血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP）為一種少見、嚴(yán)重的血栓性微血管病，其主要臨床特征包括微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱和腎臟受累等。TTP的發(fā)病機(jī)制主要涉及血管性血友病因子（vWF）裂解酶（ADAMTS13）活性缺乏，也與血管內(nèi)皮細(xì)胞vWF異常釋放、補(bǔ)體異?；罨?、血小板異?；罨认嚓P(guān)。
vWFCP（ADAMTS13）在TTP發(fā)病中起病因?qū)W作用（其活性降低只是表現(xiàn)），根據(jù)其質(zhì)、量異常或抗體存在的機(jī)制不同，TTP 分為遺傳性 TTP（cTTP）和免疫性TTP（iTTP）。cTTP系 ADAMTS13 基因突變導(dǎo)致其質(zhì)或量異常（本質(zhì)因素），表現(xiàn)為血漿 ADAMTS13 活性缺乏，常在感染、炎癥或妊娠等促發(fā)因素下發(fā)病。iTTP 系因患者體內(nèi)產(chǎn)生抗ADAMTS13自身抗體，抑制ADAMTS13活性(中和抗體)或與 ADAMTS13 結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物而加速ADAMTS13在體內(nèi)清除。
iTTP是最常見的臨床類型，約占TTP總例數(shù)的95%；cTTP較為少見，僅占總例數(shù)的5%，但在兒童和孕婦患者中cTTP卻占到25%~50%。資料顯示，TTP年發(fā)病率為2~6/百萬(wàn)，女性與男性之比約為2∶1，高峰發(fā)病年齡為30~50歲，但部分cTTP患者在新生兒期即可發(fā)病。
TTP主要可表現(xiàn)為皮膚、黏膜出血；貧血；意識(shí)紊亂、頭痛、失語(yǔ)癥、視力障礙、感覺或運(yùn)動(dòng)障礙；血尿；胸痛、腹痛、乏力、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等癥狀。iTTP首選血漿置換治療，并酌情聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素等。cTTP以替代治療為主，分為按需治療和預(yù)防治療方法。
TTP是一種血液病和重癥監(jiān)護(hù)急癥，病程短，若不及時(shí)治療病死率80～90%。20世紀(jì)70年代末引入的早期血漿置換聯(lián)合皮質(zhì)類固醇治療顯著降低了死亡率，病死率降至10～20%。由于TTP發(fā)病累及多個(gè)器官發(fā)生缺血缺氧損傷。TTP臨床緩解后神經(jīng)系統(tǒng)常見的后遺癥包括認(rèn)知障礙、乏力、注意力及記憶力異常等，但并不影響正常工作和活動(dòng)，部分TTP患者恢復(fù)后表現(xiàn)易抑郁和沮喪；也可引起腎臟疾病、心肌損害、高血壓等，與器官缺血有關(guān)。
命名
1954年Singer等提出了術(shù)語(yǔ)“血栓性血小板減少性紫癜”，該術(shù)語(yǔ)強(qiáng)調(diào)了主要組織學(xué)病變和致病機(jī)制：在多個(gè)器官的小動(dòng)脈和毛細(xì)血管內(nèi)形成血小板性血栓。
病因
遺傳性TTP（cTTP）
cTTP呈常染色體隱性遺傳，基因突變表現(xiàn)為純合子型或雙重雜合子型。
主要的發(fā)病機(jī)制為位于染色體9q34上的純合或雙雜合的血管假性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)基因突變，使血漿中裂解血管假性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)多聚體的ADAMTS13嚴(yán)重缺乏，微血管血栓的風(fēng)險(xiǎn)增高，導(dǎo)致各種并發(fā)癥。常在感染、炎癥或妊娠等促發(fā)因素下發(fā)病。
免疫性TTP（iTTP）
iTTP系因患者體內(nèi)產(chǎn)生抗ADAMTS13自身抗體，抑制ADAMTS13活性（中和抗體）或與ADAMTS13結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物而加速ADAMTS13在體內(nèi)清除。
iTTP多無(wú)明確原因（即原發(fā)性），也可能繼發(fā)于感染、藥物、腫瘤、自體免疫性疾病、造血干細(xì)胞移植、妊娠等（即繼發(fā)性）。
流行病學(xué)
cTTP
作為典型的常染色體隱性遺傳病，攜帶純合ADAMTS13突變的個(gè)體主要在有父母血緣關(guān)系的家族中發(fā)現(xiàn)。盡管cTTP的患病率尚不清楚，但據(jù)推測(cè)，它占所有急性TTP病例的5%以下。
cTTP對(duì)男性和女性的影響相同。cTTP的診斷年齡呈雙峰分布，大約一半的患者在2-5歲時(shí)首次出現(xiàn)TTP癥狀，第二個(gè)高峰出現(xiàn)在成年早期，首次發(fā)作在妊娠期尤為頻繁。
iTTP
iTTP主要影響成年人，在歐洲和美國(guó)，發(fā)病率高峰出現(xiàn)在30-50歲，在日本則出現(xiàn)在70歲。與其他自體免疫性疾病疾病類似，黑人（非洲裔美國(guó)人或非洲裔加勒比人）和女性比非黑人和男性更容易受到影響，不同隊(duì)列中女性與男性的比例從2.5:1到3.5:1不等。iTTP在18歲以下的個(gè)體中非常罕見，僅在日本人和波利尼西亞人中報(bào)告了相當(dāng)多的病例，他們可能在東南亞具有共同的種族起源。
法國(guó)報(bào)告了成人發(fā)病iTTP的時(shí)點(diǎn)患病率估計(jì)值及其在所有血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）形式中的比例（分別為每百萬(wàn)13例和24%），俄克拉何馬州（每百萬(wàn)18例和23%）和日本（每百萬(wàn)3例和21%）。
病理學(xué)改變
TTP 的特征性病理改變?yōu)?a href="/hebeideji/6892017867695311836.html">微循環(huán)中的小血管和毛細(xì)血管中有玻璃樣嗜酸性物質(zhì)，主要成分為纖維蛋白成分和血小板，偶見紅細(xì)胞和白細(xì)胞。病變血管的內(nèi)皮細(xì)胞變性腫脹，可能有局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞脫落。內(nèi)皮下亦可檢測(cè)到纖維蛋白（原）、vWF 和血小板成分。管壁有少量單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維樣壞死或小血管瘤，但無(wú)典型的血管炎性變化。大、中動(dòng)脈較少受波及，靜脈通常不受影響。病變器官主要為腦、腎、胰、心和腎上腺，在脾、齒齦、骨和皮膚亦常見有血管改變。
臨床表現(xiàn)
TTP典型臨床表現(xiàn)如下：
出血
以皮膚、黏膜為主，嚴(yán)重者可有內(nèi)臟或顱內(nèi)出血。
微血管病性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia，MAHA)
多為輕、中度貧血。部分伴有黃疸或脾大。
神經(jīng)精神癥狀
表現(xiàn)為意識(shí)紊亂、頭痛、失語(yǔ)癥、驚厥、視力障礙、妄、偏癱以及局灶性感覺或運(yùn)動(dòng)障礙等，缺乏典型表現(xiàn)，以發(fā)作性、多變性為特點(diǎn)。
腎臟損害
可出現(xiàn)蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酸酐輕度升高。重者可發(fā)生氮質(zhì)血癥和急性腎衰竭。
發(fā)熱
>37.5 ℃
其他器官損傷
胸痛、腹痛、乏力、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等其他器官損傷的臨床表現(xiàn)。
臨床上完全符合TTP典型"五聯(lián)征"（出血、MAHA、神經(jīng)精神癥狀、腎臟損害、發(fā)熱）的患者相對(duì)少見，以MAHA、血小板減少和神經(jīng)精神癥狀為主的"三聯(lián)征"為多見。
檢查診斷
實(shí)驗(yàn)室檢查
血常規(guī)及血涂片檢查
不同程度貧血，外周血涂片可見破碎紅細(xì)胞（>1%），網(wǎng)織紅細(xì)胞比例大多增高；血小板計(jì)數(shù)顯著降低（多低于20×109/L），且動(dòng)態(tài)下降較顯著。
血生化檢查
主要有血膽紅素升高，以間接膽紅素升高為主；血清乳酸脫氫酶（LDH）明顯升高；血尿素氮及肌酸酐不同程度升高，肌鈣蛋白T水平升高見于心肌受損者。
血漿ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗體測(cè)定
目前多采用FRET-VWF熒光底物測(cè)定法、殘余膠原蛋白結(jié)合試驗(yàn)或免疫性ELISA方法測(cè)定ADAMTS13活性、ADAMTS13抑制物或IgG抗體。TTP患者血漿ADAMTS13活性顯著降低（<10%）；iTTP患者ADAMTS13活性顯著降低且檢出ADAMTS13抑制物或IgG抗體；cTTP患者不存在ADAMTS13抑制物或IgG抗體，基因測(cè)序有助于鑒別診斷。血漿ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗體測(cè)定血樣盡可能在血漿置換前留取，同時(shí)注意高膽紅素血癥、高脂血癥、游離血色素升高、血漿蛋白酶可能干擾血漿ADAMTS13活性檢測(cè)，在分析結(jié)果時(shí)需要注意。
凝血檢查
活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）及纖維蛋白原檢測(cè)多正常，偶有纖維蛋白降解產(chǎn)物輕度升高。
溶血相關(guān)檢查
紅細(xì)胞直接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性，但在部分繼發(fā)于自體免疫性疾病的患者中可為陽(yáng)性；血漿游離血紅蛋白增加、血清血紅素蛋白下降。
ADAMTS13基因檢測(cè)
對(duì)懷疑cTTP患者可進(jìn)行ADAMTS13基因突變檢測(cè)，有助于確立診斷及遺傳咨詢。
其他
乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）病毒血清學(xué)檢查，甲狀腺功能，抗核抗體譜，狼瘡抗凝物，抗磷脂抗體綜合征、顱腦CT、磁共振成像（MRI）檢查及腦電圖。
臨床診斷
常有MAHA和血小板減少，并非所有患者均具備所謂的"三聯(lián)征"或"五聯(lián)征"，臨床上需仔細(xì)分析病情、尋找病因。
貧血、血小板計(jì)數(shù)顯著降低，尤其是外周血涂片中紅細(xì)胞碎片>1%；血清游離血色素增高，血清乳酸脫氫酶明顯升高。
iTTP者常檢出ADAMTS13抑制物或IgG抗體。
溶血性貧血尿毒綜合征（HUS）、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、HELLP綜合征、Evans綜合征、子癇、災(zāi)難性抗磷脂抗體綜合征等疾病。
臨床表現(xiàn)典型的患者診斷不難，但多數(shù)患者臨床表現(xiàn)存在明顯個(gè)體差異，部分患者臨床表現(xiàn)不具特征性，需結(jié)合多方面資料綜合判斷。對(duì)初發(fā)患者應(yīng)全面收集臨床資料，對(duì)疑似患者需進(jìn)行TTP發(fā)病危險(xiǎn)度評(píng)估，推薦使用PLASMIC評(píng)分系統(tǒng)（表1）：積分0~4分為低危，TTP預(yù)測(cè)效率<5%；積分5分為中危，預(yù)測(cè)效率5%~25%；積分6~7分為高危，預(yù)測(cè)效率60%~80%。臨床驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)評(píng)分為高危者診斷TTP的敏感性為81.7%、特異性71.4%。
鑒別診斷
對(duì)于任何患有微血管病性溶血性貧血性貧血和血小板減少癥的患者，如果沒有彌散性血管內(nèi)凝血的證據(jù)，并且沒有與產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌相關(guān)的溶血尿毒綜合征的特征如前驅(qū)腹瀉病和急性少尿或無(wú)尿腎衰竭，應(yīng)該考慮TTP的診斷。然而，這些標(biāo)準(zhǔn)只能是近似的，因?yàn)樵S多與繼發(fā)性血栓性微血管病相關(guān)的疾病可能產(chǎn)生重疊的臨床和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。因此，TTP的診斷可能是一個(gè)挑戰(zhàn)，通常必須考慮廣泛的鑒別診斷。
HELLP綜合征
HELLP綜合征是重度妊娠高血壓綜合征的嚴(yán)重并發(fā)癥，其罹患率占重癥妊娠高血壓綜合征的4%~12%，孕婦病死率可達(dá)24%。圍生兒病死率為7.7%~60%。臨床表現(xiàn)有三大主征：①微血管性溶血，外周血片可見破碎紅細(xì)胞，乳酸脫氫酶（LDH）>600U/L 或總膽紅素≥205.2μmol/L，②肝酶上升（AST）>70U/L；③血小板下降，往往低于 100×109/L。
TTP在妊娠時(shí)罹患率較高，多發(fā)生在產(chǎn)前，平均23.5周。可與HELLP綜合征鑒別，后者多見于妊36周時(shí)。
彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）
DIC是繼發(fā)于一些診斷明確的嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的綜合征，在臨床上常表現(xiàn)為微血管血栓引起的微循環(huán)障礙、臟器功能衰竭、嚴(yán)重的多發(fā)性出血傾向，凝血試驗(yàn)［活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原］檢查異常。而TTP 患者很少有嚴(yán)重出血，抗凝血酶水平正常。
Evans綜合征
Evans 綜合征雖有血小板減少與溶血性貧血，但無(wú)紅細(xì)胞碎片及其他臟器受累，抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性可與TTP相鑒別。
治療
治療原則
該病多急性發(fā)病，如不能及時(shí)治療死亡率高。臨床上在中度或高度懷疑該病時(shí)即應(yīng)盡快開始相關(guān)治療。iTTP首選血漿置換治療，并酌情聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素等。cTTP以替代治療為主，分為按需治療和預(yù)防治療方法。對(duì)高度疑似和確診病例輸注血小板應(yīng)十分謹(jǐn)慎，血漿置換后如出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重出血時(shí)才考慮使用。
治療方法
治療性血漿置換
適用于iTTP的治療和臨床中/高度懷疑TTP的初始緊急治療。血漿置換采用新鮮（冰凍）血漿，血漿置換量推薦為每次2000~3000ml或40~60ml/kg體重，每日1~2次，直至癥狀緩解、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常連續(xù)2d后可逐漸延長(zhǎng)血漿置換間隔直至停止。當(dāng)腎功能衰竭時(shí)，可與血液透析聯(lián)合應(yīng)用。血漿置換通過清除血液中ADAMTS13抑制物或免疫球蛋白G（IgG）其他致病因素、補(bǔ)充缺乏的ADAMTS13而發(fā)揮作用?；颊邔?duì)血漿置換的治療反應(yīng)差異較大，對(duì)連續(xù)血漿置換治療5次仍未取得臨床反應(yīng)的患者不建議過早停止血漿置換，除繼續(xù)相關(guān)治療外還應(yīng)積極尋找誘因（如感染等）并加以祛除。對(duì)確無(wú)血漿置換條件者，可暫輸注新鮮（冰凍）血漿每日20~40 ml/kg。注意液體量平衡。
糖皮質(zhì)激素
糖皮質(zhì)激素可減輕炎癥反應(yīng)、保護(hù)器官功能、抑制自身抗體產(chǎn)生，主要適用于iTTP治療。可選用甲潑尼龍（80~120 mg/d）或地塞米松（15~20 mg/d）靜脈輸注，病情緩解后可過渡至潑尼松（1~2 mg·kg-1·d-1）并逐漸減量至停用。使用糖皮質(zhì)激素要考慮到其內(nèi)分泌、心血管和神經(jīng)精神系統(tǒng)的不良反應(yīng)，對(duì)伴存高血壓、糖尿病、精神疾病及老年患者應(yīng)特別關(guān)注藥物的不良反應(yīng)。
利妥昔單抗（Rituximab）
利妥昔單抗通過選擇性耗竭B淋巴細(xì)胞而降低ADAMTS13抑制物或IgG抗體滴度，有效恢復(fù)血漿ADAMTS13活性。臨床研究證實(shí)，iTTP急性發(fā)作期使用利妥昔單抗可提升治療有效率、降低早期死亡率、減少?gòu)?fù)發(fā)率、延長(zhǎng)緩解期。利妥昔單抗推薦劑量為375 mg/m2每周1次，連續(xù)應(yīng)用4周。小劑量利妥昔單抗治療（100 mg每周1次，連用4周）效果在探索中。建議利妥昔單抗在血漿置換后開始用藥，與下次血漿置換間隔20~24 h。
卡普賽珠單抗（Caplacizumab）
卡普賽珠單抗可阻斷VWF A1區(qū)與血小板糖蛋白GPⅠb結(jié)合作用，阻止血小板-VWF相互作用并防止小動(dòng)脈和毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成、減少終末器官損害。卡普賽珠單抗在TTP發(fā)病早期使用可以最大獲益。但卡普賽珠單抗并不能糾正ADAMTS13缺乏，也不能清除ADAMTS13自身抗體。卡普賽珠單抗首次10 mg靜脈輸注，次日起每日10 mg皮下注射，停止血漿置換后仍需持續(xù)使用30天。
大劑量靜脈免疫球蛋白
大劑量靜脈免疫球蛋白可通過抑制血小板聚集和脾臟對(duì)血小板和紅細(xì)胞的破壞，對(duì)部分血漿置換無(wú)效患者起一定療效，其治療TTP的效果不及血漿置換，僅適用于難治性TTP患者或多次復(fù)發(fā)的病例。
其他免疫抑制劑
對(duì)利妥昔單抗無(wú)效或復(fù)發(fā)的iTTP患者可選用其他免疫抑制劑（硼替佐米、環(huán)孢素A等）。硼替佐米通過阻止ADAMTS13自身抗體產(chǎn)生發(fā)揮治療作用，常用劑量為1.3 mg/m2皮下注射，每療程4次（第1、4、8、11天），1~2個(gè)療程。環(huán)孢素A常用劑量為3~5 mg·kg-1·d-1，根據(jù)血漿濃度調(diào)整劑量。
乙酰半胱氨酸
為還原型谷胱甘肽的前體，可減少多肽鏈之間的二硫鍵連接降低VWF多聚化程度，減少組織氧化損傷。在血漿置換后使用有一定的輔助治療作用。常用劑量8 g/d，緩慢靜脈輸注。
血小板輸注
原則上在高度疑似TTP且尚未進(jìn)行血漿置換的患者不宜進(jìn)行血小板輸注，因其可能會(huì)增加微血栓形成和器官損傷。但在血漿置換后，如出現(xiàn)危及生命的重要器官出血時(shí)可考慮進(jìn)行血小板輸注。
預(yù)防性血漿輸注
適用于cTTP患者的預(yù)防性治療，常用新鮮冰凍血漿每次10~15 ml/kg，輸注間隔根據(jù)患者血小板數(shù)變化情況而定，每1~3周1次。反復(fù)輸注需注意輸血相關(guān)疾病傳播風(fēng)險(xiǎn)。
抗血小板藥物
iTTP患者病情穩(wěn)定后可選用潘生丁或阿司匹林，對(duì)減少?gòu)?fù)發(fā)有一定作用。
支持治療
該病累及多個(gè)器官，需要及時(shí)動(dòng)態(tài)評(píng)估各器官功能，給予相應(yīng)的支持治療，保護(hù)器官功能。
預(yù)防
病因預(yù)防
有cTTP家族史或有已確診cTTP患兒的家庭，建議進(jìn)行遺傳咨詢，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查、基因檢測(cè)，為患兒家庭提供對(duì)策和建議。
病情加重的預(yù)防
該病多急性發(fā)病，如不能及時(shí)診斷、及時(shí)治療死亡率高，所以及時(shí)的診斷和治療至關(guān)重要。
臨床表現(xiàn)典型的患者診斷不難，但多數(shù)患者臨床表現(xiàn)存在明顯個(gè)體差異，部分患者臨床表現(xiàn)不具特征性，需結(jié)合多方面資料綜合判斷。對(duì)初發(fā)患者應(yīng)全面收集臨床資料，對(duì)疑似患者需進(jìn)行TTP發(fā)病危險(xiǎn)度評(píng)估，推薦使用PLASMIC評(píng)分系統(tǒng)。臨床評(píng)估中度或高度疑似TTP的患者應(yīng)及時(shí)留取血樣本送檢ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗體測(cè)定，不必等待檢測(cè)結(jié)果回報(bào)即開始血漿置換和糖皮質(zhì)激素治療。
并發(fā)癥與復(fù)發(fā)的預(yù)防
每次急性TTP發(fā)作都會(huì)使患者面臨發(fā)病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此，預(yù)防復(fù)發(fā)是治療臨床緩解期TTP患者的基本原則。
cTTP
在cTTP中，首次發(fā)作后復(fù)發(fā)可能會(huì)變得頻繁，一些患者需要每2-3周定期輸注血漿以維持正常的血小板計(jì)數(shù)并避免臨床TTP表現(xiàn)和長(zhǎng)期發(fā)病率。
相較于成人，兒童期起病的cTTP更易出現(xiàn)腦或腎遠(yuǎn)期并發(fā)癥，對(duì)預(yù)防性替代治療的需求更迫切。cTTP患兒可能存在癥狀隱匿、病情波動(dòng)以及遠(yuǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，定期隨訪有重要意義，內(nèi)容包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、體格檢查（身高、體重、體質(zhì)指數(shù)等）。隨訪頻率建議急性發(fā)病期后的1年內(nèi)每3個(gè)月1次，后續(xù)如病情穩(wěn)定則每6~12個(gè)月1次。如隨訪顯示疾病反復(fù)發(fā)作或并發(fā)癥新發(fā)或加重，應(yīng)及時(shí)治療，并提高隨訪頻率。
iTTP
在iTTP中，多達(dá)40%的患者在首次疾病發(fā)作后隨訪7-10年內(nèi)復(fù)發(fā)。有研究表明，緩解期ADAMTS13活性的降低是隨后疾病復(fù)發(fā)的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，ADAMTS13活性和自身抗體滴度的常規(guī)測(cè)量可能有助于長(zhǎng)期疾病管理。對(duì)于經(jīng)常和（或）嚴(yán)重發(fā)作iTTP的緩解期患者，應(yīng)考慮預(yù)防性利妥昔單抗治療。
預(yù)后
TTP是一種罕見的臨床急癥，如果不立即開始適當(dāng)治療，通?？芍旅Ｓ醒芯勘砻?，未經(jīng)過有效治療的TTP病死率可高達(dá)90%。據(jù)報(bào)道北京協(xié)和醫(yī)院急診科TTP的存活率為70%。
iTTP治療結(jié)局的定義：
iTTP患者在初次發(fā)作取得臨床緩解后存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，感染、手術(shù)、妊娠等均為誘發(fā)因素，而血漿ADAMTS13活性<10%、ADAMTS13抑制物或IgG抗體持續(xù)陽(yáng)性是臨床復(fù)發(fā)的高危因素。
由于TTP發(fā)病累及多個(gè)器官發(fā)生缺血缺氧損傷。TTP臨床緩解后神經(jīng)系統(tǒng)常見的后遺癥包括認(rèn)知障礙、乏力、注意力及記憶力異常等，但并不影響正常工作和活動(dòng)，部分TTP患者恢復(fù)后表現(xiàn)易抑郁和沮喪。也可引起腎臟疾病、心肌損害、高血壓等，與器官損傷有關(guān)。多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)的合作可以更好地開展患者疾病狀態(tài)評(píng)估和實(shí)施相應(yīng)的治療。
歷史
1924年，Eli Moschcowitz在一名16歲女孩身上首次臨床描述TTP為致命的TMA，包括虛弱、發(fā)熱、短暫的局灶性神經(jīng)癥狀、嚴(yán)重血小板減少癥和微血管病性溶血性貧血，與末梢小動(dòng)脈和毛細(xì)血管的全身性內(nèi)臟微血栓形成有關(guān)。1954年Singer等提出了術(shù)語(yǔ)“血栓性血小板減少性紫癜”，該術(shù)語(yǔ)強(qiáng)調(diào)了主要組織學(xué)病變和致病機(jī)制：在多個(gè)器官的小動(dòng)脈和毛細(xì)血管內(nèi)形成血小板性血栓。1966年，基于對(duì)270例病例的回顧，Amorosi和Ultman提出了以下診斷TTP的“五要素”：發(fā)熱、溶血性貧血、紫癜或與血小板減少癥相關(guān)的出血、神經(jīng)系統(tǒng)體征以及表現(xiàn)為血尿和（或）蛋白尿或血尿素氮升高的腎病。直到20世紀(jì)80年代至90年代，TTP的病因仍然未知，約90%的病例是致命的。1982年，首次懷疑馮·維勒布蘭德因子(von Willebrand factor，VWF)的作用，這是一種多聚糖蛋白，在高血流剪力率下對(duì)血小板粘附和聚集至關(guān)重要，因?yàn)門TP患者血漿超大VWF多聚體對(duì)血小板高度粘附。1985年，在一名TTP患者的死亡組織病理學(xué)中發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟血小板微血栓內(nèi)存在大量VWF(與纖維蛋白原相比)。經(jīng)驗(yàn)性血漿治療被證明可以顯著改善TTP預(yù)后，使存活率達(dá)到85%。這表明一種能夠調(diào)節(jié)VWF多聚體大小的血漿蛋白缺乏是該疾病的原因。1996年，F(xiàn)urlan等學(xué)者從血清中分離出一種新型金屬蛋白酶(VWF-CP，VWF裂解蛋白酶)，能夠特異性地裂解VWF。1998年，VWF-CP的嚴(yán)重功能缺陷，無(wú)論是先天性的還是通過特異性自身抗體獲得的，被證明是TTP的原因。2001年，通過基因克隆方法和蛋白質(zhì)測(cè)序分析，VWF-CP被鑒定為ADAMTS13，ADAMTS蛋白家族的第13個(gè)成員。自2001年以來(lái)，針對(duì)多種TMA患者的后續(xù)研究表明，ADAMTS13活性低于10%是TTP的特異性。
研究進(jìn)展
基因治療
以mRNA治療作為突破口，將編碼野生型或突變型的人類ADAMTS13 mRNA包裹于脂質(zhì)納米顆粒，利用肝細(xì)胞作為mRNA的生物反應(yīng)器持續(xù)生產(chǎn)ADAMTS13，能夠延長(zhǎng)體內(nèi)血漿蛋白酶的活性。給予ADAMTS13缺乏的小鼠以1mg/kg體重進(jìn)行單劑量輸注后，小鼠體內(nèi)ADAMTS13表達(dá)量達(dá)到或高于治療相關(guān)水平，維持5d，還具有抵抗自身抗體的作用。
睡美人轉(zhuǎn)座子（sleeping beauty, SB）是應(yīng)用最為廣泛的轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)之一，它能將治療性基因整合到宿主細(xì)胞，達(dá)到長(zhǎng)期轉(zhuǎn)基因表達(dá)和對(duì)單基因疾?。ㄈ缪巡。┻M(jìn)行表型校正的效果。Verhenne等使用SB100X對(duì)宿主細(xì)胞進(jìn)行高水平的穩(wěn)定轉(zhuǎn)導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)了在ADAMTS13/小鼠體內(nèi)持續(xù)表達(dá)ADAMTS13和長(zhǎng)期預(yù)防TTP。經(jīng)證明，鼠源性的ADAMTS13能有效去除過量的UL-VWF,即使在重組VWF的刺激下小鼠也不會(huì)發(fā)展嚴(yán)重的血小板降低或器官損傷，這種保護(hù)作用在基因治療后能維持近20周。該研究證明了進(jìn)一步開發(fā)新型非病毒基因治療在TTP中的可行性。
參考資料 >
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Thrombotic Thrombocytopenic Purpura - 2..ASH image bank.2024-03-27