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免疫學
來源:互聯網

免疫學(immunity),是研究機體免疫系統的組成和免疫應答的發生機制的學科。免疫學既是一門基礎學科,也是一門前沿學科,是領域的重要應用科學。免疫學學科代碼為18022。

人類對免疫的認識首先是從與傳染病作斗爭中開始的。公元16世紀中國明朝間已有關于種痘預防天花的醫書記載。公元18世紀后葉,英國醫生愛德華·詹納(Edward Jenner)進行了接種“牛痘”預防天花的試驗,取得了成功,開創了人工主動免疫的先河。1890年,埃米爾·阿道夫·馮·貝林(Emil von Behring)和他的同事Kitasato Shibasaburo發現了白喉抗毒素,開創免疫血清療法即人工被動免疫的先河。1957年澳大利亞免疫學家弗蘭克·伯內特(MacFarlane Burnet)提出的克隆選擇學說(clonal selection theory),是免疫學發展史中最為重要的理論。2011年,美國科學家布魯斯·博伊特勒盧森堡科學家朱爾斯·霍夫曼“發現了免疫激活的關鍵性原理”、加拿大科學家拉爾夫·斯坦曼“發現樹突狀細胞及其在適應性免疫中的作用”而獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

免疫學是當今生命科學的前沿學科和現代醫學的支撐學科之一,已形成了免疫、免疫化學、免疫生理學、免疫病理學、免疫遺傳學、免疫酶學、血液免疫學、腫瘤免疫學、移植免疫學及臨床免疫學等分支學科。免疫學主要應用于人類疾病的診斷、預防和治療。免疫診斷已成為臨床各學科中診斷疾病的最重要手段之一;通過接種新型冠狀病毒疫苗,預防乃至消滅傳染病是免疫學一項重要任務;免疫治療已成為臨床治療多種疾病的希望所在。

詞源及定義

免疫(immunity):immunity這個詞來自羅馬時代的拉丁文“immunitas”,原意為“豁免徭役或兵役”,后引申為對疾病尤其是傳染性疾病的免疫力。在2000多年前,人類就發現曾在瘟疫流行中患過某種傳染病而康復的人,對這種疾病的再次感染具有抵抗力,稱為免疫。

免疫學(immunity),是主要研究機體免疫系統的組成和免疫應答的發生機制的學科,也包括免疫系統各部分的結構與功能、利用免疫學基本知識進行疾病的診斷和防治。免疫學既是一門基礎學科,也是一門前沿學科,它也是生物學領域的一門重要應用科學。醫學免疫學是一門研究關于人體免疫學的學科,具有理論探索性強、實際應用價值大等顯著特點。

研究對象

免疫系統:包括免疫器官、免疫細胞和免疫分子。免疫力(即免疫功能)是由機體的免疫系統來執行的。

免疫應答(immune response):是指免疫系統識別和清除“非已”物質的整個過程,可分為固有免疫和適應性免疫。適應性免疫應答具有特異性、耐受性和記憶性三個特點,可進一步分為細胞介導的免疫和體液免疫。免疫應答是把雙刃劍,異常免疫應答可導致多種免疫相關疾病。

免疫功能:是機體識別和清除外來入侵抗原及體內突變或衰老細胞,維持機體內環境穩定的功能的總稱。可以概括為:

自體免疫性疾病:免疫系統的組成和功能發生異常導致的疾病稱為免疫性疾病。如免疫系統分化發育異常導致的免疫缺陷病;免疫應答及免疫調節異常導致的腫瘤、感染性疾病、超敏反應、自身免疫病等。

應用

免疫診斷

免疫診斷(immunodiagnosis)是應用免疫學的理論、技術和方法診斷各種疾病和測定機體的免疫狀態。它是確定疾病的病因和病變部位,或是確定機體免疫狀態是否正常的重要方法。免疫診斷已成為臨床各學科中診斷疾病的最重要手段之一。免疫診斷技術向著微量、自動、快速的方向發展。

抗原和相應抗體在體外相遇可發生特異性結合,因此可以用已知的抗原(或抗體)來檢測未知的抗體(或抗原)。由于抗原物理性狀或參加反應的其他成分的差異,可出現不同類型的反應,如凝集反應、沉淀反應、中和反應及免疫標記技術等。

通過體外或體內實驗對參與免疫應答的不同細胞進行分離、鑒定及功能測定可以檢測機體的免疫功能。免疫功能檢測最常用的標本是外周血,也可以是胸腺、脾、淋巴結及各種組織。檢測T、B細胞的數量及功能可用于科學研究和某些病的輔助診斷療效觀察,主要分為:T細胞功能測定、B細胞功能測定、細胞毒試驗、吞噬功能測定、細胞因子檢測。

免疫預防

免疫預防(immunoprophylaxis),即通過疫苗接種,預防乃至消滅傳染病。通過接種牛痘新型冠狀病毒疫苗,最終消滅了天花這一烈性傳染病,這是免疫學對人類具有里程碑意義的貢獻。通過接種減毒活疫苗,全球消滅脊髓灰質炎已指日可待。重組疫苗的應用使乙型肝炎的發病得到有效控制。通過計劃免疫,中國在控制多種傳染病尤其是兒童多發傳染病方面已取得顯著的成績。

免疫預防已擴大到傳染病以外的其他領域,疫苗的內涵及應用也進一步拓展。適應性免疫的獲得方式有自然免疫和人工免疫兩種。

自然免疫主要指機體感染病原體后建立的適應性免疫,也包括胎兒或新生兒經胎盤或乳汁從母體獲得抗體。

人工免疫則是人為地使機體獲得適應性免疫,包括兩種:人工主動免疫是用疫苗接種機體使之主動產生適應性免疫應答從而預防或治療疾病的措施;人工被動免疫是給人體注射含特異性抗體如抗毒素等制劑,使之被動獲得適應性免疫應答,以治療或緊急預防疾病的措施。

第一代傳統疫苗包括滅活疫苗、減毒活疫苗和類毒素;第二代疫苗包括由微生物的天然成分及其產物制成的亞單位疫苗,和將能激發免疫應答的成分基因重組而產生的重組蛋白疫苗;第三代疫苗的代表為基因疫苗。主要的種類為:滅活疫苗、減毒活疫苗、類毒素、亞單位疫苗、結合疫苗、DNA疫苗、重組載體疫苗等。

免疫治療

免疫治療,即根據免疫學原理,利用物理、化學和生物學的手段人為增強或抑制機體免疫功能,達到治療疾病的目的。免疫治療已成為臨床治療疾病的重要手段之一。單克隆抗體在治療腫瘤、移植排斥反應以及某些自身免疫病方面已取得突破性進展。多種細胞因子對治療貧血、白細胞血小板減少癥、病毒性肝炎等取得了良好的療效。造血干細胞移植已成為治療白血病等造血系統疾病不可替代的治療手段。免疫抑制劑的成功應用極大地提高了器官移植的臨床成功率。腫瘤免疫治療已成為腫瘤最有前景的治療方法,已取得許多重要的成果。

分子治療指給機體輸入分子制劑,以調節機體的免疫應答,例如使用抗體、細胞因子以及微生物制劑等。

細胞治療指給機體輸入細胞制劑,以激活或增強機體的特異性免疫應答,例如使用細胞新型冠狀病毒疫苗、干細胞移植、過繼免疫細胞治療等。

生物應答調節劑(biological response modier,BRM):指具有促進免疫功能的制劑,通常對免疫功能正常者無影響,而對免疫功能異常,特別是免疫功能低下者有促進作用。BRM已廣泛用于腫瘤、感染、自身免疫病、免疫缺陷病等的治療。制劑包括治療性疫苗、單克隆抗體、細胞因子、微生物及其產物、人工合成分子等。

免疫抑制劑:能抑制機體的免疫功能,常用于防止移植排斥反應的發生和自身免疫病的治療。

其他

免疫學技術除了廣泛應用于生命科學基礎研究和臨床應用外,還應用于法醫學的痕跡鑒定、食品科學研究和食品安全質量管理、生物化學的血清成分鑒定、物種進化關系的研究、重金屬污染檢測等。

發展歷史和相關人物

經驗免疫學時期

人類對免疫的認識首先是從與傳染病作斗爭中開始的。人類觀察到傳染病患者在痊愈之后可以抵抗該種傳染病再次侵襲,中國古代醫學家將此現象稱為“以毒攻毒”,由此開始嘗試通過人工輕度感染某種傳染病以獲得對該種傳染病的抵抗力。例如葛洪所著的《肘后備急方》(約公元303年)和孫思邈所著的《千金要方》(約公元648)對于防治狂犬病就有“取狂犬腦敷之,后不復發”的文字記載,可以說是中國古代醫學家在國際上第一次進行了“預防接種”的實踐。

天花曾是一種烈性傳染病,死亡率極高,嚴重威脅人類的生存。據考證公元16世紀中國明朝隆慶間已有關于種痘的醫書記載,將天花患者康復后的皮膚痂皮磨碎成粉,吹入未患病的兒童的鼻腔可預防天花,這種種痘的方法不僅在當時中國廣泛應用,還傳到俄羅斯朝鮮日本土耳其和英國等國家。早在1772年英國王室就開始允許在英國小孩中采用此法。據記載,天花流行時,種過的人群死亡率只有不接種人群的1/10到1/5,種人痘預防天花具有一定的危險性,但為日后牛痘的發現提供了寶貴的經驗。

公元18世紀后葉,英國醫生愛德華·詹納(Edward Jenner)進行了接種“牛痘”預防天花的試驗,取得了成功。1798年Jenner醫生出版了相關專著提出了“vaccination(接種牛痘)”的概念,開創了人工主動免疫的先河。1980年世界衛生組織(WHO)宣布全球已經消滅了天花,這是免疫學對于人類健康的巨大貢獻。

實驗免疫學時期

免疫學發展的初期主要是抗感染免疫,病原菌的發現和新型冠狀病毒疫苗的研制推動了免疫學的發展。19世紀70年代許多致病菌陸續被分離成功,德國細菌學家Robert Koch提出了病原菌致病的概念,并認識到將減毒的病原體給動物接種,可預防有毒的病原體感染所引起的疾病。法國微生物學家和化學家Louis Pasteur發現將炭疽桿菌制成人工減毒的活菌苗接種牲畜可預防炭疽病的發生,后Pasteur又制成了減毒狂犬疫苗。

1883年俄羅斯學者Elie Metchnikoff提出了細胞免疫的假說,即吞噬細胞理論。他推測,吞噬細胞是天然免疫中的重要部分。Metchnikoff的發現開創了固有免疫并為細胞免疫奠定了基礎。

1890年,埃米爾·阿道夫·馮·貝林(Emil von Behring)和他的同事Kitasato Shibasaburo將白喉外毒素給動物免疫時發現了抗毒素。次年,他們用白喉抗毒素血清成功地救治了一名患白喉的兒童。白喉抗毒素的問世,挽救了成千上萬患兒,開創免疫血清療法即人工被動免疫的先河,也興起了體液免疫的研究。1901年埃米爾·阿道夫·馮·貝林成為第一屆諾貝爾生理學或醫學獎得主。抗毒素發現后不久,其又建立了抗原抗體的概念,并陸續建立了體外測抗原或抗體的多種血清學技術。

1899年,比利時醫生Jules Bordet發現在可解菌的新鮮免疫血清中,還存在一種熱不穩定的物質,在抗體存在的條件下具有溶菌或溶細胞的作用,這種非特異性的物質稱為補體(complement)。

20世紀初,奧地利公國著名醫學家、生理學家卡爾 · 蘭德斯坦納(Karl Landsteiner)開啟了抗體與半抗原關系的研究領域。此后,Landsteiner進一步發現人紅細胞表面糖蛋白所連接糖鏈末端低聚糖結構的差異決定了ABO血型,并將此成果應用于臨床,避免了不同血型輸血引起的輸血反應,極大地推動了臨床醫學的發展。蘭德斯坦納是血型血清學的奠基者,先后發現了ABO、MNP和Rh等血型系統。

1937年,Arne Tiselius和Elvin Kabat利用蛋白電泳的方法發現免疫血中γ球蛋白水平顯著升高,并具有明顯的抗體活性。據此,他們認為抗體就是γ球蛋白。事實上γ球蛋白組分中富含抗體,但α和β球蛋白中也有部分抗體。

1959年,英國生物化學家Rodney Porter和美國生物化學家Gerald Edelman各自對免疫球蛋白化學結構進行了研究,通過對免疫球蛋白分子重鏈和輕鏈氨基酸組成特點的研究,發現了可變區和恒定區,為以后抗體多樣性形成機制的研究奠定了理論基礎。

1957年澳大利亞免疫學家弗蘭克·伯內特(MacFarlane Burnet)提出了克隆選擇學說(clonal selection theory),此是免疫學發展史中最為重要的理論。該理論的提出,主要源于對天然免疫耐受和人工免疫耐受實驗結果的分析和思考。1975年,伯內特的克隆選擇學說中提出的一個細胞克隆產生一種特異性抗體的預見,被Georges Kohler和Cesar Milstein所創立的B淋巴細胞雜交技術和產生的單克隆抗體所證實,使單克隆抗體技術在生命科學和醫學領域中引發了一場革命。

1974年,Niels Jerme提出了抗體分子上的獨特型和抗獨特型相識別而形成免疫網絡(免疫網絡學說)。

1957年,Bruce Glick發現切除雞的富含淋巴細胞的腔上囊,導致抗體產生缺陷,遂將此類淋巴細胞稱為腔上囊依賴的淋巴細胞,簡稱為B淋巴細胞或B細胞(B為腔上Bursa的首字母)。1961年,Jacques Miller采用新生期小鼠切除胸腺的模型,Robert Good在臨床上觀察一新生兒先天性胸腺缺陷,都發現了外周血和淋巴器官中淋巴細胞數量減少,免疫功能明顯缺陷,并將依賴于胸腺發育的淋巴細胞稱為T淋巴細胞或T細胞(T為胸腺thymus的首字母)。

20世紀70年代在腫瘤免疫研究中發現了一群預先不需抗體刺激,在無抗體存在條件下即可殺傷腫瘤細胞的淋巴細胞,稱為自然殺傷細胞(NK細胞)。1973年,美國學者Ralph Steinman發現了樹突狀細胞,隨后的研究證實樹突狀細胞是功能最強的抗原提呈細胞,能夠有效刺激初始T細胞。后提出了單核吞噬細胞系統(mono-phagocytic system,黏多糖貯積癥),改變了以往的網狀內皮細胞系統的概念。

科學免疫時期

1953年James Dewey Watson和Francis Grick揭示了遺傳信息攜帶者脫氧核糖核酸的雙螺旋結構,開創了生命科學的新紀元。分子生物學的迅速興起,極大地推動了免疫學的發展,不僅大量的免疫分子的基因被克隆,新的免疫分子被表達,而且使得人們對免疫應答的研究深入到基因水平和分子水平,分子免疫學也應運而生,而且成為免疫學諸多分支中的核心。

1978年日本分子生物學家Susumu Tonegawa應用基因重排技術揭示出免疫球蛋白C區和V區基因在胚系的DNA中是分隔的,而V區包括了被分隔的數目眾多的V基因、D基因和J基因片段。Tonegawa有關免疫球蛋白基因結構和重排的理論,對日后T細胞受體基因結構和重排的發現產生了重要影響。

在Ig基因結構和重排發現后不久,1984年Mark Davis和Chien Saito等成功克隆了T細胞受體(TCR)的基因、TCRβ鏈基因與免疫球蛋白重鏈基因,TCRα鏈基因與免疫球蛋白輕鏈基因的結構和重排有著驚人的相似,而且TCR的多樣性數目可能比BCR還要多。TCR的發現為后續T細胞雜交瘤和T細胞克隆技術的產生奠定了基礎。

20世紀30年代起,George Snell建立了套同類系小鼠品系,以此為模型發現了在同種移植排斥反應中起重要作用的基因區域,稱為H-2,繼而證實了H-2是由許多密切連鎖基因組成的復合體,每個基因座上有多個等位基因存在,這些基因稱為主要組織相容性復合體(MHC)。MHC是哺乳動物基因中基因組數量最多、結構最復雜的基因群。

20世紀50年代,法國科學家Jean Dausset在人體上發現了與H-2復合體相似的人類白細胞抗原(HLA)系統。以后陸續鑒定出多種人類HLA抗原。Baruj Benacerraf應用不同品系的動物研究發現,對某一特定抗原的免疫應答能力受到免疫應答基因(Ir基因)所控制,并證明了Ir基因位于小鼠H-2中I區。1974年,Peter Doherty和Rolf Zinkernagel揭示了細胞毒性T細胞在識別病毒感染細胞的病毒抗原時存在MHC限制性。這些工作為臨床腎臟移植和骨髓移植的成功奠定了重要的理論基礎。

20世紀80年代先后克隆出許多有重要生物學功能的細胞因子,它們在造血、細胞活化、生長和分化、免疫調節、炎癥等許多重要生理和病理過程中發揮重要作用。到了90年代,由于人類基因組計劃的突飛猛進以及生物信息學的應用,人們對新的細胞因子及其受體結構和功能的研究,達到了前所未有的高度,而且迅速被應用到臨床醫學中,成為免疫生物治療的一項重要內容。

1989年,Charles Janeway提出了固有免疫的模式識別理論。1994年,Polly Matzinger以模式識別理論為基礎進一步提出了“危險模式”理論。

進入21世紀之后,固有免疫受體介導的免疫細胞活化及其信號轉導機制的研究是生物醫學領域的一個前沿熱點。2011年,美國科學家布魯斯·博伊特勒(Bruce A. Beutler)和盧森堡科學家朱爾斯·霍夫曼(Jules A. Hoffmann)“發現了免疫激活的關鍵性原理”、加拿大科學家拉爾夫·斯坦曼(Ralph M. Steinman)“發現樹突狀細胞及其在適應性免疫中的作用”而獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

發展趨勢

發展情況

基礎免疫學

隨著分子生物學、生物信息學和各種組學、活體顯微學技術等的不斷發展,分子免疫學研究將日趨深入,人們對免疫系統內容及其免疫應答機制的認識將更加全面。更多新的免疫分子將被克隆:新的CD分子、細胞因子及其受體,模式識別受體及其內信號傳導分子的結構與功能將得到更深入閘明;免疫分子相互作用的調控網絡將有更全面認識;免疫細胞群體和亞型譜系發育發展過程中轉錄因子、生長因子的調控機制,以及免疫細胞亞型的表面標志與功能均將得到深刻詮釋;能量代謝、表觀遺傳等對免疫細胞功能的影響將有更深入理解。

臨床免疫學

隨著免疫學和臨床醫學的深入發展,人們逐漸認識到幾乎所有疾病的發生發展與轉歸都與免疫學密不可分,都有免疫因素的參與。因此,免疫與臨床的關系將日趨密切。免疫在超敏反應性疾病、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、感染性疾病、腫瘤、生殖系統疾病、神經系統疾病等各類疾病診斷、預防與治療中的作用將日益突出。新的免疫學診斷技術與方法將不斷出現;新型疫苗如DNA 疫苗、重組疫苗、亞單位疫苗將不斷研制,非傳染性疫苗將有突破性發展;單克隆抗體、細胞因子、免疫細胞等各種免疫治療方法將不斷完善,在疾病治療中的作用將日趨重要。

參考資料 >

學科代碼在線預覽|GB/T 13745-2009.國家標準全文公開系統.2023-11-23

All Nobel Prizes.Nobel Prize.2023-12-08

Emil von Behring.Nobel Prize.2023-12-08

Sir Frank Macfarlane Burnet.Nobel Prize.2023-12-08

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