艾諾韋林（Ainuovirine，ANV），商品名：艾邦德，為HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，用于與核類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，治療成人HIV-1感染初治患者。
艾諾韋林常見不良反應(yīng)有：頭暈、高甘油三酯血癥、異常做夢(mèng)、皮疹等。對(duì)該藥中任何成分過敏的患者禁用；不建議在妊娠期內(nèi)服用艾諾韋林片；母乳喂養(yǎng)期間不應(yīng)使用該藥；老年用藥適當(dāng)考慮用藥劑量并遵醫(yī)囑。
艾諾韋林為片劑，口服給藥，須與核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用。2016年8月，艾迪藥業(yè)Inc.提交新藥研究申請(qǐng)，2021年6月28日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布通告批準(zhǔn)上市，同年10月，艾諾韋林片被納入《中國艾滋病診療指南2021版》，12月被納入國家醫(yī)保目錄，為乙類藥物，處方藥，成為中國首款被納入國家醫(yī)保的口服抗HIV1類創(chuàng)新藥。
醫(yī)學(xué)用途
適應(yīng)證
適用于與核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，治療成人HIV-1感染初治患者。
用法用量
口服給藥，每日1次，空腹服用，每次150mg（兩片，75mg/片）。該藥須與核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用。
制劑與規(guī)格
片劑，75mg。
藥理機(jī)制
作用機(jī)制
艾諾韋林為HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，通過非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制HIV-1的復(fù)制。
抗病毒活性
在體外試驗(yàn)中，在PBMCs（單核細(xì)胞）中檢測(cè)艾諾韋林對(duì)8種M群B亞型HIV-1病株（4種臨床分離株和4種實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)株）和兩種HIV-2分離株的抗病毒活性，在MT-2（人淋巴瘤細(xì)胞）和MT-4（人急性淋巴母細(xì)胞白血病細(xì)胞）細(xì)胞中檢測(cè)艾諾韋林對(duì)兩種實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)的病毒分離株（HIV-1RF和HIV-1ⅢB）的抗病毒活性，IC50在低納摩爾濃度。在MT-2細(xì)胞和在PBMC中，血清蛋白調(diào)整后艾諾韋林的EC50值為23nM，與依非韋侖作用相當(dāng)。PhenoSense HIV表型藥物敏感性試驗(yàn)中，艾諾韋林對(duì)一組包括廣泛的亞型的20株表型已定性的HIV-1病毒，顯示與其他NNRTIs（非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）藥物具有相似的活性。
藥代動(dòng)力學(xué)
已經(jīng)對(duì)成年健康受試者和成年初治HIV-1感染的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治受試者評(píng)價(jià)了艾諾韋林的藥代動(dòng)力學(xué)特性。
吸收和生物利用度
單次給藥艾諾韋林片150mg后，受試者Cmax約為300ng/mL。多次口服艾諾韋林片150mg后，受試者平均達(dá)峰時(shí)間（1.95±1.07）小時(shí)，消除半衰期平均值（25.99±8.78）小時(shí)，穩(wěn)態(tài)下峰濃度平均值約為526ng/mL。該藥人體的絕對(duì)生物利用度尚未知曉。
食物對(duì)口服吸收的影響
飲食可促進(jìn)艾諾韋林的吸收，與空腹給藥相比Cmax增加86.6%；但食物不影響艾諾韋林血漿達(dá)峰時(shí)間和血漿消除半衰期。
分布
給藥0.25小時(shí)后，艾諾韋林廣泛分布于所有組織中，主要分布于大胃腸道、膽、肝、腎皮質(zhì)、腎、哈德氏腺、腎髓質(zhì)和腎上腺等組織，給藥24小時(shí)后大部分組織中尚有分布。在人血漿中，血漿蛋白結(jié)合率約76%。
代謝
艾諾韋林在血漿中主要以原形藥物形式存在，主要代謝產(chǎn)物為單氧化產(chǎn)物及其進(jìn)一步葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物。
清除與排泄
艾諾韋林的終末清除半衰期平均為43.5小時(shí)。單劑口服14C-艾諾韋林后，240小時(shí)內(nèi)，在糞便和尿液中回收到的放射性物質(zhì)平均分別占給藥量的73.54%和28.1%。其中，在糞便中，144小時(shí)內(nèi)回收的艾諾韋林原形平均占給藥劑量的62.42%。在尿液中，120小時(shí)內(nèi)只能回收到微量的艾諾韋林原形（占給藥劑量的0.70%）。
風(fēng)險(xiǎn)與禁忌
毒理機(jī)制
遺傳毒性
艾諾韋林Ames試驗(yàn)、體外人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)以及小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
小鼠生育力與早期胚胎發(fā)育試驗(yàn)中，可見各組雄鼠配種率下降或下降趨勢(shì)，未獲得雄性生殖功能無毒性反應(yīng)劑量（NOAEL），各組雌鼠生殖功能和早期胚胎發(fā)育未見明顯不良影響，NOAEL為1500mg/kg。小鼠胚胎胚仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，可見總胎鼠骨骼畸形率（第5、6胸骨節(jié)錯(cuò)位，胸骨節(jié)融合）升高。小鼠胚胎-胎仔發(fā)育NOAEL低于30mg/kg，親代孕鼠NOAEL為300mg/kg。小鼠圍產(chǎn)期生殖毒性試驗(yàn)中，艾諾韋林對(duì)親代母鼠的無毒性反應(yīng)劑量（NOAEL）為90mg/kg，胚胎發(fā)育的NOAEL為300mg/kg，F(xiàn)1代小鼠發(fā)育的NOAEL為30mg/kg。艾諾韋林可透過血乳屏障進(jìn)入乳汁。
免胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，可見50、150mg/kg組早期吸收胎數(shù)、吸收胎總數(shù)、著床后丟失率、吸收胎孕兔百分率升高，50mg/kg組可見胎仔第5、6胸骨節(jié)未骨化發(fā)生率升高，150mg/kg組可見胎仔總胎仔骨骼窩畸形率也升高。免胚胎胎仔發(fā)育NOAEL為20mg/kg，親代孕兔NOAEL為150mg/kg。
致癌性
尚未開展致癌性研究。
不良反應(yīng)
常見不良反應(yīng)
少見不良反應(yīng)
嚴(yán)重不良反應(yīng)
耐藥性
在體外耐藥性研究中，艾諾韋林對(duì)N（t）RTIs、PIs和INSTIs（整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑）耐藥突變株具有抗病毒活性。與野生型相比，艾諾韋林對(duì)K103N、Y181C和G190A三種常見傳播性NNRTIs耐藥突變株的敏感度低約7-10倍，對(duì)L100I的敏感度低2.5倍。PhenoSense HIV表型藥物敏感性試驗(yàn)顯示，艾諾韋林總體的耐藥敏感譜與依非韋倫相似。體外耐藥選擇性研究顯示，艾諾韋林選擇的病毒庫相比于野生型HIV-1對(duì)艾諾韋林的敏感性的降低>70倍，且對(duì)依非韋倫、奈韋拉平和依曲韋林顯示了交叉耐藥。
藥物過量
尚未明確。尚無特異性解毒藥可用于治療該藥過量，有關(guān)人過量使用經(jīng)驗(yàn)有限。
藥物相互作用
艾諾韋林與拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡聯(lián)合用藥時(shí)暴露量略有降低，拉米夫定與艾諾韋林聯(lián)合用藥時(shí)暴露量略有增加，藥物相互作用不明顯。
艾諾韋林主要通過CYP2C19代謝，對(duì)CYP2C19有誘導(dǎo)或抑制作用的藥品可能會(huì)影響艾諾韋林的暴露量。CYP2C19誘導(dǎo)劑如阿司匹林、利福平，卡馬西平、潑尼松、炔諾酮等可能加快艾諾韋林的代謝，從而降低艾諾韋林血藥濃度。CYP2C19抑制劑如氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西咪替丁、蘭索拉唑、奧美拉唑、非爾氨酯、托吡酯、奧卡西平、雷貝拉唑、泮托拉唑、消炎痛、酮康唑、氯霉素、莫達(dá)非尼、羧苯磺胺、噻氯匹定等可能減弱艾諾韋林的代謝，從而增加艾諾韋林的血藥濃度。
特殊人群用藥
妊娠期婦女：艾諾韋林尚未在孕婦中開展評(píng)估。尚無充分的和嚴(yán)格對(duì)照的孕婦臨床研究資料，由于動(dòng)物生殖研究井不是總能預(yù)測(cè)人的反應(yīng)，因此不建議在妊娠期內(nèi)服用艾諾韋林片。如果患者在妊娠期內(nèi)使用該藥，或在使用該藥期間懷孕，應(yīng)被告知該藥對(duì)胎兒的潛在危害。接受該藥治療的育齡婦女應(yīng)避免懷孕。
哺乳期婦女：尚無該藥是否存在于人類乳汁中、對(duì)母乳喂養(yǎng)新生兒/嬰兒的影響或?qū)θ橹置诘挠绊懙南嚓P(guān)數(shù)據(jù)。該藥可分泌至哺乳期小鼠的乳汁中。不能排除其對(duì)新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)，故母乳喂養(yǎng)期間不應(yīng)使用該藥，應(yīng)當(dāng)充分考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)新生兒/嬰兒發(fā)育和健康的獲益，母親對(duì)該藥的臨床治療需求，以及該藥或母體疾病情況對(duì)母乳喂養(yǎng)新生兒/嬰兒的任何潛在不良影響。
兒童用藥：尚未研究對(duì)兒童患者用藥。
老年用藥：適當(dāng)考慮用藥劑量并遵醫(yī)囑。該藥研究未包含65歲及以上的受試者，不能確認(rèn)他們使用該藥后的效應(yīng)是否較年輕受試者有所不同。一般來說，老年患者的腎臟和肝功能降低，合并其他疾病或者合并其他藥物治療的可能性更大，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用該藥并密切監(jiān)測(cè)。
禁忌證
對(duì)該藥中任何成分過敏的患者。
注意事項(xiàng)
歷史
艾迪藥業(yè)Inc.于2016年8月提交艾諾韋林片IND申請(qǐng)（新藥研究申請(qǐng)），2018年11月至2019年4月完成與第一代非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依非韋倫對(duì)照的三期臨床。
2021年6月28日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布通告，批準(zhǔn)艾迪藥業(yè)股份有限公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥艾諾韋林片（商品名：艾邦德）上市。同年10月，艾諾韋林片被納入《中國艾滋病診療指南2021版》，推薦用于一線方案。12月被納入國家醫(yī)保目錄，成為中國首款被納入國家醫(yī)保的口服抗HIV1類創(chuàng)新藥。‘
2023年11月21日，艾迪藥業(yè)Inc.發(fā)布公告，艾諾韋林片擬新增適應(yīng)癥“轉(zhuǎn)換治療經(jīng)治獲得病毒抑制的HIV-1感染者”的藥品上市許可申請(qǐng)被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）納入擬優(yōu)先審評(píng)品種公示名單，公示期為2023年11月20日至2023年11月27日。
臨床試驗(yàn)
艾諾韋林3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)acc007-301研究于2023年4月23日登上《柳葉刀-區(qū)域健康（西太平洋）》（英文刊名：The Lancet Regional Health – Western Pacific）期刊，在線全文發(fā)表。該研究是一項(xiàng)為期48周的多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性平行對(duì)照、非劣性3期臨床試驗(yàn)，對(duì)比艾諾韋林+3TC+TDF與EFV+3TC+TDF的聯(lián)合用藥方案的療效和安全性，每日一次，雙盲狀態(tài)下治療48周，揭盲后按受試者意愿選擇治療方案延長(zhǎng)開放治療至96周。研究結(jié)果顯示：
病毒學(xué)抑制
艾諾韋林組抗病毒療效與EFV組相當(dāng)，初始治療48周可獲得良好的病毒學(xué)抑制，擴(kuò)展至96周病毒學(xué)抑制持續(xù)有效。在第48周，ANV組315名受試者中有274人（87.0%）和EFV組314名受試者中的288人（91.7%）達(dá)到HIV-1 核糖核酸<50拷貝/mL，艾諾韋林方案相較EFV方案顯示出非劣效性（差異：-4.7%，95%置信區(qū)間：-9.6%至0.1%）。治療96周艾諾韋林持續(xù)治療組和EFV經(jīng)治轉(zhuǎn)換為艾諾韋林組病毒持續(xù)抑制率均達(dá)到90%以上（組間無差異，p=0.189）。
免疫重建
初始治療48周，艾諾韋林組較EFV組可獲得更好的免疫重建；擴(kuò)展至96周，艾諾韋林持續(xù)治療組免疫重建優(yōu)于EFV轉(zhuǎn)換為艾諾韋林組。治療48周艾諾韋林組CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的平均值增加高于對(duì)照組EFV組（134 /μL VS 122 /μL, p＜0.05 ）；治療96周艾諾韋林持續(xù)治療組CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的平均值增加高于EFV轉(zhuǎn)換為艾諾韋林組（181 /μL VS 169 /μL, p＜0.05 ）。
總體安全性
初始治療48周ANV組315名受試者NNRTI治療相關(guān)不良事件（TEAEs）的發(fā)生率為67.6%，顯著低于EFV組314名受試者的91.4%（p <0.001）。EFV轉(zhuǎn)換為艾諾韋林再治療48周，不良事件發(fā)生率降低（91.4%降至64.1%）。
血脂友好
初始治療48周，艾諾韋林組血脂異常發(fā)生率顯著低于EFV組，對(duì)LDL-C、TG、TC具有優(yōu)效性；EFV轉(zhuǎn)換為艾諾韋林再治療48周，血脂異常發(fā)生率降低，TG、TC改善。
CNS改善
初始治療48周，艾諾韋林組中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于EFV組；EFV轉(zhuǎn)換為艾諾韋林再治療48周后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率降低。
肝損發(fā)生率降低
初始治療48周，艾諾韋林組對(duì)肝酶的影響顯著低于EFV組，肝酶升高患者更少；EFV轉(zhuǎn)換為艾諾韋林再治療48周后，肝酶升高患者比例降低。
使用情況
艾迪藥業(yè)Inc.于2016年8月提交艾諾韋林片新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)后于當(dāng)年12月被國家藥品審評(píng)中心列入優(yōu)先審評(píng)品種；2020年上半年完成艾諾韋林片III期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果良好、到達(dá)主要臨床終點(diǎn)指標(biāo)；根據(jù)艾諾韋林片的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果向國家藥品監(jiān)督管理局提交了境內(nèi)生產(chǎn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)，于2020年7月23日獲得受理；2021年6月25日，國家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)艾諾韋林片《藥品注冊(cè)證書》。
化學(xué)信息
化學(xué)名稱：3-[[3-乙基2，6-二氧-5-（丙基2-基)-1，2，3，6-四氫嘧啶4-基]羰基]-5-甲苯
分子式：C18H19N3O3
分子量：325.36
專利
2017年2月16日，江蘇艾迪藥業(yè)有限公司、南京安賽萊醫(yī)藥科技有限公司申請(qǐng)專利“一種化合物的新晶型及其制備方法與應(yīng)用”（專利號(hào)CN106831608A），該化合物曾用代號(hào)ACC007，專利公開日期為2017年6月13日，核心專利到期時(shí)間為2028年6月。
2023年4月20日，江蘇艾迪藥業(yè)有限公司與韓國康佳諾醫(yī)療科技發(fā)展有限公司（英文名稱：Kainos Medicine Inc.，以下簡(jiǎn)稱“Kainos”）簽訂《許可與合作協(xié)議》，約定Kainos為艾諾韋林片中國區(qū)域（含中國大陸、香港特別行政區(qū)及臺(tái)灣）的專利許可授權(quán)方。
參考資料 >
艾諾韋林片-江蘇艾迪藥業(yè)股份有限公司.艾迪藥業(yè).2023-11-22
國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)艾諾韋林片上市 .國家藥品監(jiān)督管理局.2023-11-22
艾諾韋林片說明書.艾迪藥業(yè).2023-11-22
艾諾韋林.國家醫(yī)保服務(wù)平臺(tái).2023-11-23
艾迪藥業(yè)首個(gè)新藥獲批，治療艾滋病有了國產(chǎn)新藥｜新藥界.界面新聞.2023-11-23
江蘇艾迪藥業(yè)股份有限公司關(guān)于艾諾韋林片新增適應(yīng)癥擬納入優(yōu)先審評(píng)程序的自愿性披露公告.新浪財(cái)經(jīng).2023-11-25
專家述評(píng) | 艾諾韋林方案對(duì)照依非韋倫方案治療初治 HIV-1陽性成人的有效性和安全性研究.艾迪藥業(yè).2023-11-25
CN201710083678.4.國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局 專利檢索及分析系統(tǒng).2023-12-08
2023年國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整 申報(bào)材料 （公示版）艾諾韋林片.國家醫(yī)療保障局.2023-12-09
瞄準(zhǔn)海外市場(chǎng)，艾迪藥業(yè)與韓國康佳諾簽署合作協(xié)議.艾迪藥業(yè).2023-12-10