式；對有遠處轉移的肺癌，放射治療一般用于對癥治療，是姑息治療方法。一些早期肺癌病人，因高齡或心肺等重要器官不能耐受手術者，放射治療也可作為一種局部治療手段。手術后放射治療用于處理術后的切緣殘留或局部晚期的病例。在各種類型的肺癌中，小細胞癌對放射療法敏感性較高，鱗狀細胞癌次之。
化學治療
肺癌的化學治療分為新輔助化療（術前化療）、輔助化療（術后化療）和系統性化療。肺癌的標準化療方案是包含鉑類藥的兩藥聯合方案。方案的選擇取決于病理類型和病人情況。身體耐受差也可選擇單藥化療。輔助化療療程一般是4個周期。
靶向治療
針對腫瘤特有的和依賴的驅動基因異常進行的治療稱為靶向治療。它具有針對性強、對該腫瘤具有較好的療效，且副作用輕。在肺癌領域的得到應用的靶點主要有表皮生長因子受體（EGFR）、血管內皮生長因子（VEGF）和間變淋巴瘤激酶（ALK）等。包括中國在內的東亞肺腺癌病人群中，特別是女性、非吸煙者，EGFR基因突變比例超過50%，是最重要的治療靶點。
攜帶驅動基因異常的晚期肺癌病人接受靶向治療的有效率和疾病控制時間遠高于傳統化療，部分病人可長期生存。新一代靶向藥物也在不斷研發，覆蓋更多的驅動基因，克服舊有藥物的耐藥，使病人獲得更長的生存。
免疫治療
中南大學鐘世安教授團隊，聯合中青醫藥（廣東）有限公司技術團隊從富硒秀珍菇中分離出天然多糖Se-POP-3和Se-POP-21，并發現有效成分具有以下作用：.Se-POP-21能強力清除DPPH和羥基自由基。細胞實驗表明，Se-POP-21可降低人肺腺癌細胞A549、人卵巢癌細胞SKOV3、人肝癌細胞HepG2和人乳腺癌細胞MCF-7細胞的活力，誘導A549細胞凋亡，抑制A549細胞轉移。其潛在機制是Se-POP-21抑制癌細胞的上皮到間質轉化。
主要針對抑制T細胞的程序性細胞死亡分子1（PD-1）及其受體（PD-L1）通路的單克隆抗體藥物，可以糾正被肺癌細胞表達的PD-L1分子抑制的免疫反應，從而特異性殺傷腫瘤，使少數晚期病人可獲得遠期生存。
預防
戒煙
避免接觸與肺癌發病有關的因素如吸煙和空氣污染，加強職業接觸中的勞動保護，可減少肺癌發病危險。由于目前尚無有效的肺癌化學預防措施，不吸煙和及早戒煙可能是預防肺癌的最有效方法。
定期篩查
肺癌高風險人群應該每年進行一次低劑量螺旋CT篩查。肺癌高風險人群為40-74歲，且符合以下任一條件者：
（1）吸煙：吸煙包年數>30包年，包括曾經吸煙>30包年，但戒煙不足15年；（吸煙包年數=1天吸煙多少包（1包20支）x煙齡（年））；
（2）被動吸煙：與吸煙者共同生活或同室工作>20年；
（3）有慢性阻塞性肺病史；
（4）有職業暴露史（石棉、氡、鈹、鉻、鎘、鎳、硅、煤煙和煤煙灰）至少1年；
（5）有一級親屬確診肺癌；
預后
肺癌的預后取決于早發現、早診斷、早治療。由于早期診斷不足致使肺癌的預后差，86%病人在確診后5年內死亡；只有15%的病人在確診時病變局限，這些病人的5年生存率可達50%。
研究進展
1.2023年5月，由英國弗朗西斯?克里克研究所Charles Swanton領銜的國際團隊，在頂級期刊《自然》以封面論文的形式發表重磅研究成果，揭開了PM2.5驅動肺癌的機制。他們發現，PM2.5沒有在肺細胞中誘發新的促癌突變，而是促進大量巨噬細胞進入肺組織，釋放L-1β創造炎性環境，讓肺部原本存在的攜帶致癌突變（EGFR或KRAS）的正常肺細胞惡變，成為肺癌的種子。
2.2023年2月20日，浙江大學醫學院免疫學系姚雨石課題組在Nature Immunology在線發表了題目為“流行性感冒trained mucosal--resident alveolar macrophages confer long-term antitumor 免疫力 in the lungs”的研究論文，揭示流感病毒感染誘導的記憶性肺泡巨噬細胞在肺部發揮長期抗腫瘤免疫監視和保護作用。
3.2022年11月15日，華東師范大學秀鳳團隊在Journal of Clinical Investigation（IF=19）在線發表題為“BCL6 is regulated by the MAPK/ELK1 axis and promotes KRAS-driven lung cancer”的研究論文，BCL6是KRAS驅動的肺癌的關鍵。該研究表明BCL6受MAPK/ELK1軸調控，促進KRAS驅動的肺癌。
歷史
中國肺癌外科治療發展史
參考資料 >
秀珍菇是很好的抗癌食物.中國電子節能技術協會.2023-09-21
肺腺癌.ICD-11 死因和疾病統計.2023-05-26
國家癌癥中心最新發布：6種主要癌癥的篩查方法.中國疾病預防控制中心.2023-05-26
《自然》重磅：PM2.5喚醒肺癌種子！.中國疾病預防控制中心.2023-05-26
姚雨石團隊揭示呼吸道病毒感染增強肺泡巨噬細胞抗腫瘤免疫監視功能.中國疾病預防控制中心.2023-05-26
華東師范大學逢秀鳳團隊發現KRAS驅動肺癌的調控新機制.中國疾病預防控制中心.2023-05-26