間質性肺疾病（interstitial lung diseases，ILDs）亦稱作彌漫性實質性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease，DPLD），是一組主要累及肺間質和肺泡腔，導致肺泡-毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病。1935年，Hamman（哈曼）和Rich（里克）首次描述彌漫性肺纖維化。
間質性肺疾病包括200多種急性和慢性肺部疾病，根據病因、臨床和病理特點分為：已知原因的ILD、特發性間質性肺炎、肉芽腫性ILD及其他罕見ILD。具體包括特發性肺纖維化（IPF）、結節病、過敏性肺炎（HP）、嗜酸性粒細胞性肺炎等。其中IPF是臨床最常見的一種特發性間質性肺炎，好發于老年人，其發病率呈現上升趨勢。美國IPF的患病率和年發病率分別是(14~42.7)/10萬人口和(6.8~16.3)/10萬人口。結節病多發于中青年（<40歲），女性發病稍高于男性，患病率從不足1/10萬到高于40/10萬都有報道。
間質性肺疾病中大多數疾病的病因還不明確，其中部分與職業或家居環境、藥物或治療、結締組織疾病（CTD）或血管炎等因素相關。該類疾病臨床主要表現為進行性加重的呼吸困難、限制性通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥以及影像學上的雙肺彌漫性病變，可最終發展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導致呼吸衰竭而死亡。臨床診斷某一種間質性肺疾病是一個動態的過程，需要臨床、放射和病理科醫生的密切合作，根據所獲得的完整資料對先前的診斷進行驗證或修訂。診斷間質性肺疾病的重要檢查項目是胸部HRCT（高分辨率CT），外科肺活檢可明確病理改變和確診。
治療方面，其中IPF不可能治愈，治療目的是延緩疾病進展，改善生活質量，延長生存期，包括抗纖維化藥物治療、非藥物治療、合并癥治療、姑息治療、疾病的監測、病人教育和自我管理，診斷后中位生存期為2~3年。結節病無癥狀或病情較輕的患者無需治療，出現明顯的肺內或肺外癥狀，尤其累及心臟、神經系統等，需要使用全身糖皮質激素治療。預后與結節病的臨床類型有關。急性起病者預后較好；而慢性進行性等則預后較差，總病死率1%~5%。
分類
間質性肺疾病包括200多種急性和慢性肺部疾病，既有臨床常見病，也有臨床少見病。根據病因、臨床和病理特點，2002年美國胸科學會（ATS）和歐洲呼吸學會（ERS）將間質性肺疾病按以下分類：①已知原因的ILD；②特發性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias，IIPs）；③肉芽腫性ILD；④其他罕見ILD。
特發性肺纖維化
特發性肺纖維化（IPF）是一種慢性、進行性、纖維化性間質性肺炎，組織學和（或）胸部HRCT（高分辨率CT）特征性表現為普通型間質性肺炎（UIP）。
結節病
結節病（sarcoidosis）是一種原因不明的多系統累及的肉芽腫性疾病，主要侵犯肺和淋巴系統，其次是眼部和皮膚。根據臨床表現可分為急性結節病及亞急性/慢性結節病。
過敏性肺炎
過敏性肺炎（HP）是指易感個體反復吸入有機粉塵抗原后誘發的一種主要通過細胞免疫和體液免疫反應介導的肺部炎癥反應性疾病。以淋巴細胞滲出為主的慢性間質性肺炎，細胞性細支氣管炎（氣道中心炎癥）和散在分布的非干酪樣壞死性肉芽腫為特征性病理改變。
嗜酸性粒細胞性肺炎
嗜酸性粒細胞性肺炎是一種以肺部嗜酸性粒細胞浸潤伴有或不伴有外周血嗜酸性粒細胞增多癥為特征的臨床綜合征，既可以是已知原因所致，如Loeffler（呂弗琉氏）綜合征、熱帶肺嗜酸性粒細胞增多、變應性支氣管肺曲霉菌病、藥物或毒素誘發，又可以是原因不明的疾病，如急性嗜酸性粒細胞性肺炎、慢性嗜酸性粒細胞性肺炎、變應性肉芽腫血管炎。
肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥
肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（PLCH）是一種吸煙相關的ILD，多發生于成年人，臨床罕見病變以呈細支氣管中心分布的朗格漢斯細胞滲出形成的肉芽腫性改變，并機化形成“星形”纖維化病灶，伴腔形成為病理改變特征。起病隱匿，表現為咳嗽和呼吸困難，1/4為胸部影像偶然發現，也有部分病人因氣胸就診發現。
肺泡蛋白沉著癥
肺泡蛋白沉著癥（PAP）以肺泡腔內積聚大量的表面活性物質為特征，主要是由于體內存在的抗粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（CM-CSF）自身抗體導致肺泡巨噬細胞對表面活性物質的清除障礙所致。隱匿起病，10%~30%診斷時無癥狀。
特發性肺含鐵血黃素沉著癥
特發性肺含鐵血黃素沉著癥（IPH）的發病原因不明，多發生于兒童和青少年，以反復發作的彌漫性肺泡出血，導致咯血、呼吸困難和缺鐵性貧血為臨床特點。
病因
間質性肺疾病中大多數疾病的病因還不明確。
特發性肺纖維化
特發性肺纖維化病因不清。危險因素包括吸煙和環境暴露（如金屬粉塵、木塵等），吸煙指數超過20包年，患IPF的危險性明顯增加。還有研究提示了IPF與病毒感染（如EB病毒）的關系，但是病毒感染在IPF的確切作用不明確。IPF常合并胃食管反流（GER），提示胃食管反流致微小吸入可能與IPF發病有關，但是二者之間的因果關系還不十分清楚。家族性IPF病例的報道提示IPF存在一定的遺傳易感性，但是還沒有特定的遺傳異常被證實。
結節病
結節病的臨床表型以及患病的種族差異提示遺傳因素的作用，家族和病例對照研究證實與結節病易感和表型關系最為密切的基因位于6號染色體的MHC區域。其他候選基因如細胞因子、化學趨化因子受體等均不具備可重復性，功能的有效性未能得到證實。
伯氏疏螺旋體（Borrelia burgdorferi）、痤瘡丙酸桿菌（丙酸桿菌屬 痤瘡）、結核和其他分枝桿菌等作為結節病的可能病因沒有被證實。沒有感染性病因或其他因素被一致證明與結節病的發病相關。
結節病以受累臟器，尤其是肺臟的非干酪樣壞死性肉芽腫為病理特點，病變組織聚集大量激活的Th1型CD4+T細胞和巨噬細胞是其特征性免疫異常表現。
流行病學
特發性肺纖維化
特發性肺纖維化是臨床最常見的一種特發性間質性肺炎，好發于老年人，其發病率呈現上升趨勢。美國特發性肺纖維化的患病率和年發病率分別是(14~42.7)/10萬人口和(6.8~16.3)/10萬人口。中國缺乏相應的流行病學資料，但是臨床實踐中發現特發性肺纖維化病例呈明顯增多的趨勢。
結節病
由于部分病例無癥狀和可以自然痊愈，所以沒有確切的流行病學數據。結節病多發于中青年（<40歲），女性發病稍高于男性，患病率從不足1/105到高于40/105都有報道，以斯堪的納維亞半島和美籍非洲人群的患病率最高，寒冷地區多于熱帶地區，黑種人多于白種人，呈現出明顯的地區和種族差異。
病理生理學
間質性肺疾病是以間質增生、炎細胞浸潤為主要病理改變的一組異質性疾病。間質性肺疾病的主要病理為：①纖維組織增生：如肺間質纖維組織增生、間質膠原蛋白化和蜂窩肺形成；②炎細胞浸潤：肺泡隔和小氣道周圍大量炎癥細胞浸潤，多為淋巴細胞和漿細胞等；③肺泡腔和小氣道充填各種物質，如細胞和組織成分等；④肺血管病變：小動/靜脈血管壁彈力纖維的破壞，纖維素性壞死、慢性炎癥細胞浸潤；⑤肉芽腫性病變：病理為類上皮樣組織細胞、纖維母細胞，伴/不伴多核巨細胞形成的結節。
臨床表現
癥狀
不同間質性肺疾病的臨床表現不完全一樣，多數隱匿起病。呼吸困難是最常見的癥狀，疾病早期僅在活動時出現，隨著疾病進展呈進行性加重。其次是咳嗽，多為持續性干咳，少有咯血、胸痛和喘鳴。如果病人還有全身癥狀如發熱、盜汗、乏力、消瘦，皮疹、肌肉關節疼痛、腫脹、口干、眼干等，通常提示可能存在結締組織疾病等。
體征
檢查診斷
檢查
重要的既往史包括心臟病、結締組織疾病、腫瘤、臟器移植等；藥物應用史，尤其一些可以誘發肺纖維化的藥物，如胺碘酮、甲氨蝶呤等；家族史；吸煙史包括每天吸煙支數、煙齡及戒煙時間；職業或家居環境暴露史，寵物嗜好或接觸史。這些病史的詳細了解對于明確間質性肺疾病的病因具有重要作用。
絕大多數間質性肺疾病的病人X線胸片顯示彌漫性浸潤性陰影，但胸片正常也不能除外間質性肺疾病。胸部HRCT更能細致地顯示肺實質異常的程度和性質，能發現X線胸片不能顯示的病變，是診斷間質性肺疾病的重要工具。該病的HRCT表現包括彌漫性結節影、磨玻璃樣變、肺泡實變、小葉間隔增厚、胸膜下線、網格影伴囊腔形成或蜂窩狀改變，常伴牽拉性支氣管擴張或肺結構改變。
間質性肺疾病的病人以限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙為特征，限制性通氣功能障礙表現為肺容量包括肺總量（TLC）、肺活量（VC）和殘氣量（RV）均減少，肺順應性降低。第一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）正常或增加。氣體交換障礙表現為一氧化碳彌散量（DLCO）減少，（靜息時或運動時）肺泡-動脈氧分壓差[P（A-a）O2]增加和低氧血癥。
常規進行全血細胞學、尿液分析、生物化學及肝腎功能、紅細胞沉降率（ESR）檢查，結締組織疾病相關的自身抗體如抗核抗體（ANA）、類風濕因子（RF）等及抗中性粒細胞胞質抗體檢查。酌情進行巨細胞病毒（CMV）或肺孢子菌（機會性感染），腫瘤細胞（懷疑腫瘤）等檢查，這些檢查對間質性肺疾病的病因或伴隨疾病具有提示作用。
纖維支氣管鏡檢查并進行支氣管肺泡灌洗（BAL）或（和）經支氣管肺活檢（TBLB）對于了解彌漫性肺部滲出性病變的性質，鑒別間質性肺疾病具有一定的幫助。正常支氣管肺泡灌洗液（BALF）細胞學分類為巨噬細胞>85%，淋巴細胞≤10%~15%，中性粒細胞≤3%，嗜酸性粒細胞≤1%。如果BALF細胞學分析顯示淋巴細胞、嗜酸性粒細胞或中性粒細胞增加，各自具有特定的臨床意義，能夠幫助臨床醫生縮小鑒別診斷的范圍。TBLB取材太小，不足以診斷間質性肺疾病的特殊類型。經支氣管冷凍肺活檢可以取得較大塊的肺組織，觀察肺臟的結構變化，對間質性肺疾病進行診斷分型，顯示出較好的臨床應用前景。
外科肺活檢包括開胸肺活檢（OLB）和電視輔助胸腔鏡肺活檢（VATS）。對于基于臨床、胸部HRCT特征，甚至BAL和TBLB等不能明確診斷的間質性肺疾病，通常需要外科肺活檢明確病理改變和確診。
診斷
臨床診斷某一種間質性肺疾病是一個動態的過程，需要臨床、放射和病理科醫生的密切合作，根據所獲得的完整資料對先前的診斷進行驗證或修訂。
注：RB：呼吸性細支氣管炎；DAD：彌漫性肺泡損傷；LIP：淋巴細胞性間質性肺炎。
鑒別診斷
特發性肺纖維化
特發性肺纖維化的診斷需要排除其他病因的ILD。UIP是診斷IPF的金標準，但UIP也可見于慢性過敏性肺炎、、結締組織病（CTD）等。多有環境抗原暴露史（如飼養鴿子、等），BAL細胞分析顯示淋巴細胞比例增加。沉著病、或其他職業肺塵病多有石棉、或其他粉塵接觸史。CTD多有、、全身多系統累及和自身抗體陽性。
結節病
肺結節病應與肺門淋巴結結核、淋巴瘤、肺門轉移性腫瘤及其他肉芽腫病等疾病鑒別。
病人較年輕，結核菌素試驗多陽性。肺門淋巴結腫大一般為單側性，有時伴有鈣化，可見肺部原發病灶。CT可見淋巴結中心區有壞死。
多有發熱、消瘦、貧血、胸腔積液等。常累及上縱隔、隆突下等處的縱隔淋巴結，大多為單側或雙側不對稱腫大，淋巴結可呈現融合。結合其他檢查及活組織檢查可作鑒別。
肺癌和肺外腫瘤轉移至肺門淋巴結，均有相應的癥狀和體征。對可疑原發灶進行進一步的檢查可助鑒別。
過敏性肺炎、鈹肺、硅沉著病以及感染性、化學性因素所致的肉芽腫，結合臨床資料及相關檢查的綜合分析有助于與結節病進行鑒別。
治療
特發性肺纖維化
IPF不可能治愈，治療目的是延緩疾病進展，改善生活質量，延長生存期。包括抗纖維化藥物治療、非藥物治療、合并癥治療、姑息治療、疾病的監測、病人教育和自我管理。
結節病
結節病無癥狀或病情較輕的患者無需治療，出現明顯的肺內或肺外癥狀，尤其累及心臟、神經系統等，需要使用全身糖皮質激素治療。常用潑尼松0.5mg/(千克d)，連續4周，隨病情好轉逐漸減量至維持量，通常為5~10mg，療程6~24個月。長期服用糖皮質激素者，應嚴密觀察激素的不良反應。當糖皮質激素不能耐受或治療無效，可考慮使用其他免疫抑制劑如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤，甚至英夫利昔單抗（infiximab）。結節病的復發率較高，因此，結節病治療結束后也需要每3~6個月隨訪一次，至少3年或直至病情穩定。
預后
特發性肺纖維化
特發性肺纖維化診斷后中位生存期為2~3年，但IPF自然病程及結局個體差異較大。大多數病人表現為緩慢逐步可預見的肺功能下降；少數病人在病程中反復出現急性加重；極少數病人呈快速進行性發展。影響IPF病人預后的因素包括：呼吸困難、肺功能下降和HRCT纖維化及蜂窩樣改變的程度，6分鐘步行試驗（6MWT）的結果，尤其是這些參數的動態變化。基線狀態下DLCO<40%預計值和6MWT時SpO2<88%，6~12個月內FVC絕對值降低10%以上或DLCO絕對值降低15%以上都是預測死亡風險的可靠指標。
結節病
預后與結節病的臨床類型有關。急性起病者，經治療或自行緩解，預后較好；而慢性進行性、多臟器功能損害、肺廣泛纖維化等則預后較差，總病死率1%~5%。死亡原因常為呼吸功能不全或心臟中樞神經系統受累所致。
歷史
1935年，Hamman（哈曼）和Rich（里克）首次描述彌漫性肺間質纖維化。1985年的《希氏內科學》和1987年《哈氏內科學》都使用“間質性肺病”術語，將ILD按已知病因與未知病因進行分類。
1999年，英國胸科學會發表的《彌漫性實質性肺疾病的診斷和治療指南》根據臨床起病方式、藥物使用及肺外器官系統累及情況，將間質性肺病分為：①急性間質性肺病（排除感染)；②發作性間質性肺病（與急性有交叉)；③慢性間質性肺病（與職業性、環境因素和藥物等有關）；④慢性間質性肺病（伴有系統性疾病)；⑤特發性慢性間質性肺病（局限于肺或無明顯識別的暴露）。
研究進展
2023年，顏菲、范觀止、劉一平等人的《血清腫瘤標志物檢測在結締組織病相關間質性肺疾病患者中的臨床意義》研究結果顯示：不同病因CTD-ILD患者血清CEA、NSE、CA153、CA125、CYFRA21-1和SCC水平存在統計學差異。不同病因的ILD患者與不合并ILD患者的差異性腫瘤標志物也不完全相同。結果提示不同CTD的發病機制不同導致肺間質纖維化形成過程不同，腫瘤標志物的表達水平不完全相同，因此腫瘤標志物能否作為預測指標有待于進一步的研究。該研究對表達有差異的腫瘤標志物進行ROC曲線分析，結果顯示，在pSS、DM、MCTD及RA中CA153的預測價值最高。此外，pSS、DM及RA均有2個及以上的腫瘤標志物有預測價值，該本研究通過聯合預測診斷分析發現，多個腫瘤標志物聯合預測CTD-ILD的價值大于單一腫瘤標志物。總之，血清腫瘤標志物CEA、NSE、CA153、CYFRA21-1的血清水平升高提示CTD可能合并ILD，必要時可聯合多個腫瘤標志物進行預測。
參考資料 >
interstitial lung disease.ICD-10.2024-06-08
ICD-10 Version:2019.icd.2024-02-01
hypersensitivity pneumonitis.ICD-10 Version:2019.2024-03-22
肺結節病.用于死因與疾病統計的 ICD-11.2024-03-01
過敏性肺炎.ICD-11編碼工具.2024-06-13