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來源：互聯網

肉毒桿菌毒素（Botulinum 毒素，BTX）是肉毒桿菌在繁殖過程中所產生的一種神經毒素蛋白，是毒性最強的天然物質之一，也是世界上最毒的蛋白質之一。純化結晶的肉毒毒素1mg能殺死2億只小鼠，對人的半致死量為40 IU/Kg。

肉毒桿菌毒素是150kD的多肽，由100kD的重（H）鏈和50kD輕（L）鏈通過一個雙硫鏈連接起來，依其毒性和抗原性不同，分為A、B、Ca、Cb、D、E、F、G八個類型。它能阻抑膽堿能神經介質乙酰膽堿的釋放，阻斷膽堿能神經傳導的生理功能，引起全身隨意肌松弛麻痹。肉毒桿菌毒素適用于表情肌引起的皺紋、老齡化口周皺紋的治療，并成為治療局限性肌張力障礙等疾病的首選藥物，可治療斜視、面肌痙攣、偏頭痛等。人體可通過攝入被肉毒桿菌毒素污染的肉類和罐頭等食品而中毒，它會導致人體肌無力，還會損害人體視覺、語言和吞咽能力。呼吸肌肉麻痹時，人體就會死亡，肉毒中毒的死亡率約為25%。

肉毒桿菌中毒病例與食物儲存不當相關。1895年，微生物學家從受污染的火腿中分離出肉毒桿菌。肉毒桿菌毒素最早被用作生化武器，1949年，它被證實可阻斷神經傳導，1986年，它被發現可做眼部除皺，引發了美容史革命。1989年，A型肉毒桿菌毒素被用于斜視、眼瞼和面部肌肉痙攣的治療；21世紀以來，肉毒桿菌毒素被用于治療頸部肌張力障礙、緩解抑郁癥患者癥狀等領域。

理化性質

肉毒桿菌毒素是150kD的多肽，由100kD的重（H）鏈和50kD輕（L）鏈通過一個雙硫鍵連接起來。依其毒性和抗原性不同，分為A、B、Ca、Cb、D、E、F、G八個類型。

能引起人員中毒的主要是A、B和E型毒素，其中以A型軍用意義最大。A型結晶毒素是由19種氨基酸組成的單一蛋白質，相對分子量為90萬~120萬，化學結構目前尚不清楚。C型肉毒毒素是C型肉毒桿菌產生的一種神經毒素，該神經毒素由重鏈和輕鏈兩部分通過二硫鍵連接成單一多肽鏈，重鏈為98KDa，與運動神經末梢突觸前膜的結合及內化有關，可和受體結合，促進輕鏈內轉而發揮其作用，輕鏈為53KDa，與BTX抑制神經遞質的釋放有關。

A型肉毒桿菌毒素的純品是一種白色晶體粉末，易溶于水，但穩定性較差。受熱、機械力和氧的作用而降解。肉毒桿菌毒素通常是由神經毒素和血凝素組成的復合形式存在。粉末狀的毒素可長期儲存而不失活性。肉毒桿菌毒素染毒的食物和水源，一般其毒性可保持數天乃至一周。肉毒桿菌毒素不被胃腸液所破壞，易經消化道中毒。

作用機制

在體內，肉毒毒素具有特異性，能夠與膽堿能神經末梢突觸前膜的表面受體緊密結合，然后由于吸附性胞飲而內轉進入細胞內稱為毒素的內轉（internalization），使囊泡不能再與突觸前膜融合，從而有效地阻抑了膽堿能神經介質乙酰膽堿的釋放。與此同時，毒素與突觸前膜結合，還阻塞了神經細胞膜的鈣離子（Ca2+）通道，從而干擾了細胞外鈣離子進入神經細胞內以觸發胞吐和釋放乙酰膽堿的能力。乙酰膽堿釋放的抑制，有效地阻斷了膽堿能神經傳導的生理功能，尤其是神經-肌肉接頭部位特別敏感，引起全身隨意肌松弛麻痹。

應用領域

美容領域

肉毒桿菌毒素主要適用于上半面部表情肌收縮引起的皺紋，如額橫紋（抬頭紋）、眉間紋、魚尾紋、鼻橫紋和鼻背紋等的治療。肉毒毒素通過麻痹松弛的皮下神經，可以在一段時間內消除皺紋或者避免皺紋的生成，從而達到美容的效果。后來應用范圍擴展到下半面部老齡化口周皺紋等的治療。能使皺紋得到暫時性的緩解或消失。

醫療領域

肉毒桿菌毒素成為治療局限性肌張力障礙等疾病的首選藥物，是治療神經肌肉疾病藥物的重大進展之一。

在治療斜視時使用的是A型肉毒桿菌毒素（Botulinum 毒素 A，BTXA）眼外肌肌腹注射，可以使被注射肌肉暫時麻痹，肌張力減弱，而其拮抗肌張力相對增強，使一對拮抗肌的力量達到新的平衡，從而矯正眼位。

BTXA注射在一些神經肌肉疾病的治療中顯示更加安全有效，較手術更簡便易行。近年來其被應用于肌肉痙攣性疾病中，在治療眼瞼和面肌中顯示了良好的效果。

對獲得性的眼球震顫，用球后注射或在患者的水平肌或垂直肌注射BTXA，可減輕癥狀并提高視力。

在下瞼眼輪匝肌注射BTXA可以矯正痙攣性下瞼內翻。

在眼瞼和頰部注射BTXA治療持續性肌纖維顫搐和面肌纖維顫搐患者，癥狀緩解可長達12~13周。

在提上瞼肌注射BTXA造成暫時性的眼瞼下垂，以促進角膜上皮的修復，可用于治療角膜暴露和無痛性角膜潰瘍的患者。

內分泌性眼球突出患者常有嚴重的眼瞼退縮，在其上瞼提肌注射BTXA，注射后上瞼緣都可下垂到角膜緣以下。

2010年，在偏頭痛預防療法第三階段研究評估試驗中，肉毒桿菌毒素被報告為治療慢性偏頭痛的有效藥物。可以在顳部、枕部和斜方肌區域注射額外的肉毒桿菌毒素，以針對特定的頭痛部位。

有證據表明，慢性偏頭痛患者在發病初期接受肉毒桿菌毒素治療，未來病情緩解的可能性會增加。與口服偏頭痛藥物相比，患者對肉毒桿菌毒素注射的耐受性通常更好，而且肉毒桿菌毒素還在其他頭痛疾病中進行了測試，包括三叉神經痛、緊張性頭痛和顳下頜關節紊亂綜合征引起的頭痛。

自2000年以來，美國食品及藥物管理局批準了所有四種肉毒桿菌毒素--Botox、Dysport、Myobloc和Xeomin--用于治療頸肌張力障礙，頸肌張力障礙是一種常見的疼痛性疾病，頸部肌肉會不自主地收縮，導致頭部向一側扭轉或向前或向后傾斜。肉毒桿菌毒素是治療這種病癥的首選藥物--沒有任何其他藥物能夠緩解癥狀。在美國神經病學學會（AAN）的審查中，吉適和肉毒桿菌毒素B被認為是有效的。

中風后遺癥患者和強直型腦癱或多發性硬化癥患者經常會出現痙攣，即某些肌肉持續收縮，導致肌肉緊繃和僵硬，影響日常活動、說話和行走。這是由于從大腦和脊髓到肌肉的信號失衡造成的。但是，肉毒桿菌毒素已被證明是有幫助的。這種毒素本質上是一種肌肉松弛劑，如果患者只有一兩個部位肌肉緊繃，醫生通常用這種藥物治療。

安全事宜

環境危害

肉毒桿菌毒素以污染食物和水源通過消化道染毒為其主要的中毒途徑。另據報道，美國軍隊利用肉毒毒素污染小型武器的彈頭，以增強殺傷效應，現已生產這種武器。

由于這種細菌只能在缺氧的條件下合成毒素，罐裝食品和裝在密封盒內的肉制品都是肉毒桿菌毒素的潛在來源。這種毒素更容易出現在弱酸性食物中，如蘑菇、豌豆、玉米或黃豆，以及一些新雜交的西紅柿。

健康危害

A型肉毒桿菌毒素的氣溶膠對人吸入的致死量為0.3ug，LCt50為0.1~0.5mg.min/m3，靜脈注射致死量為0.15~0.3μg，口服致死劑量為8~10μg，該毒素對小鼠的毒性LD50值為3x10-5~3x10pg-4ug。野外試驗表明，由于大規模施放方法尚未解決，肉毒毒素通過呼吸道中毒的致死效應，并不比等量神經毒氣大。人體平時主要是攝入被肉毒毒素污染的肉類和罐頭等食品而中毒，死亡率為25%~50%。

肉毒梭狀芽孢桿菌產生的肉毒桿菌毒素對人類的毒性最強。據估計，人體每千克血液中含9~10毫克肉毒桿菌毒素就會死亡。它會導致人體肉毒中毒，骨骼肌與神經連接處受到嚴重麻痹，阻礙神經遞質乙酰膽堿的分泌，從而導致重癥肌無力，還會損害人體視覺、語言和吞咽能力。呼吸肌肉麻痹時，人體就會死亡，這種情況通常發生在患病第1周內，肉毒中毒的死亡率約為25%。

防治方法

加強食品的衛生管理和監督，包括低溫保存食品，嬰兒避免食用蜂蜜等。罐頭制造廠應嚴格遵守制作過程中的衛生制度，做到徹底消毒，并經常抽樣檢查。領發或食用罐頭前應進行檢查，發現有膨脹、漏氣現象時，不得食用。戰時繳獲的罐頭及其它食品未經檢查許可也嚴禁食用。食物在吃前堅持充分加熱。對臘腸、咸肉、腌魚以及可疑的黃豆醬、甜面醬、臭豆腐等食品應蒸、煮半小時以上再吃。

對肉毒中毒患者盡早根據癥狀作出診斷，應用A、B和E三價抗毒素治療。同時應加強護理和對癥治療，特別是維持呼吸功能，以降低死亡率。另外，肉毒毒素為劇毒，應加強管理，防止恐怖分子用作生物戰劑搞恐怖活動。2009年，中國批準正規醫院整形美容科和皮膚科使用肉毒毒素，但僅適用于去除皺眉紋，且屬于特殊管理的毒麻藥品，須經嚴格的處方限制才能購買和使用。

副作用

使用肉毒桿菌毒素存在潛在嚴重事件，如毒素全身擴散引發類似肉毒中毒特征或全身性過敏反應。肉毒桿菌毒素美容用途很少引起嚴重副作用，但其治療性使用出現嚴重副作用的頻率是美容用途的33倍。美容用途后的嚴重不良反應有吞咽困難、肌肉無力和過敏反應等。

頸部皺紋美容治療常需較大劑量，增加嚴重副作用風險，大劑量頸闊肌注射可能導致頸部屈重癥肌無力、暫時性吞咽困難和聲音嘶啞，老年患者及較大劑量會增加毒素擴散到更深頸部結構的可能。肉毒桿菌毒素可擴散至鄰近肌肉，頸部肌肉易擴散毒素，錯誤肌肉麻痹會致發音困難等癥狀。肌肉無力是常見嚴重不良反應之一，可能涉及注射及鄰近肌肉或全身，首次注射一年后可能再次出現，與肌肉無力等廣泛癥狀相關的被稱為肉毒中毒，首發癥狀可能為嚴重持久的頭痛和疲勞。

肉毒桿菌毒素中毒可分為輕度、中度和重度，表現出不同癥狀且為劑量依賴性，可能由肉毒桿菌毒素從注射肌肉擴散到鄰近肌肉引起，甚至在持續注射幾年后可能發生，通常在第10或11次注射時可能出現毒性作用，美容用途后的臨床癥狀在注射后0至36天出現。肉毒中毒需與重癥肌無力等疾病鑒別診斷，治療包括給予神經營養藥物、全身支持和對癥治療及注射肉毒抗毒素血清。

肉毒桿菌毒素全身擴散機制尚不清楚，有全身擴散或逆行軸突擴散等假設，其嚴重副作用的另一個來源是過敏性休克。重復注射可導致免疫復合物形成及免疫抵抗，不同類型肉毒毒素抗原性不同，免疫抵抗可能在治療頭幾年發展，對肉毒桿菌毒素缺乏敏感性有多種原因。與肉毒桿菌毒素美容用途相關的嚴重不良事件包括甲狀腺眼病等。

歷史沿革

起源

肉毒素是肉毒桿菌毒素的俗稱，又名“Botox”和“Myobloc”，是肉毒桿菌在繁殖過程中分泌的毒性蛋白質，具有很強的神經毒性。肉毒素最早被用來作為生化武器，因為它能破壞生物的神經系統，使人出現頭暈、呼吸困難、肌肉乏力等癥狀，后來被醫學界用來治療面部痙攣和其他肌肉運動紊亂癥。

早期中毒事件

肉毒中毒病例或許自古以來便時有發生，此類病例往往與食物儲存不當相關。1793年，德國西南部的一個村莊，有13人感染肉毒桿菌，其中6人不幸死亡。18世紀末，德國南部，尤其是符騰堡地區，一些有詳細記錄的“香腸中毒”疫情頻繁爆發，這促使人們對肉毒桿菌毒素展開早期系統研究。德國詩人兼地區醫療官員尤斯圖斯?克納在1817年至1822年間，首次對食源性肉毒中毒的癥狀進行了準確且完整的描述。然而，克納未能確定他所說的可疑“生物毒藥”，也就是“香腸毒藥”或“脂肪毒藥”。

肉毒桿菌的發現

1895年，根特大學的微生物學家埃米爾?皮埃爾-瑪麗?范?埃門格姆從受污染的腌制和熏制火腿中分離出一種厭氧微生物。他將這種微生物命名為肉毒桿菌。而直到1890年德國醫生路德維希?布里格創造了“毒素”一詞，才把這個詞與克納和范?埃門格姆的發現聯系起來。

1917年，美國細菌學家學會細菌類型表征與分類委員會將芽孢桿菌屬和梭菌屬分為“兩個不同的系列”。委員會指出，芽孢桿菌是需氧微生物，而梭狀芽孢桿菌（該詞源于希臘語“kloster”，意為紡錘）是厭氧的桿狀細菌。

1931年，加利福尼亞州有個嬰兒被懷疑肉毒中毒，1979年復查這個病例，確定是第一例嬰兒肉毒中毒，可能是喝了受污染的奶制品，那時研究人員也在嬰兒腸道里發現了肉毒梭菌孢子。同時在1945年，有人從傷口中分離出不同類型的肉毒桿菌毒素。這些嬰兒肉毒中毒和創傷性肉毒中毒的例子，讓人們意識到肉毒中毒還有食物以外的傳播途徑。

微生物學家逐漸意識到肉毒桿菌是不一樣的物種。1910年，有個微生物學家發現1904年罐裝白豆引發肉毒中毒的菌株和在火腿中發現的不一樣，毒素在血清學上也不同。1919年，另一個人檢查了12株肉毒梭菌，確定了兩種菌株并命名為A型和B型。1924年，又有人從綠蠅美國白燈蛾中鑒定出C型，還用它在雞身上做實驗。現在，微生物學家知道肉毒梭菌有4個表型組和基因型譜系，肉毒桿菌毒素有7種不同抗原類型。不同表型組產生不同毒素，有些細菌還能表達特定類型的肉毒桿菌毒素。已知各種血清型有至少45種不同亞型。A、B、E和F型與人類疾病有關，C型和D型通常和家禽等動物的肉毒中毒相關，D型能讓小鼠骨骼肌麻痹，但在人類肌肉中作用不大。

1928年，加利福尼亞大學的研究人員用一些方法對A型肉毒桿菌毒素進行了化學純化，得到了一種穩定的淺棕色干粉狀的A型肉毒桿菌毒素，這種干粉很容易溶解在水里。1946年，德特里克堡的卡爾?拉曼納等人純化出了結晶狀的A型肉毒桿菌毒素。這為肉毒桿菌毒素在治療方面的應用打下了基礎，最先應用在斜視治療上。1949年，A型肉毒桿菌毒素（BTA）被證實可阻斷神經肌肉接頭處的神經傳導。

肉毒桿菌毒素的治療用途

20世紀60年代，斯科特接受挑戰，要找一種物質注射到導致斜視的過度活躍肌肉中。眼科醫生莫梅尼建議斯科特試試肉毒桿菌毒素，莫梅尼第二次世界大戰后在德特里克營研究過。斯科特聯系尚茨，尚茨提供了高度純化的結晶狀A型肉毒桿菌毒素，1973年，斯科特發表用A型肉毒桿菌毒素注射獼猴眼肌的研究結果，指出這種毒素可能取代或增強現有斜視手術矯正方法，還能對抗一些眼部問題和影響骨骼肌群。20世紀70年代，肉毒桿菌毒素應用于醫學領域。

1979年11月，在美國眼科學會會議上以及在《眼科學》的論文中，斯科特報告了用A型肉毒桿菌毒素矯正人類斜視的結果，對水平斜視效果好且能持續長達411天。斯科特通過自己的公司把A型肉毒桿菌毒素商業化，命名為“Oculinum”。美國首先開發研制用于臨床治療的A型肉毒桿菌毒素。

1986年，加拿大一位眼科教授發現肉毒素能讓患者眼部的皺紋消失，引發了美容史上的所謂的“Botox革命”。此后，整容界將它的功能擴大，比如用它瘦臉、塑小腿等。用于整容的肉毒素比用于生化武器的肉毒素的量稀釋了40萬倍，肉毒素能阻斷神經和肌肉之間的“信息傳導”，使過度收縮的肌肉放松舒展，皺紋便可隨之消失。20世紀80年代，中國完成實驗研制，并開始系統臨床應用觀察。

1989年，經美國食品及藥物管理局（美國食品藥品監督管理局）批準，A型肉毒桿菌毒素可用于斜視、眼瞼痙攣和半側面部痙攣的治療。次年，英國也批準制造A型肉毒桿菌毒素。1993年，A型肉毒桿菌毒素獲得中華人民共和國衛生部新藥證書和試生產批文；1997年，批準為衛藥準字（蘭）S-01號；中國成為繼美國，英國之后第3個能生產治療用A型肉毒桿菌毒素的國家。在2000年12月，FDA批準B型肉毒桿菌毒素（BTB）可用于治療頸部肌張力障礙；美國FDA正式批準為新藥，成為第1個臨床治療用的微生物毒素。

2012年2月27日，由德國漢諾威醫學院與巴塞爾市大學科研人員組成的團隊發表新聞公報稱，在額頭注射肉毒桿菌毒素可緩解抑郁癥患者的癥狀。不過，在這種方法得到廣泛應用前，仍有一些問題需要解決，例如研究人員首先要弄清肉毒桿菌毒素的作用機理。

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