MTHFR為5,10-methylenetetrahydrofolate reductase，亞甲基四氫葉酸還原酶，主要作用是在葉酸代謝通路中將5,10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化為具有生物學(xué)功能的5-甲基四氫葉酸。5-甲基四氫葉酸可以進(jìn)一步進(jìn)入甲基傳遞通路，通過血同型半胱氨酸的重新甲基化過程間接為脫氧核糖核酸甲基化和蛋白質(zhì)甲基化提供甲基并且使血液中的同型半胱氨酸水平保持在一個(gè)較低的水平。此外葉酸的中間代謝產(chǎn)物在核苷酸合成過程中也有重要的作用，通過一碳單位代謝為嘌呤環(huán)的形成提供碳原子。MTHFR基因的缺陷將導(dǎo)致機(jī)體多個(gè)基礎(chǔ)生化過程的紊亂，包括細(xì)胞周期調(diào)控、DNA復(fù)制、DNA以及蛋白質(zhì)甲基化修飾等，并進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)管畸形、癌癥、心血管疾病等多種病癥。MTHFR基因的缺陷對孕婦人群會(huì)引起神經(jīng)管缺陷、先天性心臟病、唇腭裂、妊娠期高血壓疾病，自發(fā)性流產(chǎn)。
基因結(jié)構(gòu)
MTHFR全稱5,10-methylenetetrahydrofolate reductase，5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶，位于第一號染色體1p36.3位置。MTHFR全長20.374 kb，共有外顯子12個(gè)，mRNA全長7,150 bp，編碼656個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白。
生物功能
CH2四氫葉酸還原酶催化5,10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)換成5-甲基四氫葉酸鹽，使之能為血同型半胱氨酸提供甲基形成甲硫氨酸。該酶是人體葉酸代謝中的一個(gè)重要的酶。
代謝通路
葉酸間接或者直接在細(xì)胞功能、分裂和分化中起到作用。由于葉酸缺陷而導(dǎo)致的脫氧核糖核酸合成或者S-腺甲硫氨酸(SAM)合成缺陷會(huì)影響正常的細(xì)胞周期并導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。由于真核生物本身不能夠合成葉酸，體外獲得充足的葉酸在機(jī)體發(fā)育的過程中于是變得尤為重要。在動(dòng)物組織內(nèi)，葉酸在多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的代謝通路中起到作用，包括胸腺嘧啶和嘌呤的生物合成、蛋氨酸(甲硫氨酸)的合成、絲氨酸和甘氨酸的相互轉(zhuǎn)換、組氨酸和甲酸鹽代謝
1、葉酸代謝通路
（由葉酸經(jīng)一系列生化反應(yīng)生成5-甲基四氫葉酸）
機(jī)體要經(jīng)過四個(gè)基本的生化步驟將外源性葉酸轉(zhuǎn)化成為可為人體直接使用的5-甲基四氫葉酸鹽。
(1)、在腸道吸收以及在向周邊組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過程中，葉酸被二氫葉酸還原酶還原成為二氫葉酸；
(2)、二氫葉酸繼續(xù)被二氫葉酸還原酶還原成為四氫葉酸；
(3)、四氫葉酸隨后被轉(zhuǎn)化為5,10-CH2四氫葉酸；
(4)、5,10-亞甲基四氫葉酸最后在亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的催化作用下形成5-甲基四氫葉酸鹽(L-甲基葉酸鹽)。
高半胱氨酸代謝通路
（5-甲基四氫葉酸進(jìn)入同型半胱氨酸代謝通路，亦稱甲基傳遞通路）
（1）5-甲基四氫葉酸在甲硫氨酸合成酶及其輔酶維生素B12的催化下提供一個(gè)甲基給同型半胱氨酸使之轉(zhuǎn)化成為甲硫氨酸，而自身轉(zhuǎn)換為四氫葉酸，甲硫氨酸則在atp供能的情況下轉(zhuǎn)化為腺苷甲硫氨酸(SAM)。
（2）S-腺苷甲硫氨酸(SAM)是體內(nèi)生化反應(yīng)的甲基儲備物質(zhì)，可以提供甲基用于蛋白質(zhì)的甲基化和脫氧核糖核酸的甲基化。
（3）S-腺苷甲硫氨酸(SAM)脫甲基化之后，自身轉(zhuǎn)化為S-腺苷血同型半胱氨酸(S-腺苷高半胱氨酸)，隨后發(fā)生水解生成同型半胱氨酸。
（4）同型半胱氨酸在體內(nèi)有兩種代謝途徑：一是通過再次甲基化作用轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸；另一種命運(yùn)是進(jìn)入轉(zhuǎn)硫基通路在胱硫醚β-合成酶及其輔酶吡哆醇的催化下與絲氨酸結(jié)合通過兩步反應(yīng)形成半胱氨酸和α-丁酸。
DNA堿基合成通路
在胸腺的合成通路中，5,10-CH2四氫葉酸被轉(zhuǎn)運(yùn)到dUMP處，在胸腺嘧啶合成酶的作用下使之轉(zhuǎn)化為dTMP，而自身則氧化為二氫葉酸(DHF)。產(chǎn)物dTMP經(jīng)磷酸化進(jìn)一步形成dTTP。
代謝通路障礙危害
如果這兩種途徑所涉及到的酶發(fā)生缺陷或缺失，將導(dǎo)致通路的阻塞，使血液中的血同型半胱氨酸的濃度增加，對血管壁產(chǎn)生損傷。葉酸在這個(gè)代謝循環(huán)過程中的重要性在于，如果葉酸缺乏癥，N5-甲基四氫葉酸合成不足，同型半胱氨酸向甲硫氨酸的轉(zhuǎn)換就會(huì)發(fā)生障礙，相繼引發(fā)出一系列病理變化：
（1）同型半胱氨酸堆積，導(dǎo)致甲基化作用的減弱，這就直接影響50多種重要物質(zhì)的合成；
（2）高濃度的同型半胱氨酸能損害血管的內(nèi)皮細(xì)胞，成為重要的心腦血管致病因素；
（3）高濃度的同型半胱氨酸作用于敏感的胚胎神經(jīng)細(xì)胞，可造成無腦畸形和脊柱裂等不可逆損害；
（4）血同型半胱氨酸溶解性小，易于在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)石。因此，葉酸缺乏癥這個(gè)營養(yǎng)問題由此而引起廣泛的關(guān)注。
相關(guān)位點(diǎn)
（1）MTHFR C677T rs1801133；
（2）MTHFR A1298C rs1801131；
（3）MTRR A66G rs1801394；
研究認(rèn)為，以上位點(diǎn)多態(tài)性與多種疾病相關(guān)：
（1）婦幼保健類：神經(jīng)管畸形、先天性心臟病、唇腭裂、妊娠期高血壓疾病，自發(fā)性流產(chǎn)；（2）腫瘤類：肺癌、胃癌、大腸癌等；（3）高血壓、心肌缺血、腦梗死、腦出血；（4）精神類疾病
人群研究
國外人群研究
（1）1996年，Ou等人研究了美國41例患神經(jīng)管缺陷胎兒中取出的纖維原細(xì)胞培養(yǎng)物，并將這些培養(yǎng)物的基因型和109份普通人群樣本進(jìn)行了比較。他們證實(shí)了MTHFR的677T純合子與神經(jīng)管缺陷的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)，可以使發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加7.2倍(P=0.001)。他們認(rèn)為此基因多態(tài)現(xiàn)象對NTD的影響可一定程度上說明為什么補(bǔ)充葉酸可以防止神經(jīng)管畸形的發(fā)生。
（2）Christensen等人在1999年將MTHFR的677位點(diǎn)界定為分子生物學(xué)水平上發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)與神經(jīng)管缺陷有關(guān)的遺傳危險(xiǎn)因子。他們對56例患有脊柱裂的病人、62例病人的母親、97例無神經(jīng)管缺陷的兒童以及90例正常兒童的母親進(jìn)行了MTHFR基因型及葉酸水平測試，觀察兩者對神經(jīng)管缺陷的影響。在20%的患者以及18%的患者母親中，他們發(fā)現(xiàn)了MTHFR 677位點(diǎn)突變純合子，而正常兒童及其母親的頻率都為11%，顯示了突變型等位基因將提高神經(jīng)管畸形的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)兒童和母親都帶有該等位基因時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)一步提高。紅細(xì)胞中葉酸水平在病例組以及病例的母親組都有下降。帶有MTHFR突變純合子且紅細(xì)胞葉酸水平下降的個(gè)體罹患神經(jīng)管缺陷的OR值為13.43，而患有神經(jīng)管缺陷的子女的OR為3.28。
中國人群研究
（1）郭曉霞等人選取房山區(qū)地區(qū)20例生育神經(jīng)管畸形患兒(NTDs)的婦女及北京房山地區(qū)和上海南市區(qū)149例正常出生兒母親進(jìn)行病例對照研究MTHFR基因677 C/T多態(tài)性分布，發(fā)現(xiàn)病例組三種基因型頻率：CC，5%；CT，50%；TT，45%；對照組三種基因型頻率：CC，31.6%；CT，50.3%；TT，18.1%。病例組TT基因型頻率顯著高于對照組(P<0.05)，這提示母親MTHFR基因突變與生育NTDs患兒有相關(guān)性。
（2）李克深等人在哈爾濱市以及大慶市地區(qū)收集了27位生過NTD患兒的母親和24位生過正常孩子的母親，以及57例患過先兆子癇的婦女和120名正常對照婦女進(jìn)行了MTHFR等位基因檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常對照母親攜帶677TT純合子的頻率為0.13，而生育過NTD患兒的母親攜帶677TT純合子的頻率為0.33；患過先兆子癇的婦女組TT純合子頻率為0.31，未患過該病的對照組婦女?dāng)y帶TT純合子的頻率為0.15。因此認(rèn)為MTHFR基因C677T位點(diǎn)與NTD以及先兆子癇的發(fā)生都有關(guān)系。
（3）鄭冬梅等人研究中國東北地區(qū)漢族人群中神經(jīng)管畸形家庭中的MTHFR基因677C→T多態(tài)的分布，選取了29個(gè)正常家庭58名父母及28個(gè)NTD家庭55名父母，進(jìn)行MTHFR677C→T多態(tài)情況的檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①正常組中等位基因頻率為T：0.491；NTD組中等位基因頻率為T：0.636。②正常組中TT基因型占19%，NTD組中TT基因型占36.4%，統(tǒng)計(jì)結(jié)果χ2=3146，P<0.01，即TT基因型在正常組和NTD組間有一定的顯著性差異。認(rèn)為MTHFR677C→T多態(tài)很可能是NTD的一個(gè)危險(xiǎn)因素。
（4）朱慧萍等人在河北省、江蘇省和浙江省等省采集了18個(gè)NTD核心家系，進(jìn)行以父母為對照的病例對照研究，計(jì)算TDT和HHRR標(biāo)點(diǎn)；另外對31例NTD死亡的胎兒和62例正常成年人進(jìn)行的成組病例對照研究，計(jì)算MTHFR純合突變對NTD的比值比。結(jié)果證明677T為NTD的重要危險(xiǎn)因子。
參考資料
. Ou, C.Y., et al., 5,10 Methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphism as a risk factor for neural tube defects. Am J Med Genet, 1996. 63(4): p. 610-4.
. Christensen, B., et al., Genetic polymorphisms in methylenetetrahydrofolate reductase and methionine synthase, folate levels in red blood cells, and risk of neural tube defects. Am J Med Genet, 1999.
. 郭曉霞等, 5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶多態(tài)性和神經(jīng)管畸形的病例對照研究. 疾病控制雜志, 2000. 4(03): p. 217-9.
. 李克深等, MTHFR基因C677T多態(tài)與神經(jīng)管缺陷及先兆子癇關(guān)系的研究. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志, 2000. 17(02): p. 76-8.
. 鄭冬梅等, MTHFR基因多態(tài)與神經(jīng)管缺陷的關(guān)系. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2001. 35(02): p. 113-5.
. 朱慧萍，李竹, 中國人MTHFR基因多態(tài)性與神經(jīng)管畸形遺傳易感性. 遺傳, 2000. 22(04): p. 236-8.
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