血管性血友病（von Willebrand disease，vWD），亦稱為von Willebrand病，是以自幼發生的出血傾向、出血時間延長、血小板黏附性降低、瑞斯托霉素誘導的血小板聚集缺陷，及血漿（vWF抗原）缺乏或結構異常為特點的一種常染色體遺傳性出血性疾病，多為顯性遺傳。
vWD發病率為（1~10）/1000人。vWF基因突變引起血漿vWF數量減少或質量異常是vWD的主要致病機制。根據發病機制可分為1型（1C型）、2型（2A型、2B型、2M型、2N型）和3型。該病的突出表現是出血傾向，出血以皮膚黏膜為主，如鼻出血、牙齦出血、瘀斑等，外傷或小手術（如拔牙）后的出血也較常見。可以通過出血篩選檢查、診斷試驗、vWD分型診斷試驗等實驗室檢查輔助，并結合家族史、臨床表現特征、血漿vWF水平等予以診斷。在治療上，目的是糾正出血和血液凝固的異常。輕型無癥狀患者不需要治療。應根據vWD類型和出血發作特征選擇治療方法，在出血發作時或圍術期通過提升血漿vWF水平發揮止血效果，并輔以其他止血藥物；對于反復嚴重關節、內臟出血者可以采用預防治療。主要用藥有去氨加壓素（DDAVP） 、6-氨基己酸等。vWD作為遺傳性出血性疾病，輕型患者多預后良好，重型患者易發生內臟出血危及生命。
vWD最先由芬蘭內科醫師馮·威利布蘭德（von Willebrand）在1926年報道，馮·威利布蘭德稱之為“遺傳性假性血友病”。隨著研究的深入，人們逐漸認識到這種出血性疾病的發生是由于von Willebrand因子（vWF）的質或量的異常而造成。
分型
根據vWD發病機制，vWD可分為3種類型：1型和3型vWD為vWF量的缺陷，2型vWD為vWF質的缺陷。1型vWD有特殊亞型1C型，2型vWD又可分為2A、2B、2M和2N四種亞型。
其中，1型約占vWD的75%；2型vWF中，2A型約占2型的75%、2B型約占2型的20%。
病因和發病機制
vWF基因突變引起血漿vWF數量減少或質量異常是vWD的主要致病機制。
vWF主要存在于內皮細胞、巨核細胞及血小板，其主要生理功能是:（1）與FⅧ促凝成分（FⅧ:C）以非共價鍵結合成νWF-FⅧ:C配位化合物，vWF增加FⅧ:C穩定性、防止其降解，并促進其生成及釋放；（2）vWF在血小板與血管壁的結合中起著重要的橋梁作用。血小板活化時，WF的一端與血小板膜糖蛋白Ⅰb結合，另一端則與受損傷血管壁的纖維結合蛋白及膠原結合，使血小板能牢固地黏附于血管內皮。
vWF基因異常，使vWF的合成或釋放減少、多聚體形成障礙或出現vWF質的異常，導致vWD的發生。在止血過程中，血小板通過GPⅠb與vWF結合黏附于血管內皮下膠原，血小板活化后GPⅡb/Ⅲa與vWF結合，最終形成血小板血栓；vWF作為瑞斯托霉素輔因子，加速瑞斯托霉素誘導的血小板聚集。vWF含量減少或與GPⅠb相互作用處分子結構改變，將影響血小板黏附于受損血管，出血時間延長。vWF含量減少或與FⅧ結合處分子結構改變將導致FⅧ:C滅活加速，出現二期止血障礙。
流行病學
該病發病率為（1~10）/1000人。不同人群中vWD的發病率也明顯不同。由于血漿vWF水平受到性別、種族、生理及病理狀態等多種因素影響，vWD發病率及臨床表現存在較大差異，所以對某些特殊人群需加以關注。例如，女性vWD患者常因月經增多就診，陳（Chen）等調查了中國臺灣地區因月經增多伴缺鐵性貧血女性的vWD發病率，以血漿vWF抗原測定（vWF:Ag）和血漿vWF瑞斯托霉素輔因子活性（vWF:RCo）低于50%為主要標準并結合出血時間測定和vWF多聚體分析，在56例患者中檢出9例（16.1%）vWD患者，其中8例確定為1型vWD。
病理生理學
資料來源
臨床表現
出血傾向是該病的突出表現。其出血在臨床上有以下特征:
檢查診斷
診斷標準
曾明確診斷為1型vWD的患者，即便vWF水平恢復正常，因不能確定患者的出血事件是否隨vWF水平的增高而減少，仍應診斷為vWD。
實驗室檢查
出血篩選檢查
包括全血細胞計數、活化部分凝血活酶時間（APTT）/凝血酶原時間（PT）、血漿纖維蛋白原測定。篩選檢查結果多正常或僅有APTT延長且可被正常血漿糾正。
診斷試驗
血漿vWF抗原測定（vWF:Ag），血漿vWF瑞斯托霉素輔因子活性（vWF:RCo）以及血漿FⅧ凝血活性（FⅧ:C）測定。有一項或一項以上診斷試驗結果異常者，需進行vWD分型診斷試驗。
vWD分型診斷試驗
ISTH-BAT（血管性血友病出血積分）積分異常者、有顯著的出血病史或凝血檢查結果異常者以及vWD患者的直系親屬， 建議行vWD診斷和分型診斷試驗。
鑒別診斷
該病根據vWF:Ag測定可與血友病A、B鑒別，根據血小板形態可與巨血小板綜合征鑒別。
血友病A、B
血友病A和B為X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，絕大多數患者是男性，女性患者極為罕見，通過詳細地詢問出血病史、家族史以及實驗室檢查可以明確診斷；FⅧ:C測定和FⅨ:C測定輔以基因檢測可以確診血友病A和血友病B，可根據結果對血友病進行臨床分型；同時血友病患者vWF:Ag測定正常。
巨血小板綜合征
是由于血小板膜GPⅠb（vWF受體）缺乏所致，也可出現出血時間延長、瑞斯西丁素（Ristocetin）誘導的血小板聚集反應異常，但血涂片中可見到巨大血小板，血漿中vWF抗原水平正常，可資鑒別。
治療
治療的目的是糾正出血和血液凝固的異常。輕型無癥狀患者不需要治療。在出血發作時或圍術期，通過提升血漿vWF水平發揮止血效果，并輔以其他止血藥物。應根據vWD類型和出血發作特征選擇治療方法。反復嚴重關節、內臟出血者，可以采用預防治療。該病禁用阿司匹林、保泰松、雙嘧達莫、噻氯匹定等血小板功能抑制藥物。
去氨加壓素（DDAVP）
通過刺激血管內皮細胞釋放儲備的vWF，提升血漿vWF水平。適用于1型vWD；對2A、2M、2N型vWD部分有效；對3型vWD無效；對2B型vWD慎用。推薦劑量:0.3μg/kg，稀釋于30~50ml生理鹽水中，緩慢靜脈注射（至少30分鐘）。間隔12~24小時可重復使用，但多次使用后療效下降。DDAVP副作用有面部潮紅、頭痛、心率加快等，反復使用可發生水留和低鈉血癥，需限制液體攝入；對有心、腦血管疾病的老年患者慎用。
替代治療
適用于出血發作或圍術期的各型vWD患者，以及DDAVP治療無效患者。選用血源性含vWF濃縮制劑或重組vWF制劑，如條件限制可使用冷沉淀物或新鮮血漿，存在輸血相關疾病傳播風險。使用劑量以vWD類型和出血發作特征而定。劑量標定以制劑的vWF:RCo單位數或FⅧ:C單位數為準。
其他治療
抗纖溶藥物:6-氨基己酸首劑4~5g，靜脈滴注；后每小時1g至出血控制；24小時總量不超過24g。氨甲環酸10mg/kg靜脈滴注，每8小時一次。抗纖溶藥物偶有老年靜脈血栓癥危險，血尿禁用，牙齦出血時可局部使用。此外，局部使用凝血酶或纖維蛋白凝膠對皮膚、黏膜出血治療有輔助作用。
特殊情況治療
女性vWD患者的治療
伴月經增多的vWD患者
首先需排除其他與月經增多相關的婦科學疾病。對于沒有生育要求的患者，采用性激素治療（復合激素避孕藥或左炔諾孕酮釋放宮內緩釋系統）或者氨甲環酸。有生育需求的患者以氨甲環酸為首選。如單藥治療效果欠佳，可聯合使用DDAVP、替代治療等。子宮內膜切除術或子宮切除術僅適用于常規治療無效的vWD患者。反復月經過多患者注意評估缺鐵和貧血狀態，予以鐵劑治療。
出血性卵巢囊腫
部分女性vWD患者發生出血性卵巢囊腫或卵巢黃體囊腫破裂出血，引起急腹癥。治療方法包括vWF替代治療、抗纖溶藥物等，重癥患者需急癥手術治療。術后口服避孕藥可預防復發。
妊娠及分娩
vWD婦女可正常妊娠，但出血、流產發生率增高，多發生于妊娠期前3個月。分娩時可采用神經阻滯麻醉，目標vWF水平為50％～150％，并維持至麻醉結束后6h。1型vWD（某些2型和3型也適用）產婦，分娩后vWF水平和FⅧ∶C快速下降，存在產后大出血風險，需密切觀察， 必要時口服氨甲環酸以預防出血，用藥不影響哺乳。vWD產婦還需評估血栓風險，高風險患者應給予預防治療（如彈力襪、低分子肝素）。
圍手術期治療
vWD患者進行大手術時，患者（如2型和3型）術后僅FⅧ∶C達標仍然不能充分止血，需維持FⅧ∶C和vWF水平保持在50％至少至術后3d。小手術或有創操作時，推薦用DDAVP或因子濃縮物提升vWF水平大于50％，同時聯合氨甲環酸治療，療效優于僅提升vWF水平大于50％。大手術是指需要進入胸腹盆腔、可能出現嚴重出血、涉及關節的手術，還包括拔除第三磨牙以及危及患者生命的手術（顱腦、喉部手術等）。而簡單拔牙、門診手術和大手術之外的手術，則定義為小手術。采用重組vWF制劑行替代治療時，在手術或操作前需要補充FⅧ。
vWD患者的抗血小板或抗凝治療
當vWD患者合并心血管疾病或血栓性疾病并需要抗血小板或抗凝治療時，可以行抗血小板或抗凝治療。但如果抗血小板或抗凝治療時，vWD患者表現出嚴重出血傾向，建議加用預防治療。
預防治療
對于頻繁出血或者有嚴重出血病史的vWD患者，推薦預防治療。預防治療建議每周至少1次及以上的vWF替代治療，每次40～80U/kg，持續至少6個月。
預防
對不明原因的出血患者應考慮到該病的可能，減少漏診和誤診。對明確診斷者應強調預防出血的重要性，禁用阿司匹林，吲美辛等非甾體類血小板功能抑制藥物，術前需使用替代或非替代治療糾正止血功能缺陷，以防止圍術期出血過多。
預后
vWD作為遺傳性出血性疾病，其基因突變類型、臨床出血表現程度、診斷與治療水平等綜合因素決定了患者的預后。輕型患者出血表現輕微，女性患者可僅表現為月經量增多；該類患者多預后良好，且隨著年齡增長其出血表現有逐步減輕的趨勢。重型患者常自幼發生，易發生內臟出血危及生命。
歷史
該病最先由馮·威利布蘭德（von Willebrand）在1926年報道。1924年馮·威利布蘭德對芬蘭的一個家系進行研究后發現，該家族多名成員存在輕重程度不等的出血表現，其出血特征與經典血友病有所不同:患者主要表現為皮膚粘膜出血，而不是關節腔或深部肌肉、組織出血；遺傳方式符合常染色體顯性遺傳，而不是性染色體隱性遺傳；出血時間延長。馮·威利布蘭德推論這些患者可能存在有某種血小板功能的異常，因而稱之為“遺傳性假性血友病”。隨著研究的深入，人們逐漸認識到這種出血性疾病的發生是由于一種血漿中的蛋白質，即以后命名為von Willebrand因子（vWF）的質或量的異常而造成。
公共衛生
國際血栓與止血學會 （ISTH）vWF分會在2006年修訂1994年制定的vWD分型標準。2008年，美國國家心肺和血液研究所（NHLBI）發布了第一個針對血管性血友病（vWD）的診斷和治療指南，具有統一性和指導性。結合以往中國vWD診療指南和國際vWD研究成果，中華醫學會血液學分會血栓與止血學組制定了“血管性血友病診斷與治療中國專家共識（2012版）”，2022年發布《血管性血友病診斷與治療中國指南》，對中國vWD規范化臨床診治起到積極推動作用。
參考資料 >
Von Willebrand disease.ICD-10 Version:2019.2024-02-22
Von Willebrand disease.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.2024-02-22