黑熱病（Kala-azar）又稱內臟利什曼病（visceral leishmaniasis，VL），是杜氏利什曼原蟲（Leishmaniadonovani）感染引起的慢性地方性傳染病，因發熱及皮膚色素沉著而得名，是僅次于瘧疾的第二大全球致死性寄生蟲病。
黑熱病主要通過雌性白蛉叮咬傳播，偶可經口腔黏膜、破損皮膚、胎盤或輸血傳播。臨床上以長期不規則發熱、消瘦、肝脾腫大（尤以脾大更為顯著）、全血細胞減少及血清球蛋白增多為特征，此外，可出現面部、手足及腹部皮膚色素沉著。黑熱病的檢查包括血常規及血清蛋白、病原學檢查、血清免疫學檢測及分子生物學檢測等方法。依據流行病學史、臨床表現如發熱、脾、肝及淋巴結腫大、貧血及營養不良等、實驗室檢查如骨髓涂片鏡檢可見利杜體等綜合分析，作出診斷。治療方法有一般治療、病原治療如藥物首選葡萄糖酸銻鈉、手術治療如脾切除等。黑熱病晚期常繼發細菌性感染、急性粒細胞缺乏癥等并發癥。若黑熱病未經治療，死亡率超過90%。
黑熱病在世界上分布甚廣，包括歐洲地中海地區，北非和東非，中東、中亞、西亞、印度次大陸以及美洲。據估計，全世界每年有5萬至9萬內臟利什曼病新發病例。中國黑熱病流行區主要集中在新疆、甘肅省、四川省、陜西省、山西省和內蒙古自治區等地，每年新發生的病例數在400例左右，其中新疆維吾爾自治區、甘肅省和四川省三省（區）新發病例占90%以上，男女性別比為1.6：1。黑熱病是《中華人民共和國傳染病防治法》規定的丙類傳染病。
中國最早確診的黑熱病患者是1900年在山東省和河北省一帶死亡的一名德國士兵，由于尸體肝臟中發現卵圓小體被診斷為黑熱病。1903年，英國醫生威廉·利什曼和查爾斯·多諾萬首次在病患體內發現了致病的黑熱病病原體，黑熱病診斷自此具備科學依據。
分型
中國的內臟利什曼病根據感染的利什曼原蟲種屬、傳染源及傳播媒介，可分為人源型內臟利什曼病（AVL）、山丘型內臟利什曼病（MST-ZVL）、荒漠型內臟利什曼病（DST-ZVL）。
病因
黑熱病主要由杜氏利什曼原蟲或嬰兒利什曼原蟲感染引起。
病原體
利什曼原蟲（Leishmania）屬于錐體科，利什曼屬，包括30種利什曼原蟲，其中可致病的約20種。引起內臟利什曼病的病原體是杜氏利什曼原蟲，其為細胞內寄生的須苔屬，屬錐體科動基體目鞭毛蟲綱，生活史有前鞭毛體和無鞭毛體兩個時期。杜氏利什曼原蟲的前鞭毛體寄生于白蛉的消化道內，動基體位于核旁，著色較深，細小桿狀，蟲體前端從顆粒狀基體發出一條根絲體；在22~25℃培養基中，呈紡錘形，前端有一游離鞭毛，其長度與體長相仿，成熟的蟲體長1.3~15.9μm，核位于蟲體中部。無鞭毛體見于人和哺乳動物單核-吞噬細胞內，在37℃組織培養中呈卵圓形，大小約4.4μmx2.8μm。對乙醇等常用消毒劑和熱敏感。
當雌白蛉叮咬患者或被感染動物時，血中利杜體被吸入白蛉胃中，至第3天、第4天出現大量成熟前鞭毛體（長11.3~15.9μm，有時可達20μm），活動力明顯加強，并以縱二分裂法繁殖。1周后具有感染性的前鞭毛體大量聚集于白蛉口腔和喙部。當白蛉再叮咬人或其他動物宿主時，成熟前鞭毛體隨唾液侵入，在皮下組織鞭毛脫落成為無鞭毛體（利杜體）。前鞭毛體進入巨噬細胞后逐漸變圓，失去其鞭毛的體外部分，向無鞭毛體期轉化，同時巨噬細胞內形成納蟲空泡，此時巨噬細胞的溶酶體與之融合，使蟲體處于溶酶體的包圍之中。有些利杜體被吞噬細胞吞噬，有些則可侵入血流，到達身體各部位如肝、脾、骨髓和淋巴結等的單核吞噬細胞系統中大量繁殖引起病變。
發病機制
當受感染白蛉叮咬人時，將前鞭毛體注入皮下組織，部分被中性粒細胞破壞，部分被單核-吞噬細胞系統的巨噬細胞所吞噬并在其中寄生、分裂并繁殖，隨血流至全身。寄生的細胞破裂后，原蟲釋放又被其他單核-吞噬細胞所吞噬，如此反復，導致機體單核-巨噬細胞大量增生，肝、脾及淋巴結腫大，骨髓增生。細胞增生和繼發的阻塞性充血是肝脾、淋巴結腫大的基本原因。由于脾功能亢進及細胞毒性變態反應所致免疫性溶血，可引起全血細胞減少，血小板顯著降低，患者易發生鼻出血、齒齦出血。由于粒細胞及免疫活性細胞的減少，機體免疫功能低下，易引起繼發感染。因漿細胞大量增加，引起血清球蛋白增高。
流行病學
發病指標
據估計，全世界每年有5萬至9萬內臟利什曼病新發病例，估計只有其中的25%至45%報告給世界衛生組織。
在中國，每年新發生的病例數在400例左右，其中新疆維吾爾自治區、甘肅省和四川省三省（區）新發病例占90%以上。中國病例中男女性別比為1.6：1，主要發病年齡為20歲以下（占73.4%），以5歲兒童最多（占54.9%），隨年齡增加，發病例數呈逐漸降低的趨勢。2015~2021年，中國共報告內臟利什曼病病例1802例，年均報告257例。2022年，中國共報告內臟利什曼病例239例，低于2015~2021年平均報告病例數水平。
疾病的流行強度
黑熱病主要見于中國中西部地區，局部有疫情暴發和流行區復燃，總體下降趨勢，呈散發性低水平流行態勢。
疾病的分布
黑熱病為地方性傳染病，但分布較廣，亞、歐、非、拉丁美洲均有該病流行。主要流行于印度及地中海沿岸國家。隨著氣候的改變，人與動物的遷徙，低流行區病例增多。
中國長江以北17個省市自治區均有流行，主要集中在新疆、甘肅省、四川省、陜西省、山西省和內蒙古自治區等地。發病無明顯季節性，男性較女性多見，農村較城市多發。非流行區病例主要是去流行區務工的成年人，而流行區則以嬰幼兒為主。人源型主要見于平原地區，以較大兒童及青壯年發病居多。犬源型主要見于丘陵山區，10歲以下兒童多見。自然疫源型見于新疆、內蒙古某些荒漠地區，亦稱荒漠型，以2歲以內嬰兒多見。犬源型和自然疫源型疫區成人病例增多，可能與非流行區人員進入該地區有關。
病理生理學
基本病理變化為巨噬細胞及漿細胞明顯增生，主要病變部位在富有巨噬細胞的脾、肝、骨髓及淋巴結。
傳播機制
傳染源
患者與病犬為主要傳染源。不同地區傳染源可不同，城市平原地區以患者為主，丘陵山區主要為病犬，在邊遠荒漠地區主要為狐、狼、豺等野生動物。
傳播途徑
主要通過雌性白蛉叮咬傳播，偶可經口腔黏膜、破損皮膚、胎盤或輸血傳播。中國傳播媒介有以下四種白蛉：①中華白蛉：為中國黑熱病的主要傳播媒介，分布很廣，除新疆、甘肅西南和內蒙古自治區的額濟納旗外均有存在；②長管白蛉：僅見于新疆；③吳氏白蛉：為西北荒漠內最常見的蛉種，野生野棲；④亞歷山大白蛉：分布于甘肅省和吐魯番市的荒漠。
人群易感性
人群普遍易感，隨年齡增長易感性逐漸降低。病后有較持久的免疫力。免疫缺陷病者，如骨髓、器官移植及接受其他免疫抑制治療人群，為特別需要關注的易感人群。
臨床表現
潛伏期可短于10天或長于1年，通常為2~4個月，隱匿性或亞急性起病，在數周至數年內緩慢進展，可出現發熱、體重減輕和脾腫大表現。
典型臨床表現
發熱
發熱為該病主要特征，起病緩慢，癥狀輕而不典型。長期不規則發熱為多，部分（1/2~1/3）體溫在1日內有2次升高，即雙峰熱型。可伴畏寒、盜汗、食欲下降、乏力、頭暈等癥狀。發熱雖持續較久，但全身中毒癥狀不明顯，部分患者仍能堅持工作。
脾、肝及淋巴結腫大
脾臟呈進行性增大，自起病2~3周即可觸及，質地柔軟，隨病期延長腫大逐漸明顯且變硬，甚至可達盆腔。若脾內栓塞或出血，則可引起脾區疼痛和壓痛。肝輕度至中度大，質地軟，表面光滑，邊緣銳利，偶有黃疸和腹水。淋巴結亦為輕度至中度腫大，無壓痛。
貧血及營養不良
病程晚期可出現，有精神萎靡、頭發稀疏、心悸病、氣短、面色蒼白、水腫及皮膚粗糙，面部、手、足及腹部皮膚色素沉著。亦可因血小板減少而出現鼻出血、牙齦出血及皮膚出血點等。
病程呈反復發作
病程中癥狀緩解與加重可交替出現，一般病后1個月進入緩解期，體溫下降，癥狀減輕，脾縮小，血象好轉，持續數周后又可反復發作，病程遷延數月。病程愈長緩解期愈短，終至癥狀持續而無緩解。
特殊臨床類型
皮膚型黑熱病
皮膚型黑熱病大多分布于平原地區，多數患者有黑熱病史，亦可發生在黑熱病病程中，少數為無黑熱病病史的原發患者。主要有4種皮損類型，包括褐色斑、丘疹、斑塊或斑樣丘疹和結節，其中結節最為常見。表面光滑，不破潰亦很少自愈，結節可連成片。皮損可見于身體任何部位，但面頸部多見，結節內可查到無鞭毛體。還可累及口腔、生殖器黏膜及結膜，可能與利什曼原蟲引發的皮膚免疫損傷有關。患者一般情況良好，大多數能照常工作及勞動，病程可長達數年之久。
淋巴結型黑熱病
較少見，多無黑熱病病史，亦可與黑熱病同時發生。表現為淺表淋巴結大，尤以腹股溝部多見，其大小不一，無紅腫或壓痛。淋巴結活檢可在類上皮細胞內查見無鞭毛體。全身情況良好，肝脾多不大或輕度增大。
并發癥
多見于疾病晚期。
1.繼發細菌性感染：易并發肺部炎癥、細菌性痢疾、齒齦潰爛、走馬等。
2.急性粒細胞缺乏癥：表現為高熱、極度衰竭、口咽部潰瘍與壞死、局部淋巴結腫大及外周血象中性粒細胞顯著減少，甚至消失。
診斷檢查
診斷
根據流行病學史、臨床表現、實驗室檢查等綜合分析，作出診斷。
實驗室檢查
1.血常規檢查：全血細胞減少，白細胞數減少最明顯，一般為（1.5~3）x109/L，重者可少于1x109/L，主要是中性粒細胞減少甚至完全消失，嗜酸性粒細胞數亦減少，淋巴結型患者血象多正常，嗜酸性粒細胞常增高。貧血常為中度。血小板數明顯降低，一般為（40~50）x109/L。
2.其他血液檢查：血清白蛋白減低，球蛋白顯著增加，白蛋白/球蛋白比值（A/G）可倒置，球蛋白沉淀試驗陽性。外周血多克隆性丙種球蛋白顯著增高，凝血酶原時間多延長，血沉多增快，肝酶可輕度升高。
3.病原學檢查
4.血清免疫學檢測
5.分子生物學檢測
屬于病原學診斷方法。用聚合酶鏈式反應（PCR）技術從血液或骨髓穿刺標本中檢測利什曼原蟲脫氧核糖核酸的敏感性高，尤其對無癥狀感染者具有診斷價值。實時PCR可定量檢測原蟲用于早期療效評價，檢測DNA可鑒別原蟲種類。
鑒別診斷
黑熱病需與其他長期發熱、脾大及白細胞減低的疾病鑒別，如瘧疾、血吸蟲病、傷寒等，相應病原學和血清學檢查有助鑒別。
治療
黑熱病的治療方法有一般治療、病原治療、手術治療。
一般治療
臥床休息，進高熱量、高蛋白、高維生素飲食。應加強口腔衛生及護理，嚴重患者特別是合并急性粒細胞缺乏或走馬疳者，預防和治療繼發感染。一般情況差者可予輸血或輸注粒細胞，抗感染治療等。
病原治療
首選葡萄糖酸銻鈉治療，不能耐受銻劑的患者，可選擇兩性霉素B（或兩性霉素B脂質體）。重癥病例可序貫或聯合用藥。治療期間密切觀察療效與藥物不良反應。
手術治療
巨脾或伴脾功能亢進，或多種治療無效時應考慮脾切除。術后再給予病原治療，治療1年后無復發者視為治愈。
預后
預后取決于早期診斷、早期治療及有無并發癥。如未予治療，患者可于2~3年內因并發癥而死亡。自采用葡萄糖酸銻鈉以來，病死率減少，治愈率達95%以上。少數可復發。有并發癥者預后較差。
預防
治療患者、控制病犬：在流行區白蛉繁殖季節前，應普查及根治患者。山丘地帶應及時查出病犬，并捕殺掩埋。在病犬較多地區，應動員群眾少養或者不養犬。
滅蛉、防蛉：對病人居所及其周圍環境進行滅蛉藥物噴灑。在平原地區采用敵敵畏、美曲膦酯[zhǐ]（敵百蟲）、滴滴涕（223）或溴氰菊酯進行噴灑殺滅白蛉，防止其孳[zī]生。在山區、丘陵及荒漠地區對野棲型或偏野棲型白蛉，采取防蛉、驅蛉措施，以減少或避免白蛉的叮咬。
黑熱病流行區居民，在白蛉活動季節提倡使用小孔徑蚊帳或滅蛉藥物處理過的藥浸蚊帳防護，安裝小孔徑紗門紗窗。戶外活動人員穿長衣、長褲或在身體裸露部分涂抹驅避劑，用鄰苯二甲酸二甲酯涂皮膚，以防白蛉叮咬。
歷史
發現史
黑熱病作為世界性流行病，起初的研究來自西方國家。最早威廉·布格·利什曼和查爾斯·多諾萬在20世紀初發現內臟利什曼病（VL）的病原體，并命名為杜氏利什曼原蟲，1930年突尼斯一起VL患兒樣本中首次分離出嬰兒利什曼原蟲。中國是世界黑熱病主要流行區之一，晚清時期即已出現疑似病例，光緒年間成書的《乳石山房醫案》中有“年來疫痞流行”、“重必齦爛，劇則腹大，每多壞癥”的記載。民國時期，黑熱病的傳播范圍更廣，病患數量日增，蘇魯豫皖等省疫情尤為嚴重。
大流行
全球流行
最早的VL記錄在19世紀印度孟加拉邦，隨后在地中海、美洲和亞洲流行。VL在1990年全球被忽略的熱帶病中疾病負擔僅次于瘧疾，排名第2位，造成80.44/10萬傷殘調整壽命年。2012年VL每年20萬~40萬新發病例，到2017年僅5萬~9萬新發病例。2015年，全球VL新發病例95%以上來自巴西、中國、埃塞俄比亞、印度、伊拉克、肯尼亞、尼泊爾、索馬里和蘇丹等國家。
VL存在于全球96個國家中，并在60多個國家持續流行，大部分處于熱帶。在拉丁美洲，有12個國家報告了VL，40%以上病例發生在10歲以下兒童。巴西VL發病率有所下降，但病例發生區域逐漸擴大，并在西南方未報導過病例的地區出現。無癥狀感染在流行地區常見，在印度次大陸，人群杜氏利什曼原蟲血清陽性率為7%~63%，在巴西兒童中嬰兒利什曼原蟲血清陽性率為29%~34%。在印度次大陸、埃塞俄比亞和肯尼亞的隊列研究中，無癥狀感染數量比有癥狀感染數量多4~17倍。印度隊列中無癥狀感染人群中有2%~23%的人在一年內出現癥狀。
當地時間2024年5月10日，蘇丹東部蓋達里夫州衛生部長艾哈邁德·亞當發表聲明表示稱，蓋達里夫州多個地區的黑熱病疫情持續擴散。自2023年以來，該國已報告4000多例確診病例，93例死亡。2024年以來的感染病例達956例，29例死亡。
中國流行
中國最早的確診的VL患者是1900年在山東省和河北省一帶死亡的一名德國士兵，由于尸體肝臟中發現卵圓小體被診斷為VL。1945年，蘇北地區VL發病率高達350/10萬，淮安市、徐州市兩地呈重度流行，每年因VL死亡者占當地人口數的40‰～50‰。山東省的患者約18萬，約占中國VL病例數的1/3，在流行較重的村莊內，人群發病率高達20%，患者以兒童和青年為主。中華人民共和國成立初期，VL為威脅中國的5種重要寄生蟲病之一，在長江以北的16個省（自治區和直轄市）600多個縣級區域流行，嚴重地區患病率可高達500/10萬，至1951年統計中國至少有53萬VL患者。通過積極控制，1960年后中國大部分地區已經達成基本消除標準。
20世紀80年代初，東部平原地區已達到消除標準，但在新疆、甘肅省、四川省、陜西省、山西省和內蒙古自治區等中西部省（自治區）一直存在VL散發病例。20世紀90年代以來中國多省報告VL病例增多，具有擴散趨勢，在新疆、甘肅、四川、陜西和河南省等中西部（自治區）出現散發病例增多。自2003年新疆再次暴發VL以來，分別于2008年、2015年發生兩次疫情暴發流行，并在2015年發病人數達到近年最高，報告病例407例。
防治史
全球防治史
2012年，WHO在印度實行了利什曼病消除計劃，效果顯著，但是由于氣候變暖及其他因素影響，需要采取更有效持久的方式以保持VL低流行。常用的防控手段包括控制傳播媒介、控制宿主動物和人員教育等方面，大致可分為以下幾類：（1）室內滯留噴灑；（2）殺蟲劑處理蚊帳；（3）殺蟲劑處理窗簾；（4）殺蟲劑處理床單和殺蟲劑處理織物；（5）殺蟲劑處理墻壁和其他環境措施；（6）控制宿主動物；（7）健康教育行動等。2020年，世界衛生組織發布了2021-2030年被忽視的熱帶病路線圖，為全球2030年前消除85%VL病例提供指導。
中國防治史
1950~1959年的防控策略：該時期中國內臟利什曼病（VL）防控處于早期階段，由于流行情況本底不清，患病人數眾多、白蛉分布廣泛，防控主要采取查治患者與控制媒介相結合的綜合策略。1950年，中國成功合成了治療VL的特效藥五價葡萄糖酸銻鈉（商品名“斯銻黑克”）。山東省、陜西省和江蘇省等3省分別治療VL患者超過24萬、5萬和11萬例。同時，在山東、江蘇等省設立防控試點，實施了殺蟲劑室內滯留噴灑滅蛉與患者查治相結合的綜合措施。鑒于這一策略措施的顯著效果，于1955年起在中國進行推廣實施，1958年在中國范圍內基本控制了VL的流行。
1960~1990年的防控策略：為進一步鞏固已取得的防治成果，中國VL防控仍主要采取治療患者、媒介白蛉防制和犬只管理的綜合防治策略，使中國中東部平原地帶的VL疫情得到有效控制。1970~1990年，各防治機構針對人群和媒介白蛉開展監測工作。各省的媒介監測普遍開始于1973年，僅部分村莊發現有少量的白蛉。甘肅省文縣于1976—1978年曾大規模捕殺家犬，3年累計滅犬數高達數千只，滅犬后VL的發病人數有所回落。
1991年至今的防控策略：20世紀90年代初，隨著農村養犬數量激增，隴南川北地區的VL疫情出現大幅回升。VL被納入中國乙類法定傳染病進行管理后，各地采取了治療患者、撲殺病犬以及有病例村殺蟲劑室內滯留噴灑滅蛉相結合的綜合防治措施后，疫情得到有效控制。到21世紀，中國進一步強化了傳染病監測體系建設，對VL主要采取了被動監測與主動監測相結合的策略。
公共衛生
中國
國際
（1）從技術和資金兩方面支持國家利什曼病控制規劃，以更新指南，確保獲得有質量保證的藥物，制定或規劃疾病控制計劃、可持續監測系統及流行病防范和應對系統。
（2）通過基于網絡的全球監測系統監測疾病發展趨勢，評估控制活動的影響，從而提高對利什曼病全球負擔的認識，增進宣傳，促進公平獲得衛生服務。
（3）為預防和控制利什曼病制訂循證政策、戰略和標準，包括能力建設，如被忽視的熱帶病在線課程。
（4）加強伙伴和利益關者之間的合作和協調。
（5）促進研究工作，包括安全、有效、可負擔的藥物，以及診斷工具和新型冠狀病毒疫苗。
（6）對東南亞區域提供支持，該區域是唯一一個提出倡議即到2022-2026消除內臟利什曼病這一公共衛生問題的區域。消除被定義為在尼泊爾的地區一級和孟加拉國和印度的分區一級，每10000名居民少于一例。各國的目標是讓世界衛生組織在2023年年底前完成消除驗證。該區域已經啟動《2022-2026年東南亞區域加速和持續消除黑熱病區域戰略框架》。
研究進展
參考資料 >
黑熱病診療方案.中華人民共和國國家衛生健康委員會官方網站.2024-02-20
ICD-11編碼.WHO.2024-03-10
黑熱病.中國疾病預防與控制中心.2024-02-21
利什曼病.WHO.2024-02-23
93人死亡！確診超4000例！這一國，黑熱病持續擴散.每日經濟新聞-今日頭條.2024-05-13
中華人民共和國傳染病防治法.中國政府網.2024-02-23
傳染病防治法實施辦法.中華人民共和國國家發展和改革委員會.2024-02-23
《2006-2015年全國重點寄生蟲病防治規劃》公布.中華人民共和國國家衛生健康委員會.2024-02-23
2006-2015年全國重點寄生蟲病防治規劃.中國疾病預防控制中心.2024-02-23
國務院辦公廳關于印發“十四五”國民健康規劃的通知.中華人民共和國中央人民政府.2024-02-23