肉毒中毒（botulism）是由肉毒桿菌外毒素所致的中毒性疾病。
引起人類肉毒中毒最常見的原因是進(jìn)食了含有肉毒毒素的食品，這些食品因各國飲食習(xí)慣和膳食組成的不同而有區(qū)別。肉毒中毒在臨床上分為三種類型，即食物性肉毒中毒、嬰兒肉毒中毒、創(chuàng)傷感染型肉毒中毒，均以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要特征。在臨床表現(xiàn)上首先表現(xiàn)出非特異性癥狀，如視物模糊、乏力、頭痛等癥狀，隨后眼肌麻痹，開始出現(xiàn)復(fù)視、斜視、眼瞼下垂等，后來發(fā)展至咽喉部肌肉麻痹，吞咽、咀嚼困難、語言障礙，進(jìn)而呼吸困難，呼吸衰竭而死亡。
針對(duì)肉毒中毒還沒有特異性治療的藥物，主要依賴于抗毒素被動(dòng)免疫治療。對(duì)嬰兒一般不使用抗毒素，主要是對(duì)癥治療。但均可以通過消滅食物中的細(xì)菌和毒素、合理地保存食品、注意個(gè)人衛(wèi)生以及發(fā)病及時(shí)治療等措施有效地預(yù)防和控制肉毒中毒。
定義
肉毒中毒（botulism）是一種劇烈的細(xì)菌神經(jīng)毒素引起的急性弛緩性麻痹癥。以臘腸的拉丁文名“botulus”將該病原菌命名為“Bacillus botulinus”（現(xiàn)稱Clostridivium botulinum），稱該菌所致的食物中毒為“botulism”。“Bacillus botulinus”或“Clostridivium botulinum”在中國譯為“肉毒桿菌”或“臘腸小梭狀芽孢桿菌”，現(xiàn)通稱“肉毒梭狀芽孢桿菌”或簡稱“肉毒梭菌”；“botulism”有的譯為“臘腸中毒癥”或“肉中毒癥”或“肉毒病”，現(xiàn)通稱“肉毒中毒”。
病因
肉毒中毒的直接病因是肉毒梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒素（簡稱肉毒毒素）。
病原體
形態(tài)結(jié)構(gòu)
肉毒梭菌為長2~10μm、寬0.5~2μm的大桿菌，在營養(yǎng)不充足的培養(yǎng)基中有時(shí)呈20~45μm彎曲長桿狀。易于形成卵圓形端生芽胞，寬于菌幅，菌形恰似梭狀。菌體生有周生鞭毛，具有運(yùn)動(dòng)性。一般多為單體存在，間或成對(duì)或成短鏈。幼齡菌體革蘭染色為陽性，開始形成芽孢以后的老齡菌體變?yōu)殛幮浴?/p>
分型
根據(jù)所產(chǎn)生的毒素的抗原性，肉毒桿菌有A~G7個(gè)型別。根據(jù)培養(yǎng)及生化特性、脫氧核糖核酸同源性、核糖體核糖核酸同源性及熱解氣液相色譜等研究結(jié)果，肉毒梭菌又可分成Ⅰ~Ⅳ4群。Ⅰ群包括A型、B型及F型，分解蛋白質(zhì)，但B型與F型的部分菌株不分解蛋白質(zhì)，與E型一起屬于非蛋白分解的Ⅱ群。Ⅲ群的C型及D型大多數(shù)菌不分解蛋白質(zhì)，但也有個(gè)別菌株分解蛋白質(zhì)。Ⅳ群的G型分解蛋白質(zhì)，但不發(fā)酵糖。
外毒素
肉毒梭菌在適宜條件下產(chǎn)生外毒素，即肉毒毒素。肉毒毒素是一類強(qiáng)烈的神經(jīng)毒素，各有本身的抗原特異性，與菌型相對(duì)應(yīng)分為A、B、C1、C2、D、E、F、G型。各型的抗原特異性相當(dāng)嚴(yán)格，但有的型間也有輕微的交叉性。例如Cα型菌除本身的C1毒素之外，可能還產(chǎn)生微量的C2及D兩成分。D型菌也能產(chǎn)生微量C1成分。E型菌與F型菌能互相產(chǎn)生少量對(duì)方的毒素成分。
各型肉毒毒素雖有各自的抗原特異性，但所有型的生物學(xué)活性或毒性作用機(jī)制卻是相同的，都是作用于神經(jīng)肌肉終板或植物性神經(jīng)突觸，阻遏乙酰膽堿的釋放而導(dǎo)致各種麻痹癥狀。其中A、B、E、F型引發(fā)人類肉毒中毒，C、D型引發(fā)動(dòng)物、禽類肉毒中毒，G型引起中毒的報(bào)道較少。
致病性
肉毒桿菌為腐物寄生菌，不在動(dòng)物體內(nèi)生長，即使侵入胃腸道內(nèi)也不發(fā)芽增殖，而是隨糞便排出，當(dāng)在營養(yǎng)豐富、高度厭氧的條件下，芽孢即轉(zhuǎn)變?yōu)榫w，產(chǎn)生強(qiáng)烈外毒素，人畜食了被此菌毒素污染的食物或飼料即可引起食物中毒。
肉毒毒素是一種特殊的蛋白質(zhì)，其性質(zhì)穩(wěn)定，毒力比氰化鉀毒力大1萬多倍，是現(xiàn)今已知化學(xué)毒物和細(xì)菌毒素中毒性最強(qiáng)的一種。肉毒毒素在肉毒梭菌細(xì)胞內(nèi)先合成尚無毒性作用的所謂前體。A型肉毒梭菌的研究發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)分離到的肉毒毒素通常以復(fù)合物——前體毒素的形式存在，毒素復(fù)合物由神經(jīng)毒素、血凝素、非毒素非血凝素以及核糖核酸通過非共價(jià)鍵連接而成。非毒素組分主要是在毒素進(jìn)入人畜體內(nèi)后，在經(jīng)過消化道的過程中，起到保護(hù)毒素活性的作用，但并不是毒素毒性的必需部分。毒素復(fù)合物進(jìn)入小腸后，小腸內(nèi)的微堿性環(huán)境導(dǎo)致毒素復(fù)合物的解離，神經(jīng)毒素穿過小腸表皮，進(jìn)入血液和淋巴循環(huán)，進(jìn)而作用于神經(jīng)肌肉接頭，阻止神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的釋放，引起肌肉麻痹。
抵抗力
肉毒梭菌的生長對(duì)厭氧條件要求較嚴(yán)。肉毒梭菌芽胞一般于15℃開始發(fā)育，適宜生長和產(chǎn)生毒素的溫度為25℃~35℃。在厭氧條件下，含水分較多的中性、弱酸或弱堿性食物最適合于該菌生長和產(chǎn)生毒素，如密閉的容器中、含水較多的肉中、緊密堆集的食物中，都是形成肉毒毒素的條件。
肉毒梭菌芽胞的耐熱性甚強(qiáng)，可抵抗煮沸加熱數(shù)小時(shí)或120℃高壓蒸汽加熱5分鐘或180℃5~15分鐘。A、B及F型芽胞的耐熱性最強(qiáng)，Cα型及D型次之；Cβ型及E型較弱，80℃20分鐘的加熱就可能殺滅E型芽孢。pH越低，芽胞越易殺滅。新生芽胞的耐熱力較老齡芽胞強(qiáng)。肉毒毒素?zé)岬挚谷酰?jīng)80℃15分鐘加熱即可完全滅活。
發(fā)病機(jī)制
肉毒桿菌外毒素經(jīng)腸道吸收或從傷口吸收進(jìn)入血流，毒素主要作用于顱腦神經(jīng)核、肌肉神經(jīng)連接處及自主神經(jīng)末梢。抑制神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)-乙膽堿的釋放，使神經(jīng)肌肉接頭的沖動(dòng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙，導(dǎo)致眼肌、咽肌及全身骨骼肌持續(xù)處于軟癱狀態(tài)，表現(xiàn)為一系列的神經(jīng)麻痹癥狀。
嬰兒肉毒中毒的發(fā)病年齡均在6個(gè)月以內(nèi)，嬰兒攝入肉毒桿菌芽胞或繁殖體，雖不含外毒素，但病菌可在嬰兒腸道內(nèi)大量繁殖并產(chǎn)生外毒素，外毒素吸收后可出現(xiàn)癥狀。
流行病學(xué)
地區(qū)分布
肉毒桿菌（芽孢）廣泛分布于全球各地的土壤和塵埃中，但細(xì)菌（芽胞）的密度及型別分布不均衡。引起肉毒梭菌毒素中毒的常見食品，因人們的飲食習(xí)慣和膳食組成的不同而有區(qū)別，如日本主要由魚類、魚卵等引起，其中家庭自制食品占93%；美國主要由家庭制蔬菜、水果罐頭、水產(chǎn)品、肉和乳類制品所引起；德國、法國主要為臘腸、奶制品、熏肉等；中國91.48%由植物性食品引起。
1975年前，全世界報(bào)道的肉毒中毒除少數(shù)創(chuàng)傷感染型外，其余都是食物中毒型。自1976年在美國首次發(fā)現(xiàn)了所謂“嬰兒肉毒中毒”的腸道感染型中毒之后，中毒類型的比例發(fā)生了變化，尤其是美國。據(jù)介紹，美國疾病控制與預(yù)防中心報(bào)告的1974—1986年全國發(fā)生的肉毒中毒共有1140例，其中，嬰兒肉毒中毒從1976年起驟然激增，到1986年累計(jì)652例，為總例數(shù)的58%。病例發(fā)生范圍由加利福尼亞州逐漸擴(kuò)展到51個(gè)州。其間，國際上至少有10個(gè)國家先后發(fā)現(xiàn)了少數(shù)病例。
包括臺(tái)灣省在內(nèi)，中國已有一半以上的省（市、自治區(qū)）發(fā)生過肉毒中毒，新疆既是中國最早發(fā)現(xiàn)肉毒中毒地區(qū)，又是高發(fā)地區(qū)。據(jù)1949—1980年不完全統(tǒng)計(jì)，新疆至少發(fā)生756起，2396例，平均每年23起多，70余例。青海省、甘肅省、陜西省、西藏自治區(qū)、河南省、河北省、山東省以及黑龍江省等北方省區(qū)均有較多起中毒發(fā)生，廣東省、湖北以及湖南省等南方省份也偶有發(fā)生，但次數(shù)很少。
時(shí)間分布
肉毒桿菌食物中毒一年四季均可發(fā)生，但還是基于飲食習(xí)慣或生活條件而具有一定程度的傾向性。中國邊遠(yuǎn)地區(qū)的豆谷類發(fā)酵品或冬藏牛羊肉多在春季食用，故肉毒中毒大部分發(fā)生在3~5月，其次為1~2月。
病理改變
顱腦神經(jīng)核及脊髓前角出現(xiàn)退行性變，使其所支配的相應(yīng)肌群產(chǎn)生癱瘓，腦干神經(jīng)核亦可受損，腦及腦膜顯著充血、水腫，廣泛點(diǎn)狀出血及血栓形成。
傳播機(jī)制
傳染源
動(dòng)物是主要的傳染源，肉毒桿菌存在于家畜如豬、牛、羊等的腸道中，其糞便排出后，芽胞可在土壤中保持相當(dāng)長時(shí)間，亦可附著于蔬菜、水果和谷物上。若上述食物或臘腸、罐頭及瓶裝食品等受到肉毒桿菌污染時(shí)，細(xì)菌在缺氧的條件下，可大量生長繁殖，而產(chǎn)生外毒素，當(dāng)人進(jìn)食含有肉毒桿菌外毒素污染的食物后即可致病。肉毒桿菌食物中毒患者對(duì)周圍人群無傳染性。
傳播途徑
其傳播途徑如下：①食物傳播為傳播的主要途徑，尤其是有肉毒桿菌毒素的肉類、罐頭食品經(jīng)口而侵入人體。亦有報(bào)道因進(jìn)食發(fā)酵饅頭、家制臭豆腐和豆瓣醬而得病者。②偶可由傷口感染而致病。該菌被嬰兒攝入胃腸道后，產(chǎn)生大量外毒素而致病，稱之為嬰兒肉毒中毒。
人群易感性
外毒素對(duì)人和動(dòng)物均有高度致病力，所以男女老幼普遍易感。病后無持久免疫力。
臨床特征
典型表現(xiàn)
肉毒中毒的臨床癥狀先有非特異性的癥狀，如視物模糊、乏力、頭痛等癥狀，隨后眼肌麻痹，開始出現(xiàn)復(fù)視、斜視、眼瞼下垂等，后來發(fā)展至咽喉部肌肉麻痹，吞咽、咀嚼困難、語言障礙，進(jìn)而呼吸困難，呼吸衰竭而死亡。臨床上分為三種類型，即食物性肉毒中毒、嬰兒肉毒中毒、創(chuàng)傷感染型食物中毒，均以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要特征。
食物性肉毒中毒
主要是由于進(jìn)食了含有肉毒毒素的食品引起，也是人類肉毒中毒最普遍的一種形式。食物性肉毒中毒，從吃了含有肉毒毒素的食品到臨床癥狀出現(xiàn)的潛伏期視攝食的毒素量多少而長短不一。為數(shù)小時(shí)至數(shù)天，中毒者一般在2~3天內(nèi)即可能死亡。中毒后的一般癥狀為虛弱、眩暈、口干、吞咽困難、不發(fā)熱。麻痹癥狀往往是最早見于眼肌功能，表現(xiàn)視物不清、瞳孔散大、復(fù)視、眼瞼下垂和畏光。患者感到疲乏無力，繼而出現(xiàn)張口困難、咀嚼困難、伸舌困難、發(fā)音困難、咽反射減退或消失。吞咽困難常與嗆咳同時(shí)出現(xiàn)。不少患者在晚期出現(xiàn)嚴(yán)重的便秘和腹部鼓脹。由于全身骨骼肌麻痹，患者不能坐立，頸軟而不能抬頭，舉臂握拳均感費(fèi)力。晚期患者閉目靜臥，貌似嗜睡昏睡，但神志始終清晰，且有恐懼感。重癥病例終因呼吸肌麻痹導(dǎo)致呼吸障礙而引起窒息、昏迷、心力衰竭以及電解質(zhì)紊亂而死亡。
嬰兒肉毒中毒
一向發(fā)育正常的嬰兒突然出現(xiàn)便秘的癥候，便秘持續(xù)1周多，之后則開始陸續(xù)出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為全身肌張力驟降，陷入一種癱軟無力的狀態(tài)，啼哭聲及吮乳力減弱，眼瞼下垂，面乏表情，瞳孔散大，吞咽困難，口腔分泌物增多而留，對(duì)光、腱、催吐等反射減弱，頸軟而無力支撐頭顱，血壓、心跳及膚色不穩(wěn)定，最后能發(fā)展到呼吸困難或停止。
創(chuàng)傷感染型肉毒中毒
由于污染的肉毒桿菌芽孢在創(chuàng)傷內(nèi)須經(jīng)發(fā)芽繁殖、產(chǎn)毒及吸收等過程，所以從受傷到癥狀出現(xiàn)的潛伏期較長，約為4~14天，當(dāng)然，創(chuàng)傷的處理或清創(chuàng)術(shù)等，對(duì)于潛伏期的長短也有影響。創(chuàng)傷肉毒中毒一般是最高位的腦神經(jīng)首先受侵害，所以，復(fù)視可能是最早出現(xiàn)的癥狀，其次是咽下困難和口干，最終常是由于呼吸肌麻痹而致命。其他臨床表現(xiàn)，如同食物中毒型的一樣，只是沒有惡心、嘔吐等胃腸癥狀。
檢查診斷
實(shí)驗(yàn)室檢查
血象
外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類多正常。
細(xì)菌培養(yǎng)及毒素檢測
糞便、可疑食物或傷口分泌物作厭氧菌培養(yǎng)、可獲陽性結(jié)果。可疑食品、血、尿及糞便可檢出肉毒毒素。
特殊檢查
早期血清做間接血凝試驗(yàn)或取可疑食物浸出液進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)（給豚鼠類或小白鼠口飼或作腹腔注射），若有外毒素存在，則動(dòng)物發(fā)生典型四肢麻痹而死亡。
診斷依據(jù)
鑒別診斷
河豚魚或毒蕈所致食物中毒
有進(jìn)食河豚魚或誤食毒病史，這兩種生物性食物中毒可產(chǎn)生神經(jīng)麻痹癥狀，但河豚魚中毒輕者為指端麻木，重者則為四肢癱瘓。而肉毒中毒出現(xiàn)肢體癱瘓者則較少。
脊髓灰質(zhì)炎
該病多發(fā)生于夏秋季，常見于兒童。臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、咽喉痛、肢體疼痛為多見。癱瘓為弛緩性，肢體由近心端向遠(yuǎn)心端發(fā)展的癱瘓或整個(gè)肢體的癱瘓。腦脊液蛋白增高，細(xì)胞數(shù)增多。
流行性乙型腦炎
該病多發(fā)生于7~9月，起病急，有高熱、頭痛、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、驚厥、昏迷等癥狀。高熱與意識(shí)障礙平行，體溫愈高，昏迷愈重。
治療
抗毒素特異療法
對(duì)肉毒中毒還沒有特異性治療的藥物，主要依賴于抗毒素被動(dòng)免疫治療。按發(fā)病方式及病情程度，肉毒中毒的治療可采取不同措施。對(duì)于中毒患者首先要及時(shí)應(yīng)用抗毒血清，這是搶救生命的關(guān)鍵。在起病后24小時(shí)內(nèi)或癱瘓發(fā)生前注入最為有效，但即使已經(jīng)發(fā)病多日，也要應(yīng)用抗血清。根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍蟹N類采用多價(jià)抗毒素血清治療，待檢查定型結(jié)果出來后再進(jìn)行調(diào)整，用同型抗毒素，必須在腦神經(jīng)損害征象、肌力均恢復(fù)正常后才能停藥。對(duì)中晚期病人使用抗毒素仍然有效，但需加大劑量。使用前要做過敏試驗(yàn)，以防過敏性休克。其次監(jiān)護(hù)與改善呼吸功能及加強(qiáng)支持治療是降低病死率的關(guān)鍵。注意保持呼吸道通暢、吸引呼吸道分泌物、給氧。由于呼吸肌無力出現(xiàn)通氣不足時(shí)要行氣管切開，必要時(shí)使用呼吸機(jī)人工通氣。
支持及對(duì)癥治療
病初確診或擬診為該病時(shí)，應(yīng)立即用5%碳酸氫鈉或高錳酸鉀（1:4000）洗胃，服瀉劑并行清潔灌腸以清除毒素。患者應(yīng)安靜臥床休息，注意保暖。咽喉部有分泌物積聚時(shí)用吸引器吸出。呼吸困難者給氧，必要時(shí)進(jìn)行人工呼吸。吞咽困難者（不能進(jìn)食的患者）應(yīng)予鼻飼或靜脈滴注營養(yǎng)劑，并加強(qiáng)支援治療，可包括用藥框限“A”和“C”。發(fā)生肺炎等繼發(fā)感染時(shí)給予有效的抗菌藥物。
嬰兒肉毒中毒的處理
主要是對(duì)癥療法，一般不使用抗毒素。
預(yù)防
食物中毒的發(fā)生系因三個(gè)基本條件而形成：①所吃的食物被細(xì)菌等微生物所污染；②食物的儲(chǔ)存方法不當(dāng)；③在食用前未能徹底加熱和消滅細(xì)菌、真菌并破壞毒素。因此，無論是家庭，還是飲食、副食、食品加工行業(yè)等，在預(yù)防細(xì)菌性食物中毒的工作中應(yīng)當(dāng)盡量避免上述三個(gè)條件的形成。通過以上三個(gè)條件，就可以針對(duì)性找到預(yù)防細(xì)菌性食物中毒的基本措施。要保證做到操作室或室內(nèi)無蠅、無蜚蠊目，注意個(gè)人衛(wèi)生，工作人員上崗前必做健康檢查，穿工作服，戴工作帽，不留長發(fā)長甲，在操作前和大小便后要洗手，發(fā)病后要及時(shí)治療并暫時(shí)調(diào)離工作，總之應(yīng)當(dāng)特別注意做好食品衛(wèi)生操作規(guī)范。
預(yù)后
神經(jīng)型食物中毒（肉毒中毒）病死率較高，A型為60%~70%，B型為10%~30%，E型為30%~50%。E型死亡較快。近年來由于早期使用抗毒血清，A型病死率已降至10%~25%，B型為1.5%左右。多死于發(fā)病后10天內(nèi)。存活者經(jīng)積極治療后逐漸恢復(fù)健康，一般無后遺癥。
發(fā)現(xiàn)史
人們對(duì)其研究始于18世紀(jì)末德國發(fā)生的一起發(fā)病13人、病死6人的“血臘腸”中毒。此后，類似病例的記載迅速增加。1897年比利時(shí)根特大學(xué)微生物學(xué)教授Van Ermengem就發(fā)生于比利時(shí)Ellezelles村莊的一起吃火腿引起的食物中毒做了詳盡的研究。該中毒事件中發(fā)病23人、病死3人，為一起與“血臘腸”中毒相似的神經(jīng)肌肉麻痹性食物中毒，研究者從中毒食品火腿中分離到產(chǎn)生神經(jīng)毒素的厭氧性芽胞桿菌。至此，臘腸引起食物中毒的確實(shí)病原得到認(rèn)定。
研究進(jìn)展
肉毒抗毒素是目前唯一的肉毒中毒特異性治療手段，盡早使用肉毒抗毒素對(duì)提高肉毒中毒的治療效果具有重要意義。目前中國的肉毒抗毒素由蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司獨(dú)家生產(chǎn)，包含A、B、C、D、E和F共6個(gè)血清型。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2010年3月12日批準(zhǔn)了一種7價(jià)肉毒抗毒素（HBAT）上市，HBAT為加拿Cangene公司生產(chǎn)，可同時(shí)中和A~G型肉毒毒素，這也是目前美國市場上唯一用于非嬰兒肉毒中毒的抗毒素制劑，由美國疾病控制與預(yù)防中心負(fù)責(zé)集中儲(chǔ)備，以應(yīng)對(duì)突發(fā)性肉毒中毒事件。
隨著對(duì)肉毒毒素結(jié)構(gòu)和中毒機(jī)制研究的深入，人們對(duì)小分子抑制劑（一般分子量＜500）的研究正不斷興起。與肉毒抗毒素這類生物大分子相比，小分子抑制劑作用快、穩(wěn)定性好、易于獲得、成本低，有重要研究意義。研究表明，肉毒抗毒素聯(lián)合小分子抑制劑，可提高對(duì)肉毒中毒的治療效果。隨著抗體平臺(tái)技術(shù)的成熟，制備高特異性、高親和力、安全性更好的人源抗體，是肉毒抗毒素的發(fā)展方向之一。
參考資料 >
肉毒桿菌中毒.世界衛(wèi)生組織.2024-03-31
ICD-10 Version:2019.ICD-10 Version:2019.2024-03-08
ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.2024-03-08