自身免疫性腦炎（Autoimmune 腦炎，AE）泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎。AE合并相關腫瘤者，稱為副腫瘤性AE。
2007年自身免疫性腦炎首次被發現，2018年5月，被列入中國《第一批罕見病目錄》。AE患病比例約占腦炎病例的10%~20%，其中抗NMDAR腦炎約占AE病例的54%~80%，其次為抗LGI1腦炎和抗GABABR腦炎。
主要臨床表現為精神行為異常、認知障礙、近事記憶力下降、癲癇發作、言語障礙、運動障礙、不自主運動、意識水平下降與昏迷、自主神經功能障礙等。
自體免疫性疾病腦炎的治療包括免疫治療、對癲癇發作和精神癥狀等的癥狀治療、支持治療和康復治療。對合并腫瘤者進行切除腫瘤等抗腫瘤治療。該病的總體預后良好，80%的患者功能恢復良好，越早接受治療的患者預后越好。
2010年中國報道了首例抗NMDAR腦炎病例，2023年2月在上海發現中國首例抗SEZ6L2抗體腦炎。
分型
根據不同的抗神經元抗體和相應的臨床綜合征，自體免疫性疾病腦炎可分為三種主要類型：抗NMDAR腦炎、邊緣性腦炎與其他自身免疫性腦炎綜合征。
抗NMDAR腦炎
抗NMDAR腦炎是自身免疫性腦炎的最主要類型，其特征性臨床表現符合彌漫性腦炎，不同于經典的邊緣性腦炎。
邊緣性腦炎
邊緣性腦炎以精神行為異常、顳葉癲癇和近記憶力障礙為主要癥狀，腦電圖與影像學符合邊緣系統受累。常見的邊緣性腦炎有抗GAD抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體與抗AMPAR抗體相關的腦炎。
其他類型
其他類型的自體免疫性疾病腦炎，包括莫旺綜合征、抗GABAAR抗體相關腦炎、伴有強直與肌陣攣的進行性腦脊髓炎、抗DPPX抗體相關腦炎、抗IgLON5抗體相關腦病等。
病因
自身免疫性腦炎主要通過體液或者細胞免疫反應介導中樞神經系統損傷，其中抗細胞表面蛋白抗體通常具有明確的致病性。抗NMDAR抗體不會引起神經元壞死，但會導致神經元表面的NMDAR可逆性的減少。腫瘤和前驅感染事件常為自身免疫性腦炎的誘因。
流行病學
自體免疫性疾病腦炎的患病比例占腦炎病例的10%-20%，其中多為抗NMDAR腦炎，約占該病例的54%~80%，其次為抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（LGI1）抗體相關腦炎與抗γ-氨基丁酸B型受體（GABABR）抗體相關腦炎等。兒童、成人、老年人等各年齡段人群均會發病。
臨床表現
自身免疫性腦炎常急性或亞急性起病，癥狀與其抗體亞型相關，不同抗體亞型的自身免疫性腦炎可有相同的臨床表現。
前驅癥狀與前驅事件
抗NMDAR腦炎常見發熱、頭痛等前驅癥狀，偶爾可發生于單純皰疹病毒（HSV?1）腦炎等中樞神經系統（central nervous system，CNS）病毒感染之后。
主要癥狀
其主要癥狀包括精神行為異常、認知障礙、近事記憶力下降、癲癇發作、言語障礙、運動障礙、不自主運動，意識水平下降與昏迷、自主神經功能障礙等。不自主運動表現為口面部的不自主運動、肢體震顫、舞蹈樣動作，甚至角弓反張；自主神經功能障礙包括竇性心動過速、泌涎增多、竇性心動過緩、低血壓、中樞性發熱、體溫過低和中樞性低通氣等；這兩種癥狀在抗NMDAR腦炎中比較常見。
其他癥狀
其他伴隨癥狀：（1）睡眠障礙，包括失眠、快速眼球運動睡眠行為異常、日間過度睡眠、嗜睡、睡眠覺醒周期紊亂；（2）CNS局灶性損害，該癥狀相對少見，抗NMDAR腦炎可合并CNS炎性脫髓鞘事件，表現為肢體癱瘓、復視，可以出現小腦性脊髓小腦性共濟失調；（3）周圍神經和神經肌肉接頭受累：神經性肌強直等周圍神經興奮性增高的表現見于抗CASPR2抗體相關莫旺綜合征。抗GABABR抗體相關邊緣性腦炎可以合并肌無力綜合征?？笵PPX抗體相關腦炎常伴有腹瀉。
輔助檢查
腦脊液檢查
異常表現：腦脊液白細胞增多（＞5×106/L）；或者腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎癥；或者特異性寡克隆區帶陽性。
神經影像學或電生理檢查
異常表現：MRI邊緣系統T2或者FLAIR異常信號，單側或雙側，或者其他區域的T2或者FLAIR的異常信號（除外非特異性白質改變和卒中）；或者PET邊緣系統高代謝改變，或者多發的皮質和（或）基底節的高代謝。腦電圖異常，表現為局灶性癲癇或者癲癇樣放電（位于葉或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節律。
腫瘤篩查
與自體免疫性疾病腦炎相關的特定類型的腫瘤篩查，例如邊緣性腦炎合并小細胞癌，抗NMDAR腦炎合并卵巢畸胎瘤等。
確診實驗
抗神經細胞抗體陽性。其中，抗神經元表面抗原抗體和部分抗神經突觸胞內抗原抗體（如GAD抗體）檢測主要采用間接免疫熒光法（indirect immunofluorescence assay，IIF）。
診斷流程與標準
診斷流程
自身免疫性腦炎的診斷需要先綜合分析患者的臨床表現、腦脊液檢查、神經影像學和腦電圖等結果，確定其患有腦炎后，再選擇相關的抗體檢測予以診斷。
診斷條件
自體免疫性疾病腦炎的診斷條件包括臨床表現、輔助檢查、確診實驗與排除其他病因4個方面。具體為：
診斷標準
自身免疫性邊緣性腦炎的診斷標準
自身免疫性邊緣性腦炎的確診條件：1、亞急性（3個月內迅速進展）起病的工作記憶缺陷（短期記憶喪失）、癲癇發作、精神癥狀，提示邊緣系統受累。2、MRI的FLAIR序列示雙側顳葉內側異常信號影。3、至少符合以下1項：a.腦脊液白細胞增多（白細胞計數>5×106/L）；b.腦電圖提示源自顳葉的癇樣放電或慢波活動。4、合理排除其他病因。
若上述條件中的前3項中某1條未能符合，則需抗神經元抗體陽性才能確診。
各型AE的特點
抗NMDAR腦炎
臨床特點：（1）兒童、青年多見，女性多于男性。（2）急性起病，一般在2周至數周內達高峰。（3）可有發熱和頭痛等前驅癥狀。（4）主要表現為精神行為異常、癲癇發作、近事記憶力下降、言語障礙/緘默、運動障礙/不自主運動、意識水平下降/昏迷、自主神經功能障礙等，自主神經功能障礙包括竇性心動過速、心動過緩、泌涎增多、中樞性低通氣、低血壓和中樞性發熱等。（5）其他CNS局灶性損害的癥狀，例如復視、脊髓小腦性共濟失調等。
輔助檢查：（1）腦脊液檢查：腰椎穿刺壓力正?；蛘呱?。腦脊液白細胞數輕度升高或者正常，少數超過100×106/L，腦脊液細胞學多呈淋巴細胞性炎癥，可見漿細胞，腦脊液蛋白輕度升高，特異性寡克隆區帶可呈陽性，抗NMDAR抗體陽性。（2）頭顱MRI可無明顯異常，或者僅有散在的皮質、皮質下點片狀FLAIR高信號；部分病例可見邊緣系統FLAIR和T2高信號，病灶分布可超出邊緣系統的范圍，少數病例兼有CNS炎性脫髓鞘病的影像學特點。（3）頭顱PET可見雙側枕葉代謝明顯減低，伴額葉與基底節代謝升高。（4）腦電圖：呈彌漫或者多灶的慢波，偶爾可見癲癇波，異常δ刷是該病較特異性的腦電圖改變，多見于成人重癥患者。（5）腫瘤學：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中較常見，中國女性患者的發生率為14.3%~47.8%，在重癥患者中比例較高，卵巢超聲和盆腔CT/MRI有助于發現卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像學檢查可以為陰性。男性患者合并腫瘤者罕見。（6）神經病理學檢查：腦實質內小膠質細胞增生、血管周圍間隙及沿腦表面少量B淋巴細胞及漿細胞浸潤，T淋巴細胞罕見。
診斷標準：根據Graus與Dalmau標準（2016年），確診的抗NMDAR腦炎需要符合以下A、B與C3個條件：A.6項主要癥狀中的1項或者多項：（1）精神行為異?；蛘?a href="/hebeideji/8822107029062826165.html">認知障礙；（2）言語障礙；（3）癲癇發作；（4）運動障礙/不自主運動；（5）意識水平下降；（6）自主神經功能障礙或者中樞性低通氣。B.抗NMDAR抗體陽性：建議以腦脊液中國男子籃球職業聯賽法抗體陽性為準。若僅有血清標本可供檢測，除了CBA結果陽性，還需要采用tba與培養神經元進行IIF予以最終確認，且低滴度的血清陽性（1∶10）不具有確診意義。C.合理排除其他病因。
抗LGI1抗體相關腦炎
臨床特點：（1）多見于中老年人，男性多于女性。（2）多數呈急性或者亞急性起病。（3）主要癥狀包括：癲癇發作、近事記憶力下降、精神行為異常。（4）癲癇發作：以各種形式的顳葉癲癇常見，先兆以豎毛發作（“起雞皮疙瘩”感）多見；面?臂肌張力障礙發作（faciobrachial dystonic 癲癇發作，FBDS）是該病特征性發作癥狀，部分患者可出現FBDS，表現為單側手臂及面部乃至下肢的頻繁、短暫的肌張力障礙樣不自主動作，其發作時間短暫，一般僅數秒，發作頻繁者可達每日數十次；可伴有雙側肌張力障礙樣發作、感覺異常先兆、愣神、意識改變等。（5）部分患者合并語言障礙、睡眠障礙、小腦性脊髓小腦性共濟失調和抗利尿激素分泌不當綜合征（頑固性低鈉血癥）等。
輔助檢查：（1）腦脊液檢查：多數腰椎穿刺壓力正常，腦脊液白細胞數正常或者輕度升高，特異性寡克隆區帶可呈陽性。（2）頭顱MRI：多數可見單側或者雙側顳葉內側（杏仁體與海馬）異常信號，部分可見杏仁體肥大，以FLAIR相敏感，部分患者可見基底節區異常信號。（3）聚對苯二甲酸乙二醇酯可見內側顳葉與基底節區呈高代謝。（4）腦電圖：FBDS發作期腦電圖異常比例僅為21%~30%，FBDS發作間期可表現為輕度彌漫性慢波或雙側額顳葉慢波，也可完全正常。
抗GABABR抗體相關腦炎
臨床特點：（1）主要見于中老年，男性多于女性。（2）急性起病，多在數天至數周內達高峰。（3）主要癥狀包括癲癇發作、精神行為異常、近事記憶力下降。（4）嚴重且難治的癲癇發作是該病主要的特點，以全面強直陣攣性發作為主，抗癲癇藥物通常無效，可迅速進展為癲癇持續狀態。（5）少數患者可以合并語言障礙、睡眠障礙和小腦性脊髓小腦性共濟失調。
輔助檢查：（1）腦脊液檢查：多數腰椎穿刺壓力正常，少數壓力升高。腦脊液白細胞數輕度升高或者正常，腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎癥，腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液寡克隆區帶可呈陽性。（2）多數患者頭顱MRI可見雙側或者單側的顳葉內側（海馬、杏仁體）病灶。（3）腦電圖：可見顳葉起源的癲癇放電，以及彌漫或者散在分布的慢波。（4）腫瘤學檢查：約1/3患者合并小細胞癌，這部分患者可有抗Hu抗體陽性，胸部CT與PET可提示肺部惡性腫瘤。
鑒別診斷
感染性疾病
包括病毒性腦膜炎、神經梅毒、細菌等所致的CNS感染、克雅病（Creutzfeldt-Jakob）等；以及免疫抑制劑或者抗腫瘤藥物相關的機會性感染性疾病。病毒性腦炎急性期腦脊液抗NMDAR抗體陰性，對抗神經元抗體陰性的邊緣性腦炎，可試用阿昔洛韋抗病毒治療。少數單純皰疹病毒性腦炎患者在恢復期重新出現腦炎癥狀，此時腦脊液病毒核酸轉陰而抗NMDAR抗體呈陽性，屬于感染后AE，病毒感染可能是AE的誘因之一。
代謝性與中毒性腦病
比如韋尼克腦病（Wernicke′s encephalopathy）、肝性腦病和肺性腦病，青霉素類或者喹諾酮類等抗生素、化療藥物或者免疫抑制劑等引起的中毒性腦病、放射性腦病等。
橋本腦病
如果其同時存在抗神經元表面蛋白抗體，則可視為確診的AE；如果其抗神經元抗體陰性，則可視為可能的AE。
CNS腫瘤
尤其是彌漫性或者多灶性的腦腫瘤，例如大腦膠質瘤病、原發CNS淋巴瘤、多發轉移癌等。
遺傳性疾病
如線粒體腦肌病、甲基丙二酸血癥、腎上腺腦白質營養不良等。
神經系統變性病
治療
自體免疫性疾病腦炎的治療包括免疫治療、對癲癇發作和精神癥狀的癥狀治療、支持治療、康復治療等。以及對合并腫瘤者進行切除腫瘤等抗腫瘤治療。
免疫治療
免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療、長程（維持）免疫治療、升級免疫治療和添加免疫治療等。所有AE復發患者均應接受一線免疫治療，并及時（在一線免疫治療后2周內）啟動二線免疫治療和（或）長程（維持）免疫治療。根據病情嚴重程度、免疫治療反應、復發次數及治療相關不良反應等個體情況，復發患者的長程（維持）免疫治療療程應達到12~24個月。
一線免疫治療：包括糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)和血漿置換。所有首次發病的AE患者均應接受一線免疫治療，此治療方法在AE患者中被廣泛應用。
二線免疫治療：包括利妥昔單抗等抗CD20單抗與靜脈注射環磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的重癥患者。若使用兩種或以上一線免疫治療2周后病情無明顯好轉，應及時啟動靜脈注射利妥昔單抗治療。在改善長期預后方面，二線免疫治療優于強化（重復）一線免疫治療。
長程（維持）免疫治療：治療方案包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤和重復利妥昔單抗等，用于強化一線免疫治療后，或者二線免疫治療后，病情無明顯好轉的患者。主要用于復發病例，也可以用于一線免疫治療效果不佳的患者和腫瘤陰性的抗NMDAR腦炎患者。
升級免疫治療：主要為靜脈注射托珠單抗，僅對難治性重癥AE患者。若使用二線免疫治療1~2個月后病情無明顯好轉，可考慮升級至靜脈注射托珠單抗治療。
添加免疫治療：包括甲氨蝶呤鞘內注射、硼替佐米和低劑量白細胞介素2（interleukin?2，IL?2）。僅對難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個月后病情無明顯好轉，經過嚴格篩選后，可考慮添加免疫治療。
腫瘤治療
抗NMDAR腦炎患者一經發現卵巢畸胎瘤應盡快予以切除。如果合并惡性腫瘤，應由相關?？七M行手術、化療與放療等綜合抗腫瘤治療。在抗腫瘤治療期間一般需要維持對AE的免疫治療，以一線免疫治療為主。
控制癲癇
自體免疫性疾病腦炎的癲癇發作一般對于抗癲癇藥物反應較差，可選用廣譜抗癲癇藥物，例如苯二氮類、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三和托吡酯等，卡馬西平、拉考沙胺等鈉離子通道拮抗劑可能對抗LGI1抗體相關腦炎患者更有效?；謴推贏E患者一般不需要長期維持抗癲癇藥物治療。需要注意的情況包括：奧卡西平可能誘發或者加重低鈉血癥；抗LGI1抗體相關腦炎患者的特異質不良反應發生率較高，如果使用卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪等藥物，需要特別注意不良反應。
控制精神癥狀
可以選用藥物包括奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸、氟哌啶醇和硫平等。需要注意藥物對意識水平的影響和錐體外系不良反應等；免疫治療起效后應及時減?？咕癫∷幬?。
預后
自體免疫性疾病腦炎總體預后良好，80％左右的抗NMDAR腦炎患者功能恢復良好，早期接受免疫治療和非重癥患者的預后較好。重癥抗NMDAR腦炎患者的平均重癥監護病房治療周期為1~2個月，病死率在2.3%~9.5%，少數患者完全康復需要2年以上?？筁GI1抗體相關腦炎患者的病死率為6%?？笹ABABR抗體相關腦炎合并小細胞癌者預后較差。
AE患者在癥狀好轉或者穩定2個月以上而重新出現癥狀，或者癥狀加重（mRS評分增加1分及以上）則視為復發。抗NMDAR腦炎患者復發率為12.0%~31.4%，可以單次復發或者多次復發，復發的間隔平均為5個月，通常復發時的病情較首次發病時輕；腫瘤陰性患者和未應用二線免疫治療的患者復發率較高。
發現史
Brierley于1960年報道的邊緣系統受累患者2例是人們最早認識到的自身免疫性腦炎（Autoimmune 腦炎，AE），1968年Corsellis等人對小細胞癌患者合并邊緣葉受累3例進行描述，并首次提出“邊緣性腦炎(limbic 腦炎，LE)”的概念，他們認為這是一種腫瘤相關的疾病，因此又稱為副腫瘤性邊緣性腦炎(paraneoplastic limbic encephalitis，PLE)。2007年Dalmau等在患者海馬、前額葉神經元細胞膜表面檢測出了N-甲基D-天門冬氨酸受體(N-甲基D-aspartate receptor，NMDAR)抗體，首次提出了抗NMDAR腦炎概念，引起了各國學者的廣泛關注。隨著越來越多新型抗體被發現，人們認識到患者的病變部位不止局限于邊緣葉，故將此病統稱為AE。AE被認為約占所有成人腦炎的20%。
參考資料 >
中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2022年版）.山東大學齊魯醫院德州醫院圖書館.2023-09-26
關于公布第一批罕見病目錄的通知.中國政府網.2023-09-22
上海發現國內首例罕見腦炎.光明網.2023-09-22