尼達尼布（Nintedanib），商品名為維加特，化學名稱為1H-吲哚-6-羧酸,2,3-二氫-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亞甲基]-2-氧-,甲酯,(3Z)-，由德國勃林格殷格翰公司研發，是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，屬于醫保乙類，處方藥。適用于治療特發性肺纖維化、系統性硬化病相關間質性肺疾病（SSc-ILD）、具有進行性表型的慢性纖維化間質性肺疾病。其制劑為膠囊劑，規格有100mg；150mg。
尼達尼布應與食物同服，用水送服整粒膠囊。該藥有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。如果漏服了一個劑量的藥物，應在下一計劃服藥時間繼續服用推薦劑量的藥物，不應補服漏服的劑量。不應超過推薦的每日最大劑量300mg。尼達尼布不良反應有腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐；體重下降，食欲減退；肝酶升高等。已知對尼達尼布、花生、大豆或任何該藥輔料過敏的患者；中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝損傷患者禁用。該藥在美國于2014年10月15日獲批上市。2020年，該藥在中國獲批用于治療系統性硬化病相關間質性肺疾病（SSc-ILD）和具有進行性表型的慢性纖維化性間質性肺疾病（PF-ILD）。
醫學用途
適應證
1.用于治療特發性肺纖維化。
2.用于系統性硬化病相關間質性肺疾病（SSc-ILD）。
3.用于具有進行性表型的慢性纖維化間質性肺疾病。
用法用量
口服，每次150mg，每日兩次，給藥間隔大約為12小時。根據患者耐受程度可降低劑量至100mg，每日兩次，治療開始前及給藥過程中需定期檢查肝功能，一旦出現肝功能異常，應降低劑量或停藥。
給藥說明
該藥應與食物同服，用水送服整粒膠囊。該藥有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。如果漏服了一個劑量的藥物，應在下一計劃服藥時間繼續服用推薦劑量的藥物，不應補服漏服的劑量。不應超過推薦的每日最大劑量300mg。
制劑與規格
乙基磺酸尼達尼布軟膠囊：（1）100mg；（2）150mg。
藥理機制
尼達尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有抗纖維化和抗炎藥活性。尼達尼布可抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生長因子受體α和β（PDGFR α、β）、成纖維細胞生長因子受體1-3（FGFR1-3）、血管內皮生長因子受體1-3（VEGFR1-3）及Fms樣酪氨酸激酶3（FLT3），其中FGFR、PDGFR和VEGFR與IPF的發病機制有關，尼達尼布可競爭性結合于這些胞內受體激酶結構域上的三磷酸腺苷（ATP）結合位點，阻滯胞內信號傳導，抑制成纖維細胞的增殖、遷移和轉化。
藥代動力學
尼達尼布的PK呈線性。尼達尼布暴露量隨著劑量的增加而增加。多次給藥后，IPF患者的藥時曲線下面積（AUC）蓄積量為1.76倍。在給藥1周內達到穩態血藥濃度。尼達尼布谷濃度保持穩定超過1年。
吸收：尼達尼布在進食狀態下以軟膠囊口服給藥后大約2~4小時達到最大血漿濃度（范圍0.5～8小時）。轉運子效應和顯著的首過代謝使吸收和生物利用度下降。
分布：尼達尼布符合最小雙相處置動力學。靜脈輸注后，在終末相觀察到了較大的分布容積（Vss：1050L，45.0%gCV）。在人體血漿中，尼達尼布的體外蛋白結合率較高，結合部分為97.8%。人血白蛋白被認為是主要結合蛋白。尼達尼布優先分布于血漿中，血液與血漿分布之比為0.869。
代謝：尼達尼布的主要代謝反應為通過酯酶的水解分裂，僅在很小程度上經CYP途徑進行生物轉化，CYP3A4為主要的參與酶。因此，尼達尼布與CYP底物、CYP抑制劑或CYP誘導劑之間不存在藥物相互作用。
消除：口服給予[14C]尼達尼布后藥物相關的放射活性的主要消除途徑為通過糞便/膽汁排泄。
特殊人群中的群體藥代動力學分析：①年齡：尼達尼布的暴露量隨年齡呈線性增加。②體重：體重與尼達尼布的暴露量呈負相關。③腎損傷：輕度或中度腎功能損害不影響尼達尼布的暴露量，重度腎功能損的數據有限。
風險與禁忌
不良反應
1.胃腸反應：腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐。超過2/3的患者腹瀉的首次發生是在治療的前3個月。
2.代謝及營養：體重下降，食欲減退。
3.血管，出血及凝血：出血。
4.肝、膽：肝酶升高。肝酶的升高是可逆的，并且不會導致具有臨床表現的肝臟疾病。
禁忌證
1.該藥禁用于已知對尼達尼布、花生、大豆或任何該藥輔料過敏的患者。
2.中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝損傷患者不建議使用該藥。
注意事項
不良反應相關
腹瀉：腹瀉為最常見的胃腸道事件，在大多數患者中，該事件的嚴重程度為輕度至中度，發生于治療初期3個月內。應在首次出現腹瀉時采用適當的補液和止瀉藥物，例如洛哌丁胺，進行治療，并可能需要中斷治療。可采用降低的劑量（每次100mg，每日兩次）或完整劑量（每次150mg，每日兩次）恢復該藥治療。如果即使接受了對癥治療，重度腹瀉仍持續存在，則應停止該藥治療。
惡心和嘔吐：惡心和嘔吐是常被報告的不良事件，大多數為輕度至中度。如果盡管接受了適當的支持療法（包括止吐治療），癥狀仍持續存在，那可能需要減量或中斷治療。可采用降低的劑量（每次100mg，每日兩次）或完整劑量（每次150mg，每日兩次）恢復治療。如果即使接受了對癥治療，重度癥狀仍持續存在，則應停止該藥治療。
該藥可能會引起血壓升高。應定期檢測全身血壓，在出現臨床表現時也應進行檢測。
肝損傷
尼達尼布給藥可伴有肝酶[ALT、AST、堿性磷酸酶（ALKP）、γ谷氨酰轉移酶（GGT）]和膽紅素升高。在降低劑量或中斷治療時，氨基轉移酶和膽紅素的升高是可逆的。分別在接受該藥治療前、之后持續3個月每月1次、而后每3個月1次，進行肝功能（ALT、AST和膽紅素）檢查；或根據臨床表現進行檢查。肝酶升高可能需要調整劑量或中斷治療。如果檢查到了氨基轉移酶（AST或ALT）增高在1.5倍正常值上限（ULN）之內，且無中度肝損傷（Child-PughB）跡象時，建議降低劑量或中斷該藥治療，并應對患者進行密切監測。一旦氨基轉移酶恢復至基線值，該藥治療可再次增加至完整劑量（每次150mg，每日兩次），或以減少的劑量（每次100mg，每日兩次）重新開始該藥治療，并可后續增加至完整劑量。如果任何肝功能檢測指標升高伴有肝損傷的臨床體征或癥狀，例如黃疸，則應永久性停止該藥治療。
手術相關
考慮到尼達尼布的作用機制，患者出現胃腸道穿孔的風險可能會增加。對既往接受過腹部手術的患者、近期有空腔臟器穿孔病史的患者、有消化性潰瘍史的患者、憩室性疾病、合并使用皮質類固醇藥物或非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的患者進行治療時，尤其應謹慎。應在重大手術（包括腹部手術）后至少4周才開始該藥治療。在出現胃腸道穿孔的患者中應永久性停止該藥治療。
機械操作
建議患者在使用該藥治療期間應謹慎駕駛或操縱機器。
其他
對血管內皮生長因子受體（VEGFR）的抑制可能伴有出血風險升高。最常見的出血事件為非嚴重的鼻衄。血栓：對具有較高心血管風險的患者，包括已知伴有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的患者，應謹慎治療，對出現急性心肌缺血體征或癥狀的患者，應考慮中斷治療。
藥物過量
對本品藥物過量尚無特效解毒劑或治療方法。在1期研究中所給予的尼達尼布的單次最大劑量為450mg，每日一次。另外，其他研究項目中的2例患者出現了最大給予600mg，每日兩次，共8天的藥物過量。觀察到的不良反應與已知的尼達尼布安全性特征一致，即肝酶升高和胃腸道癥狀。兩例患者均已從這些不良反應中恢復。
在INPULSIS試驗中，1例患者意外暴露于600mg劑量，每日一次，共21天。在錯誤給藥期間，出現了非嚴重不良事件（鼻咽炎），隨后恢復，未報告其他事件。
在藥物過量的情況下，應中斷治療，并根據需要啟動常規支持性措施。
藥物相互作用
P-糖蛋白（P-gp）
尼達尼布是P-gp的底物。在一項藥物相互作用的專項研究中，聯合給予P-gp強效抑制劑酮康唑，若按藥時曲線下面積（AUC）計，可使尼達尼布暴露量增加至原來的1.61倍，按峰濃度（Cmax）計，可使其暴露量增加至原來的1.83倍。
在一項聯合使用P-gp強效誘導劑利福平的藥物相互作用研究中，聯合使用利福平與單獨給予尼達尼布相比，尼達尼布的暴露量按藥時曲線下面積（AUC）計下降至原來的50.3%；按峰濃度（Cmax）計下降至原來的60.3%。
如果與本品聯合給藥，P-gp強效抑制劑（例如，酮康唑或紅霉素）可增加尼達尼布暴露量。在這些病例中，應密切監測患者對尼達尼布的耐受性。處理不良反應可能需要中斷、降低劑量或停止本品治療。
P-gp強效誘導劑（例如，利福平、卡馬西平、苯妥英和圣約翰草）可降低尼達尼布暴露量。應考慮選擇無P-gp誘導作用的或誘導作用極小的替代性合并用藥。
食物
建議本品與食物同時服用。
細胞色素（CYP）酶
尼達尼布的生物轉換僅少量依賴CYP途徑。在臨床前研究中，尼達尼布及其代謝產物（游離酸部分 BIBF 1202及其葡糖苷酸化合物 BIBF 1202 葡糖苷酸）不會抑制或誘導CYP酶。因此，認為基于CYP代謝的與尼達尼布發生藥物相互作用的可能性很低。
與其他藥物聯合給藥
尼達尼布與波生坦聯合給藥并未改變尼達尼布的藥代動力學。
尚未對尼達尼布與激素類避孕藥的潛在相互作用進行探索。
尼達尼布具有pH-依賴的溶解特性，在pH<3的酸性環境時，溶解度增加。然而，在臨床試驗中，與質子泵抑制劑或組胺H2拮抗劑聯合給藥對尼達尼布的暴露量（谷濃度）沒有影響。
抗凝劑
尼達尼布是一種VEGFR抑制劑，可能會增加出血風險。應密切監測接受全劑量抗凝治療的患者以防出血，必要時調整抗凝治療。
吡非尼酮
一項在IPF患者中開展的尼達尼布與吡非尼酮聯合用藥研究結果表明，沒有顯示有藥代動力學相關的藥物相互作用。
特殊人群用藥
妊娠
應告知有生育能力的女性，接受該藥治療期間應避免懷孕，在該藥治療期間及末次給藥后至少3個月內，應采取有效避孕措施。接受該藥給藥前，要檢查妊娠狀態。
哺乳期
使用該藥治療期間應停止哺乳。
老年人
與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無需根據患者年齡調整起始劑量。對≥75歲的患者更有可能需要通過降低劑量的方式來管理不良反應。
腎損傷
根據933例IPF患者數據的群體藥代動力學分析，輕度（肌酐清除率：60-90mL/min；n=399）或中度（肌酐清除率：30-60mL/min；n=116）腎功能損害不影響尼達尼布的暴露量。重度腎功能損害（肌酐清除率低于30mL/min）的數據有限。
肝損傷
在一項關于本品的1期單劑量臨床藥代動力學研究中，對8例輕度肝功能損害受試者（Child Pugh A級）和8例中度肝功能損害受試者（Child Pugh B級）與17例肝功能正常的受試者進行了比較。輕度肝損害受試者的尼達尼布平均暴露量，按照峰濃度（Cmax），是肝功能正常受試者的2.4倍（90%CI：1.6-3.6）；而按照AUC 0-inf，是肝功能正常受試者的2.2倍（90%CI：1.4-3.5）。對于中度肝損害受試者，按照峰濃度（Cmax），平均尼達尼布暴露量是肝功能正常受試者的6.9倍（90%CI：4.4-11.0）；而按照AUC0-inf，是肝功能正常受試者的7.6倍（90%CI：5.1-11.3）。沒有對重度肝功能損害受試者（Child Pugh C級）進行研究。
吸煙者
在群體PK分析中，與既往吸煙者和從未吸煙者相比，當前吸煙者尼達尼布的暴露量降低了21%。這種影響不足以需要調整劑量。
毒理研究
遺傳毒性
尼達尼布Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤細胞試驗、體內大鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性
大鼠經口給予尼達尼布100mg/kg/天（大鼠體內暴露量接近成人最大推薦劑量MRHD下AUC的3倍）可引起雌性生育功能損傷，可見吸收胎和胚胎著床后丟失數量增加、妊娠指數降低；未見對雄性生殖系統和生育力的不良影響。大鼠和小鼠經口重復給予尼達尼布，可見雌性卵巢內黃體數量和大小改變，僅在20mg/kg/天劑量下（暴露量相當于MRHD劑量下AUC的1倍）可見胚胎再吸收的雌鼠數量增加。
在胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠和兔分別經口給予尼達尼布2.5mg/kg/天和15mg/kg/天（暴露量分別為 在2年致癌性試驗中，小鼠和大鼠分別經口給予尼達尼布10mg/kg/天和30mg/kg/天（暴露量分別為 特發性肺纖維化（IPF） 在兩項設計相同的期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（INPULSIS-1和INPULSIS-2）中研究了尼達尼布IPF患者中的臨床有效性。臨床試驗中排除了基線FVC<正常預計值50%或基線一氧化碳彌散量（DLCO，經血色素校正）<正常預計值30%的患者。以3:2的比例隨機給予患者本品150mg或安慰劑，每日兩次，共52周。 主要終點為用力肺活量（FVC）年下降率。關鍵次要終點為52周時圣喬治呼吸問卷（SGRQ）總分自基線的變化值以及至首次IPF急性加重的時間。 FVC的年下降率 與接受安慰劑治療的患者相比，接受尼達尼布治療的患者中FVC的年下降率（以mL計）顯著降低。兩項研究的治療效果一致。單個和匯總的研究結果見下表。 （1：基于隨機系數回歸模型的估計。） 在所有預先設定的敏感性分析中證實了尼達尼布對FVC年下降率影響的穩健性。 另外，其他肺功能終點例如第52周時FVC自基線的變化以及進一步證實尼達尼布對延緩疾病進展作用的FVC應答者分析中，都觀察到了相似的結果。基于對研究INPULSIS-1和INPULSIS-2的匯總分析，兩治療組中自基線的變化隨時間的演變見下圖。 FVC應答者分析 在兩項INPULSIS試驗中，尼達尼布組中FVC應答者的比例與安慰劑組相比顯著更高。FVC應答者定義為FVC占預計值百分比的絕對降幅不超過5%（提示IPF中死亡風險升高的臨界值）。在采用10%的保守臨界值所進行的分析中觀察到了相似的結果。單個和匯總研究結果見下表。 （1：根據臨界值和第52周時的評價，應答者為FVC占預計值百分比絕對降幅不超過5%或10%的患者。2：基于邏輯回歸。） 至疾病進展（FVC占預計值百分比絕對降幅≥10%或死亡）的時間 在單獨的兩項INPULSIS試驗中，與安慰劑相比，接受尼達尼布治療的患者的疾病進展風險的下降均具有統計學意義。在匯總分析中，風險比（HR）是0.60，表明接受尼達尼布治療的患者的疾病進展風險與安慰劑相比下降了40%，見下表。 （1：基于收集至372天的數據（52周+7天）。2：基于Log-rank檢驗。3：基于Cox回歸模型。） 第52周時SGRQ總評分自基線的變化 在第52周時對測量與健康相關的生活質量（HRQoL）的圣喬治呼吸問卷（SGRQ）總評分進行了分析。在INPULSIS-2中，與接受尼達尼布150mg每日兩次治療的患者相比，接受安慰劑治療的患者的SGRQ總評分自基線的增加更大。尼達尼布組中HRQoL的惡化更小；兩治療組間的差異具有統計學顯著性（-2.69；95%CI：-4.95，-0.43；p=0.0197）。在INPULSIS-1中，尼達尼布與安慰劑組間第52周時SGRQ總評分自基線的增加是相當的（治療組間的差異：-0.05；95%CI：-2.50，2.40；p=0.9657）。在兩項INPULSIS試驗的匯總分析中，尼達尼布組中SGRQ總評分從基線至第52周的估計平均變化（3.53）與安慰劑組（4.96）相比更小，治療組間差異為-1.43（95%CI：-3.09，0.23；p=0.0923）。總體上，尼達尼布對采用SGRQ總評分測量的與健康相關的生活質量產生了一定程度的影響，表明與安慰劑組相比惡化更慢。 至首次IPF急性加重的時間 在INPULSIS-2試驗中，接受尼達尼布治療的患者在52周期間內首次IPF急性加重的風險與安慰劑組相比顯著降低，在INPULSIS-1試驗中，兩治療組間無差異。在兩項INPULSIS試驗的匯總分析中，在接受尼達尼布治療的患者中觀察到的首次急性加重的風險與安慰劑組相比在數值上更低。單個與匯總的研究結果見下表。 （1：基于收集至372天的數據（52周+7天）。2：基于Log-rank檢驗。3：基于Cox回歸模型。） 研究者報告的所有IPF急性加重不良事件由盲態裁定委員會裁定。采用匯總數據對至首次裁定為“確診”或“疑似”IPF急性加重時間進行了預先設定的敏感性分析。在52周內出現至少一次被裁定為加重的患者頻率，尼達尼布組（1.9%的患者）小于安慰劑組（5.7%的患者）。采用匯總數據對裁定為加重事件進行至事件時間分析獲得的風險比（HR）為0.32（95%CI：0.16，0.65；p=0.0010）。這表明在所有時間點，和安慰劑組相比，尼達尼布組首次IPF急性加重的風險下降具有統計學顯著意義。 生存分析 在對INPULSIS試驗的生存數據進行的預先設定的匯總分析中，尼達尼布組在52周內的總死亡率（5.5%）與安慰劑組（7.8%）相比更低。至死亡時間分析結果是風險比（HR）為0.70（95%CI：0.43，1.12；p=0.1399）。所有生存終點的結果（例如治療期間死亡率和呼吸系統死亡率）顯示了有利于尼達尼布的一致的數值上的差異，見下表。 （1：基于收集至372天的數據（52周+7天）。2：基于Log-rank檢驗。3：基于Cox回歸模型。） 來自2期試驗（TOMORROW）尼達尼布150mg，每日兩次的結果的支持性證據 一項包含了尼達尼布150mg每日兩次劑量組的隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量探索性2期試驗提供了額外的有效性證據。尼達尼布組的主要終點52周內FVC的下降率（-0.060L/年，N=84）低于安慰劑組（-0.190L/年，N=83）。兩治療組間的估計差異為0.131L/年（95%CI：0.027，0.235）。兩治療組間的差異達到了名義上的統計學顯著性（p=0.0136）。 安慰劑組52周時SGRQ總評分自基線的估計平均變化為5.46，表明與健康相關的生活質量惡化，尼達尼布組為-0.66，表明與健康相關的生活質量穩定。尼達尼布組與安慰劑組相比的估計平均差異為-6.12（95%CI：-10.57，-1.67；p=0.0071）。 尼達尼布組52周時出現IPF急性加重的患者例數（2.3%，N=86）與安慰劑組（13.8%，N=87）相比更少。尼達尼布與安慰劑相比的估計風險比為0.16（95%CI：0.04，0.71；p=0.0054）。 IPF患者接受本品長期治療（INPULSIS-ON） 一項開放標簽的延長試驗納入了734例IPF患者。其中部分患者接受本品治療5年以上。在INPULSIS試驗中完成52周治療期的患者在延長試驗INPULSIS-ON中接受本品開放標簽治療。在INPULSIS和INPULSIS-ON試驗中接受本品治療的患者的中位暴露時間為44.7個月（范圍：11.9-68.3月）。在所有接受治療的患者中，192周期間FVC的校正年下降率為-135.1（5.8）mL/年，與INPULSIS3期試驗中接受本品治療患者的FVC年下降率（-113.6mL/年）保持一致。INPULSIS-ON試驗中本品的不良事件特征與INPULSIS3期試驗相似。 在尼達尼布150mg，每日兩次基礎上聯合吡非尼酮的4期INJOURNEY試驗中的其他數據 在一項為期12周的探索性、開放標簽、隨機試驗中，研究了尼達尼布和吡非尼酮聯合治療，即在隨機分組的105名IPF患者中，尼達尼布（150mg，每日兩次）和吡非尼酮（劑量滴定至801mg，每日三次）聯合治療對比了尼達尼布（150mg，每日兩次）單藥治療。主要終點為：從基線至第12周，出現胃腸道不良事件的患者百分比。結果表明胃腸道不良事件常見，且與相應藥物的既定安全性特征一致。腹瀉、惡心和嘔吐為最常見的不良事件，尼達尼布聯合吡非尼酮治療組中分別有20（37.7%）、22（41.5%）和15（28.3%）名患者報告這些事件，尼達尼布單藥治療組中分別有16（31.4%）、6（11.8%）和6（11.8%）名患者報告這些事件。 尼達尼布聯合吡非尼酮治療組（N=48）以及尼達尼布單藥治療組（N=44）中，第12周時FVC相比于基線的平均（SE）絕對變化分別為-13.3（17.4）mL和-40.9（31.4）mL。 具有進行性表型的慢性纖維化性間質性肺疾病 在一項雙盲、隨機、安慰劑對照3期臨床試驗（INBUILD）中，對具有進行性表型的慢性纖維化性間質性肺疾病患者進行了本品的臨床有效性的研究。IPF患者被排除在試驗之外。如果臨床診斷為慢性纖維化性間質性肺疾病的患者滿足下述條件，則入組試驗：在高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）上存在明顯的纖維化改變（纖維化范圍>10%）并且在臨床上出現疾病進展的征象。共663例患者按1:1的比例隨機接受本品150mg，每日兩次或匹配的安慰劑最少52周的治療（整個試驗期間本品治療的中位暴露時間：17.4月；整個試驗期間本品治療的平均暴露時間：15.6月）。根據研究中心閱片人員評估的HRCT纖維化類型對隨機化進行分層。412例具有普通型間質性肺炎樣（UIP樣）纖維化類型的患者以及251例HRCT上具有其他纖維化類型的患者接受隨機分組。在該試驗中，定義了2個協同主要人群進行分析：所有患者（即總體人群）和HRCT上具有UIP樣纖維化類型的患者。HRCT上具有其他纖維化類型的患者則構成“補充”人群。 主要終點是52周內用力肺活量（FVC）的年下降率（mL）。主要的次要終點是第52周時King間質性肺疾病簡短問卷（K-BILD）總評分自基線的絕對改變、52周內至首次間質性肺疾病（ILD）急性加重或死亡的時間、以及52周內至死亡的時間。 患者的平均（標準差[SD，最小值-最大值]）年齡為65.8（9.8，27-87）歲，平均的FVC占預計值的百分比為69.0%（15.6，42-137）。該試驗中間質性肺疾病的基礎臨床診斷的分組分別為過敏性肺炎（26.1%）、自體免疫性疾病間質性肺疾病（25.6%）、特發性非特異性間質性肺炎（18.9%）、未分類的特發性間質性肺炎（17.2%）和其他間質性肺疾病（12.2%）。 FVC的年下降率 與接受安慰劑治療的患者相比，接受本品治療的患者在52周內FVC的年下降率（mL）顯著減少了107.0mL（見下表），相當于57.0%的相對治療效果。 （1：基于隨機系數回歸，其中治療、HRCT類型為固定分類效應，時間、基線FVC[mL]為固定連續效應，并且包括治療-時間相互作用和基線-時間相互作用。） 在HRCT上具有UIP樣纖維化類型的患者的協同主要人群中觀察到了類似的結果：安慰劑組（n=206）和本品治療組（n=206）中FVC的年下降率分別為-211.1mL/年和-82.9mL/年。治療組之間的差異為128.2mL/年（95%CI：70.8，185.6；p<0.0001）。此外，治療作用在HRCT上具有其他纖維化類型的患者的補充人群中保持一致。安慰劑組（n=125）和本品治療組（n=126）中FVC的年下降率分別為-154.2mL/年和-79.0mL/年。治療組之間的差異為75.2mL/年（95%CI：15.5，135.0），其名義p值<0.05（p=0.014）。 已在所有預先設定的敏感性分析中證實了尼達尼布在降低FVC年下降率方面作用的穩健性，并且在所有預先設定的亞組（例如，性別、年齡組、人種、基線FVC占正常預計值的百分比和間質性肺疾病的基礎臨床診斷的分組）中觀察到了一致的結果。 下圖列出了兩個治療組中FVC自基線改變隨時間的演變情況。 此外，所觀察到第52周時校正的FVC占正常預計值的百分比自基線的平均絕對變化有利于尼達尼布。尼達尼布組中校正的FVC占正常預計值的百分比自基線至第52周的平均絕對變化（-2.62%）低于安慰劑組（-5.86%）。治療組之間校正的平均差異為3.24（95%CI：2.09，4.40，名義p值<0.0001）。 FVC應答者分析 尼達尼布組中FVC應答者（定義為FVC占正常預計值的百分比相對降幅不超過5%的患者）的比例高于安慰劑組。在采用10%臨界值的分析中觀察到了類似的結果（見下表）。 （1：應答患者是FVC占正常預計值的百分比相對降幅不超過5%或不超過10%（取決于臨界值）并且在52周時具有FVC評價的患者（在第52周時缺失數據的患者視為非應答者）。2：基于具有連續協變量基線FVC占正常預計值的百分比和二元協變量HRCT類型的logistic回歸模型。） 至首次間質性肺疾病急性加重或死亡的時間 本品治療組和安慰劑組中52周內出現至少1次首次間質性肺疾病急性加重或死亡事件的患者比例分別為7.8%和9.7%。本品治療組中發生首次間質性肺疾病急性加重或死亡事件的風險在數值上低于安慰劑組：HR=0.80（95%CI：0.48，1.34；名義p值=0.3948）。 當分析整個試驗期間的數據時，尼達尼布組中首次間質性肺疾病急性加重或死亡的風險較安慰劑組進一步降低：HR=0.67（95%CI：0.46，0.98；名義p值=0.0387），表明接受尼達尼布組治療患者的首次間質性肺疾病急性加重或死亡的風險較安慰劑組降低了33%（見下圖）。 生存分析 本品治療組和安慰劑組中52周內死亡的患者比例分別為4.8%和5.1%。HR為0.78（95%CI：0.47，1.86；名義p值=0.8544）。 在整個試驗期間的數據分析中，本品治療組中的死亡風險低于安慰劑組。HR為0.78（95%CI：0.50，1.21；名義p值=0.2594），表明接受本品治療患者的死亡風險較安慰劑組降低了22%。 至疾病進展（FVC占正常預計值的百分比絕對降幅≥10%）或死亡的時間 在INBUILD試驗中，接受本品治療的患者出現疾病進展（FVC占正常預計值的百分比的絕對降幅≥10%）或死亡的風險降低。本品治療組和安慰劑組中52周內發生1個事件的患者比例分別為25.6%和37.5%。HR為0.65（95%CI：0.49，0.85；名義p值=0.0017）。 在整個試驗期間的數據分析中，本品治療組和安慰劑組中出現疾病進展（FVC占正常預計值的百分比絕對降幅≥10%）或死亡的患者比例分別為40.4%和54.7%。HR為0.66（95%CI：0.53，0.83；p=0.0003），表明接受本品治療的患者出現疾病進展（FVC占正常預計值的百分比絕對降幅≥10%）或死亡的風險較安慰劑組降低了34%。 生活質量 在INBUILD試驗中，采用以下指標測量了52周時的健康相關生活質量： ●King間質性肺疾病簡短問卷（K-BILD）總分（范圍為0至100分，評分越高表明健康狀況越佳）。 ●肺纖維化生存（L-PF）癥狀-呼吸困難維度評分（范圍為0至100分，評分越高表明損傷越大）。 ●肺纖維化生存（L-PF）癥狀-咳嗽維度評分（范圍為0至100分，評分越高表明損傷越大）。 第52周時，安慰劑組和本品治療組中校正的K-BILD總分自基線變化的平均值分別為-0.79單位和0.55單位。治療組之間的差異為1.34（95%CI：-0.31，2.98；名義p值=0.1115）。 第52周時，本品治療組和安慰劑組中校正的L-PF癥狀-呼吸困難維度評分自基線的平均絕對變化分別為4.28和7.81。治療組之間校正的平均差異為-3.53（95%CI：-6.14，-0.92；名義p值=0.0081），結果有利于本品治療組。第52周時，本品治療組和安慰劑組中校正的L-PF癥狀-咳嗽維度評分自基線絕對改變的平均值為-1.84和4.25。治療組之間校正的平均差異為-6.09（95%CI：-9.65，-2.53；名義p值=0.0008），結果有利于本品治療組。 系統性硬化病相關間質性肺疾病（SSc-ILD） 在隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗（SENSCIS）中，研究了本品在SSc-ILD患者中的臨床有效性。根據2013年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟的系統性硬化病（SSc）分類標準和既往12個月內的胸部高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）結果，患者被診斷為SSc-ILD。共有580名患者以1：1的比例隨機接受尼達尼布150mg每日兩次或匹配的安慰劑至少52周，其中576名患者接受了治療。根據抗拓撲異構酶抗體（ATA）狀態，對隨機化進行分層。個別患者接受盲態試驗藥物治療達100周（尼達尼布暴露時間的中位數為15.4個月；尼達尼布暴露時間的均數為14.5個月）。 主要終點是52周內用力肺活量（FVC）的年下降率。關鍵次要終點是第52周改良版Rodnan皮膚評分（mRSS）自基線的絕對改變，以及第52周圣喬治呼吸問卷（SGRQ）總分自基線的絕對改變。在總體人群中，75.2％的患者是女性。平均（標準差[SD，最小值-最大值]）年齡為54.0（12.2，20-79）歲。總體而言，51.9％的患者患有彌漫性皮膚型系統性硬化病（dcSSc），48.1％的患者患有局限性皮膚型系統性硬化病（lcSSc）。首次非雷諾癥狀至隨機入組的平均（SD）時間為3.49（1.7）年。49.0％的患者在基線時使用麥考酚酸進行穩定治療。在基線時合并使用或不使用麥考酚酸的患者的安全性特征具有可比性。 FVC的年下降率 與接受安慰劑的患者相比，接受本品治療的患者在52周內FVC的年下降率（以mL計）顯著減少了41.0mL（見下表），其相對治療效果為43.8％。 （1：基于隨機系數回歸，其中治療、ATA狀態、性別為固定分類效應，時間、基線FVC[mL]、年齡、身高為固定連續效應，包括治療-時間相互作用和基線FVC-時間相互作用。患者特異性截距和時間為隨機效應。通過非結構化方差協方差矩陣對患者內誤差建模。通過方差分量方差-協方差矩陣對個體間變異性建模。） 在事先設定的敏感性分析中，尼達尼布在降低FVC年下降率方面的作用相似，并且在事先設定的亞組（例如，按年齡、性別和麥考酚酸的使用情況）中沒有檢測到異質性。此外，在其他肺功能終點上觀察到類似的作用，例如在第52周中以毫升計的FVC與基線的絕對改變和在52周內FVC占預計值的百分比的下降率進一步提供了本品在減緩SSc-ILD進展方面的作用。再者，尼達尼布組FVC占預計值的百分比的絕對下降>5％的患者更少，尼達尼布組為20.6％，安慰劑組為28.5％，OR=0.65，p=0.0287。以毫升計的FVC相對下降>10％的患者比例在兩組之間相當（尼達尼布組為16.7％，安慰劑組為18.1％，OR=0.91，p=0.6842）。在這些分析中，使用患者治療期間的最差值對第52周的FVC缺失值進行插補。對長達100周（SENSCIS中的最長治療持續時間）的數據所進行的探索性分析表明，尼達尼布在治療期間的減緩SSc-ILD進展方面的作用在52周以后也得以維持。 （1：基于MMRM，以ATA狀態、訪視、治療-訪視的相互作用、基線-訪視的相互作用作為固定分類效應。訪視為重復指標。通過非結構化方差協方差結構對患者內誤差建模。校正均值基于模型中的所有分析患者（不僅是具有基線和第52周測量值的患者）。） （1：基于隨機系數回歸，其中治療、ATA狀態、性別為固定分類效應，時間、基線FVC[占預計值的百分比]、年齡、身高為固定連續效應，包括治療-時間相互作用和基線-時間相互作用。患者特異性截距和時間為隨機效應。通過非結構化方差-協方差矩陣對患者內誤差建模。通過方差分量方差-協方差矩陣對個體間變異性建模。） 第52周的改良版Rodnan皮膚評分（mRSS）自基線的改變 第52周mRSS自基線絕對改變的平均值在尼達尼布組（-2.17（95％CI：-2.69，-1.65））和安慰劑組（-1.96（95％CI：-2.48，-1.45））之間具有可比性。治療組之間平均差異為-0.21（95％CI：-0.94，0.53；p=0.5785）。 第52周的圣喬治呼吸問卷（SGRQ）總分自基線的改變 第52周SGRQ總分自基線絕對改變的平均值在尼達尼布組（0.81（95％CI：-0.92，2.55））和安慰劑組（-0.88（95％CI：-2.58，0.82））之間具有可比性。治療組之間平均差異為1.69（95％CI：-0.73，4.12；p=0.1711）。 生存分析 整個試驗期間的死亡率在尼達尼布組（N=10；3.5％）和安慰劑組（N=9；3.1％）之間具有可比性。對整個試驗期間的至死亡的時間的分析所得出的HR為1.16（95％CI：0.47，2.84；p=0.7535）。 對QT間期的影響 在腎癌患者中實施的專項研究中，記錄了QT/QTc間期的測量值。在該研究中，單次口服尼達尼布200mg和多次口服尼達尼布200mg，每日兩次，共15天，均未延長QTcF間期。 2020年，抗纖維化治療藥物乙基磺酸尼達尼布軟膠囊（商品名：維加特）已獲得中國國家藥品監督管理局批準用于具有進行性表型的慢性纖維化性間質性肺疾病的治療。此次獲批是基于III期國際多中心臨床試驗INBUILD的結果。并且，此次獲批使尼達尼布成為了首個在中國獲批的用于治療具有進行性表型的慢性纖維化性間質性肺疾病藥物。 乙磺酸尼達尼布軟膠囊：藥品進口管理辦法注冊標準JX20160186。 保存于25℃以下。存放于兒童無法觸及和看到的安全位置。 該藥為小分子酪氨酸激酶抑制劑。 CAS：656247-17-5 ATC：L01XE3 物理化學性狀： 1.化學名：甲基（3Z）-3-｛[（4-{methyl[（4-methylpiperazin-1-yl）acetyl]氨基｝phenyl）amino]（phenyl）methylidene}-2-oxo-2，3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate 2.分子式：C31H33N504 3.分子量：539.62 4.結構式： 參考資料 > 乙磺酸尼達尼布軟膠囊.國家藥品監督管理局.2025-08-23 尼達尼布.國家醫保服務平臺.2025-08-23 乙磺酸尼達尼布軟膠囊.國家藥品監督管理局.2025-08-23 尼達尼布.國家藥品監督管理局.2025-08-23 乙磺酸尼達尼布.synapse.2025-08-30 2020年度藥品審評報告.國家藥品監督管理局.2025-09-04 維“尼”而來 | 尼達尼布又一里程碑誕生，第三個適應癥在華獲批！.中國醫學論壇報社.2025-08-30致癌性
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