程序性細胞死亡一般指細胞凋亡。
主要內容
細胞死亡的分類
摘要：細胞死亡是多細胞生物生命過程中重要的生理或病理現(xiàn)象。細胞死亡有很多種，基于不同的分類標準，其分類結果也不一樣。細胞死亡有程序性和非程序性之分，后者即壞死。關鍵詞：程序性細胞死亡，凋亡，自吞噬，Paraptosis，細胞有絲分裂災難，脹亡，壞死
一、前言
多細胞生物的發(fā)育及生存依賴于其細胞分裂增殖和死亡之間的平衡，一旦這種平衡被打破，就會發(fā)生胚胎發(fā)育異常、退行性疾病以及癌癥等。所以在進化過程中，多細胞生物逐漸擁有了復雜而精密的調節(jié)機制維持這種平衡。
細胞的死亡形式多種多樣，在過去的150年其分類主要基于形態(tài)學。而在最近的30年里，由于死亡分子機制方面的研究取得長足進步，使得死亡的分類更加科學化。但是，由于認識的局限性，細胞死亡分類的現(xiàn)狀是形態(tài)和機制并存，甚至給人一種混亂的感覺，本文將對現(xiàn)有的細胞死亡分類加以綜述，并盡量將形態(tài)學分類與機制分類聯(lián)系起來。
二、非程序性細胞死亡
程序性細胞死亡的共同點在于它們是細胞主動的死亡過程，能夠被細胞信號轉導的抑制劑阻斷，而非程序性細胞死亡則是細胞被動的死亡過程，不能被細胞信號轉導的抑制劑阻斷。
非程序性細胞死亡即壞死，是指細胞在受到環(huán)境中的物理或化學刺激時所發(fā)生的細胞被動死亡。其主要形態(tài)學特點是胞膜的破壞，細胞及細胞器水腫（胞漿泡化），但染色質不發(fā)生凝集。細胞死亡后，細胞內容物及前炎癥因子釋放，趨化炎癥細胞浸潤引起炎癥，以去除有害因素及壞死細胞并進行組織重建。
哈佛大學醫(yī)學院的袁均英教授和她的研究小組通過高通量的篩選，找到了一種化學小分子Necrostatin-1，能夠抑制Fas/TNFR引起的壞死。該分子能專一性地阻斷細胞壞死，但對凋亡沒有抑制作用，這種死亡方式被他們命名為Necroptosis。他們的研究還指出，壞死也能由細胞信號通路介導。所以說，壞死不都是非程序性的，很多信號通路介導壞死的發(fā)生，其原因可能是由于認識的局限性，很多和壞死形態(tài)相似的死亡被誤認為是壞死，因此應該把傳統(tǒng)意義的壞死分為兩類，即壞死和壞死樣程序性細胞死亡。
三、程序性細胞死亡
程序性細胞死亡的分類方式大致有兩種，即基于死亡機制的分類和基于形態(tài)學的分類。基于機制可以將程序性細胞死亡分為兩大類：Caspase依賴的和Caspase非依賴的。前者即典型的凋亡，后者包括自吞噬性程序性細胞死亡、Paraptosis、細胞有絲分裂災難、脹亡等。基于形態(tài)學的分類又有兩種：一種將程序性細胞死亡分為凋亡、凋亡樣程序性細胞死亡和壞死樣程序性細胞死亡；另一種則分為I類、II類和III類程序性細胞死亡。
（一）基于機制的程序性細胞死亡分類
1. 凋亡
1972年Kerr從形態(tài)學的角度描述了細胞的生理死亡，并將其命名為凋亡。凋亡的形態(tài)學特征為染色質凝集、邊緣化，細胞皺縮，細胞膜內側的磷脂酰絲氨酸外翻，細胞出泡形成凋亡小體。細胞凋亡受到一系列相關基因的嚴格調控。根據(jù)凋亡信號的來源可以將細胞凋亡信號轉導通路分成兩條：外源性通路（死亡受體通路）和內源性通路（線粒體通路）。兩條信號通路匯集于下游的效應Caspase。效應Caspase在細胞凋亡的執(zhí)行階段能夠直接引起重要蛋白質的降解和核酸酶的激活并最終導致細胞凋亡。也有一些凋亡不依賴于Caspase，而是通過AIF等分子發(fā)揮效應，其形態(tài)學變化屬于凋亡樣程序性細胞死亡。
2. 自吞噬性程序性細胞死亡
1966年Duve和Wattiaux在發(fā)現(xiàn)溶酶體的同時發(fā)現(xiàn)了細胞的自吞噬現(xiàn)象，1977年Mortimore和Schworer發(fā)現(xiàn)肝細胞在處于饑餓狀態(tài)時，自吞噬對其維持自身的穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著至關重要的作用。自吞噬細胞形態(tài)學上最主要的特征是細胞內出現(xiàn)大量泡狀結構，即雙層膜自吞噬泡，吞噬泡內為胞質及細胞器。調控自吞噬的細胞轉導信號有很多，其中相對比較清楚的是pi3k和mTOR。PI3K對于早期吞噬泡的形成至關重要，而mTOR則對吞噬泡的形成及成熟起抑制作用。另外已知有十數(shù)種ATG分子參與了吞噬泡的形成。當細胞處于氨基酸饑餓、營養(yǎng)缺乏或生長因子去除時，細胞的mTOR就會受到抑制，從而發(fā)生自吞噬。自吞噬是細胞在處于惡劣環(huán)境時的一種生存機制，但持續(xù)的自吞噬會導致程序性細胞死亡。
3. Paraptosis
2000年Sperandio等在293T細胞系中國足球協(xié)會超級聯(lián)賽表達胰島素樣生長因子1受體（IGFIR）時發(fā)現(xiàn)一種與經典凋亡不同的死亡表型，并定義為Paraptosis。Paraptosis的形態(tài)學特征是細胞漿空泡化，線粒體和內質網腫脹，但沒有核固縮現(xiàn)象。現(xiàn)在Paraptosis的文獻報道比較少，其機制有待于進一步深入研究。高劑量的IGF或胰島素等營養(yǎng)因子可以通過IGFIR活化MAPK/ERK以及JNK通路引起Paraptosis的發(fā)生，并且可以被AIP1/Alix特異性地抑制。我們實驗室的王鶯博士發(fā)現(xiàn)TNF受體超家族成員TAJ/TROY也可以誘導Paraptosis，并且可以被PDCD5加強。
4. 細胞有絲分裂災難
1989年，Lisa Molz等發(fā)現(xiàn)在酵母的一種對熱敏感的突變株中，細胞分裂時染色體分離發(fā)生異常。相應的一些學者便把這種在脫氧核糖核酸發(fā)生損害時，細胞無法進行完全的分裂從而導致四倍體或多倍體的現(xiàn)象稱為細胞有絲分裂災難。對于細胞有絲分裂災難的形態(tài)學特點描述并不是很完全，但主要是巨細胞的形成，內有多個小核，染色質凝聚。有絲分裂災難和凋亡的染色體固縮是否一樣，現(xiàn)在看法并不一致。DNA發(fā)生損害時，如果細胞不能有效地阻斷其細胞周期的進行，會導致染色體的異常分離，這些非正常分裂的細胞在下一輪有絲分裂中會繼續(xù)導致細胞多倍體的形成從而成為癌變的基礎。而細胞有絲分裂災難作為一種死亡機制可以使這種非正常分裂的細胞死亡。細胞有絲分裂災難由多種分子調控，如CDK1，P53及Survivin等，其死亡信號傳遞有很大一部分與凋亡相重疊。
5. 脹亡
1910年， von Reckling-hausen在骨軟化病中發(fā)現(xiàn)由于缺血而腫脹壞死的骨細胞，他把這種腫脹壞死叫做Oncosis。1995年Majno和Joris為與凋亡相區(qū)別，重新引入了Oncosis的概念，把具有明顯腫脹特點的細胞死亡命名為Oncosis，中文一般翻譯為脹亡。脹亡的形態(tài)學特征是細胞腫脹，體積增大，胞漿空泡化，腫脹波及細胞核、內質網、線粒體等胞內結構，胞膜起泡，細胞膜完整性破壞。脹亡細胞周圍有明顯炎癥反應。對于脹亡發(fā)生的機制現(xiàn)有的文獻闡述較少，有研究者認為脹亡只是壞死前的一個被動性死亡階段。但是近年來的研究更傾向于脹亡是一個程序性的死亡方式，如抗Porimin的單抗可以引起Jurkat細胞的脹亡；解偶聯(lián)蛋白高表達的組織或細胞易發(fā)生脹亡，其原因是這些細胞缺乏atp，故其膜上的離子泵功能喪失從而導致脹亡，而抑制解偶聯(lián)蛋白可以抵抗脹亡卻不能抵抗凋亡，提示脹亡可能有與凋亡不同的死亡機制。
（二）基于形態(tài)的程序性細胞死亡分類
1.基于細胞核改變的分類
細胞核在細胞死亡時變化比較明顯，所以很多人以此為標準將細胞死亡分為凋亡、凋亡樣程序性細胞死亡、壞死樣程序性細胞死亡和壞死，其中前三種是程序性細胞死亡，壞死是非程序性細胞死亡。
如前所述，凋亡細胞核的特點是染色質凝聚，成球狀或半月狀。其它的形態(tài)學變化還有磷脂絲氨酸外翻、細胞皺縮、凋亡小體形成等。凋亡一般都會伴有Caspase尤其是Caspase-3的活化。
凋亡樣程序性細胞死亡核的特征是染色質凝聚的程度較低，比凋亡細胞的染色體疏松一些，同時可以有凋亡細胞其它方面的形態(tài)學的變化，多數(shù)文獻中描述的Caspase非依賴的凋亡歸于此類。
壞死樣程序性細胞死亡一般無染色質的凝聚或者只有疏松的點狀分布，一些特殊的Caspase非依賴的死亡歸于此類。
線粒體在細胞死亡中扮演著核心角色，其所釋放的促進細胞死亡的分子大致有三類。第一類是細胞色素C，它與胞漿里的Apaf-1，atp和Caspase-9前體分子形成Apoptosome，引起Caspase-9的激活，進而激活Caspase-3，引起典型的凋亡。第二類是臭氧自由基，可以使細胞發(fā)生壞死樣程序性細胞死亡，且此效應劑可以被抗氧化劑所拮抗。第三類是AIF，AIF可以切割染色體產生大的脫氧核糖核酸片段（約50kB），而Caspase激活的DNA酶切割DNA產生的片段則很小（幾十個堿基對），二者對細胞核形態(tài)的影響也不相同。AIF可以使細胞發(fā)生凋亡樣程序性細胞死亡。
2. Clarke分類
1990年Clarke等補充了Schweichel和Merker對于細胞死亡的分類，將程序性細胞死亡分為I類、II類和III類，至今仍被廣泛引用。
I類程序性細胞死亡即是凋亡，形態(tài)學特征如上所述，這類死亡一般沒有溶酶體的參與，且死后會被吞噬細胞所吞噬。
II類程序性細胞死亡即是自吞噬性程序性死亡，如上所述，其主要的形態(tài)學特征是自吞噬泡的形成，自吞噬泡和溶酶體融合后被消化，而細胞殘骸會被吞噬細胞吞噬。
III類程序性細胞死亡即是壞死樣程序性細胞死亡，其主要的形態(tài)學特征是各種細胞器的腫脹、胞膜的破壞等，這類細胞死亡沒有溶酶體的參與。III類程序性細胞死亡又分為兩個亞類IIIA和IIIB，其中IIIB亞類胞膜破壞比較輕微，各類細胞器的腫脹表現(xiàn)比較明顯，而且死亡后會被吞噬細胞吞噬。
上述兩種分類方法都涉及壞死性程序性細胞死亡，但是兩種方法所關注的形態(tài)學特征卻并不一致。Clarke分類中的II類程序性細胞死亡如果按照細胞核形態(tài)分類應該屬于壞死樣程序性細胞死亡，因為它沒有發(fā)生染色質凝聚。
（三）形態(tài)學分類與機制分類的關系
上述程序性細胞死亡分類似乎有些復雜，因為形態(tài)學分類與機制分類具有很大的重疊；所以，如果能夠將二者聯(lián)系起來，找出它們的對應關系，將有利于我們對于細胞死亡的理解（見表一）。
1、機制分類中的凋亡按核形態(tài)分類屬于凋亡或凋亡樣程序性細胞死亡；Clarke分類屬于I型程序性細胞死亡。
2、機制分類中的自吞噬性程序性細胞死亡按核形態(tài)分類應該屬于壞死樣程序性細胞死亡，因為其沒有明顯的染色質凝聚；Clarke分類屬于II型程序性細胞死亡。
值得注意的是，凋亡可以以自吞噬開始，而自吞噬可以以凋亡結束，其機制為溶酶體的活化可以激活典型的內源性凋亡通路。所以，很多自吞噬性程序性細胞死亡結果表現(xiàn)為凋亡，但也有文獻報道有獨立的自吞噬性程序性細胞死亡，同時又沒有凋亡發(fā)生。
3、機制分類的Paraptosis按核形態(tài)分類應該屬于壞死樣程序性細胞死亡，因其核沒有明顯的變化；Clarke分類屬于III型程序性細胞死亡。
4、機制分類的細胞有絲分裂災難嚴格來說應該歸于凋亡，因為其表現(xiàn)出明顯的染色體凝聚。但由于其誘因比較特殊，所以習慣上把它單獨歸于一類。
5、機制分類的脹亡按核形態(tài)分類應該屬于壞死樣程序性細胞死亡，因為其染色體可以形成散在的點狀分布；Clarke分類屬于III型程序性細胞死亡。
表一、形態(tài)學分類與機制分類的關系
四、總結
隨著近年來對于細胞死亡的深入研究，經典的“凋亡——壞死”的死亡分類模型已經顯得過于簡單。一般來說，某一種死亡刺激可能引起細胞多個死亡通路的活化，細胞最終發(fā)生什么樣的死亡主要取決于被活化通路發(fā)揮作用的速度。多數(shù)情況下，Caspase通路發(fā)揮作用最快，因此程序性細胞死亡最常表現(xiàn)為凋亡。但是某些情況下，比如Caspase通路受阻時，Caspase通路不發(fā)揮作用或者速度慢于其它通路，細胞就會表現(xiàn)為凋亡樣或壞死樣程序性細胞死亡。在某些Bcl-2高表達的腫瘤細胞系中，死亡刺激也往往引起凋亡樣或壞死樣程序性細胞死亡。
細胞具有多種死亡方式是有其進化必然性的。多細胞生物在生命過程中會有大量“多余的”或“生病的”細胞死掉，單一的死亡方式對于生命來說是十分危險的，因為一旦此通路受到抑制，后果將不可想象。多種死亡方式的存在就像一個多重保險，會“千方百計”地使應該死亡的細胞死掉，即便是某些死亡通路受阻。現(xiàn)在對于細胞死亡的分類還有一些混亂，隨著對于細胞死亡機制認識的不斷深入，我們期待著一個更為合理的細胞死亡分類方法。
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