鋰鹽指含有鋰元素的鹽類。鋰是微量元素，自然界中無游離鋰，通常為一價陽離子。20世紀(jì)40年代，cade首次用鋰鹽治療躁狂癥成功，實際上抗躁狂藥僅鋰鹽一類，常用的是碳酸鋰。
藥用
20世紀(jì)40年代，Cade首次用鋰鹽治療躁狂癥成功，60年代Schou通過大量研究，改進(jìn)了鋰鹽治療方法，此后被廣泛應(yīng)用。目前藥用制劑主要為碳酸鋰片劑及膠囊，此外尚有枸酸鋰果葡糖漿、乙酸鋰和溴化鋰等。其他用于躁狂癥的藥物有抗精神病藥(如氯丙、醇和氯氮平等)、抗痙藥(如卡馬西平、丙戊酸等)、鈣離子拮抗劑(如異搏定等)，但按其主要用途劃分，均不應(yīng)歸類于抗躁狂藥。
藥代動力學(xué)
口服易吸收。Tmax2～4h，T1/2為12～24h。達(dá)到血清穩(wěn)態(tài)需經(jīng)5～7天，腦脊液達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度則更慢。鋰離子不與血漿和組織蛋白結(jié)合，隨體液分布至全身，各組織濃度不一，甲狀腺和腎濃度最高。腦脊液濃度約為血濃度一半，在口服后24h才達(dá)高峰。鋰在體內(nèi)無代謝變化，95%由尿排泄，少量從糞、汗、唾液和 乳汁排泄。鋰的腎廓清率頗穩(wěn)定，為15～30ml/min，老人可低至10～15ml/min。在近曲小管與鈉被競爭性重吸收，故排泄速度與鈉鹽攝入量有關(guān)。攝入鈉鹽過多，鋰鹽排泄增加；攝入鈉鹽過少，鋰鹽排泄少，血鋰濃度上升、
作用與用途
作用機(jī)制
(1)作用機(jī)制尚未闡明，主要研究有：
①鋰經(jīng)離子通道進(jìn)入細(xì)胞，置換細(xì)胞內(nèi)鈉，引起細(xì)胞應(yīng)激性降低。此外，鋰的許多化學(xué)性質(zhì)與鈣和鎂離子相似，或許可取代鈣和鎂的某些生理功能，如影響鈣離子調(diào)控的神經(jīng)遞質(zhì)受體釋放與影響鎂參與的cAMP生成等。
②抑制受體效應(yīng)。情感性障礙的NE-ACh 平衡假說認(rèn)為，如果NE能系統(tǒng)功能亢進(jìn)，引起躁狂，如果ACh能系統(tǒng)功能亢進(jìn)，引起抑郁，鋰治療能減少Ca離子過多流入細(xì)胞，因而拮抗ACh能系統(tǒng)功能亢進(jìn)，逆轉(zhuǎn)抑郁。長期鋰治療能抑制NE能和ACh能所調(diào)節(jié)的三磷酸鳥苷與G蛋白結(jié)合，因此發(fā)揮抗躁狂和抗抑郁作用。
③鋰能抑制中樞NE和DA釋放并增加神經(jīng)元再攝取，這與TCA作用相反。TCA和ECT均可引起β受體功能下調(diào)，這有賴于5-HT系統(tǒng)功能健全。鋰能加強(qiáng)5-HT功能，對β受體也能有直接下調(diào)作用，提示鋰可通過直接或間接作用發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。
④cAMP和磷脂肌醇(PI)屬第二信使系統(tǒng)。很多激素與神經(jīng)遞質(zhì)通過cAMP作用于靶細(xì)胞發(fā)揮作用。cAMP在腺酸環(huán)化酶(AC)催化下由atp生成。鋰對AC有抑制作用，并可優(yōu)先抑制腦中鹽酸腎上腺素敏感性AC，從而產(chǎn)生抗躁狂作用。鋰也影響腎、甲狀腺的AC，這與副作用有關(guān)，如引起局限性腎單位萎縮或間質(zhì)性纖維變性、甲狀腺功能低下等。因新型抗抑郁藥羅列普拉(rolipram)為選擇性cAMP磷酸二酶抑制劑通過抑制磷酸二酯酶(PDE)防止cAMP滅活，使cAMP含量增高而有抗抑郁作用。有人提出抑郁癥第二信使失衡假說，認(rèn)為抑郁癥是第二信使cAMP和PI二個系統(tǒng)不平衡所致。cAMP系統(tǒng)功能亢進(jìn)，PI系統(tǒng)功能相對減退導(dǎo)致躁狂，反之導(dǎo)致抑郁。鋰抑制AC，減少cAMP生成，可治療躁狂。此外，鋰抑制肌醇-1-磷酸酶，減少4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)生成，下調(diào)PI系統(tǒng)功能，利于抑郁癥的防治。
鋰的適應(yīng)證
為各種躁狂癥。對躁狂或抑郁發(fā)作均有預(yù)防作用。也用于分裂心境障礙、精神分裂癥伴興奮沖動或攻擊性行為。鋰鹽的療效一般認(rèn)為：單雙相中以雙相較好；發(fā)作頻繁，如快速循環(huán)型效果差；40歲以下效果好；一級親屬中有雙相陽性病史者好；既往用鋰鹽有效者較好。
劑量與用法
口服：小量開始，治療量為500～2000mg/d，維持量為500～1000mg/d，分2～3次飯后服。約一周后見效，故開始可并用抗精神病藥，以控制興奮癥狀。可用氯丙嗪或氟哌啶醇口服、肌注或靜脈點(diǎn)滴給藥，一旦癥狀減輕可改口服。也有人提出氯氮平并用鋰鹽療效明顯，推測可能為治療作用互補(bǔ)及部分副作用互相抵消所致，如鋰鹽的煩渴、多尿、便溏等副反應(yīng)可被氯氮平的流涎、便秘等中和；而氯氮平引起的粒細(xì)胞減少癥為鋰鹽引起的免疫細(xì)胞增高所補(bǔ)償。對首次發(fā)作病人應(yīng)維持治療至少6個月，多次發(fā)作病人應(yīng)長期維持治療。鋰鹽的治療安全指數(shù)低，治療量和中毒量較接近，故治療時應(yīng)監(jiān)測血清鋰濃度。應(yīng)在末次用鋰12h 后，抽血檢測。開始每周查1次，第4周后每2周1次，第8周后每月1次，必要時應(yīng)隨時查。血清鋰有效濃度0.6～1.2mmol/L，維持治療0.4～0.8mmol/L。1.4mmol/L為有效濃度上限，超過此值容易中毒。但因個體差異大，應(yīng)將實驗室數(shù)據(jù)與臨床觀察結(jié)合考慮。老人應(yīng)減量，血鋰濃度為0.4～0.8mmol/L。紅細(xì)胞鋰檢測價值待考。
不良反應(yīng)
不良癥狀
(1)鋰鹽治療的不良反應(yīng)包括多尿、煩渴、體重增加、認(rèn)知問題、震顫、鎮(zhèn)靜或嗜睡、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、胃腸道癥狀、脫發(fā)、良性白細(xì)胞增多、痤瘡及水腫。鋰鹽并用抗精神病藥，可增加發(fā)生藥源性惡性綜合征的可能性。這類病人的惡性綜合征的病例報告，大多數(shù)發(fā)生于高血鋰水平且伴脫水的病例，見表3-11，應(yīng)用鋰鹽治療的禁忌證見表3-12。
注意事項
(2)鋰鹽治療的注意事項：
①應(yīng)作軀體和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，肝、腎功能和血、尿常規(guī)。若條件許可，應(yīng)作甲狀腺功能、血液生化(如鉀、鈉、血糖)及心、腦電圖檢查。
②調(diào)整劑量的依據(jù)為年齡、體重、機(jī)能狀態(tài)、病情、不良反應(yīng)和血鋰濃度。
③增量宜緩，最高治療劑量不宜超過2～3周。囑病人進(jìn)含鹽飲食，多飲水。
④血鋰濃度與鋰中毒有線性量效關(guān)系，血鋰濃度大于1.4mmol/L可以中毒，1.5～2.0 mmol/L為輕度，2.0～2.5mmol/L為中度，2.5～3.0mmol/L為重度，大于3.0mmol/L危及生命。老年或易感病人0.5mmol/L即可出現(xiàn)中毒癥狀，故應(yīng)密切觀察。早期征象為惡心、嘔吐、腹瀉、厭食等消化道癥狀，繼而出現(xiàn)肌無力、震顫、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、嗜睡、意識模糊或昏迷。一旦發(fā)現(xiàn)中毒征象，應(yīng)立即停藥，注意水電解質(zhì)平衡。用茶堿和甘露醇利尿排鋰，必要瘟疫血液透析。
⑤告訴病人及家屬鋰的副反應(yīng)、早期中毒癥狀及預(yù)防，以便及時發(fā)現(xiàn)，及時處理；
⑥應(yīng)嚴(yán)密觀察鋰鹽并用抗精神病藥時的相互作用（如錐體外系副反應(yīng)，意識模糊，定向障礙，以及惡性綜合征的征兆），尤其在合并用藥的起始階段。
⑦鋰可從乳汁排泄，使嬰兒產(chǎn)生鋰中毒，故服鋰婦女不宜哺乳。
⑧乙醇、鎮(zhèn)靜藥物、某些抗精神病藥和抗抑郁藥，可增強(qiáng)鋰的鎮(zhèn)靜作用，引起過度鎮(zhèn)靜或精神錯亂。退熱藥、利尿藥、瀉藥可使體液及血鈉減少，導(dǎo)致血鋰濃度升高。降壓藥、甲基多巴可使血鋰濃度降低。鋰因減少細(xì)胞內(nèi)鉀可能加強(qiáng)地高辛毒性，與奎尼丁并用，可產(chǎn)生心搏停止或傳導(dǎo)完全阻滯。鋰鹽與氯丙嗪合用可降低氯丙嗪血濃度，這可能與碳酸鋰延緩胃腸排空，而增加氯丙嗪在胃腸道降解有關(guān)。
碳酸鋰護(hù)理
護(hù)理評估
(1)評估主觀和客觀資料：參見抗精神病藥的用藥護(hù)理。此外，還應(yīng)了解患者是否合并其他的疾病，是否正在服用下述藥物，以減少不良反應(yīng)，增加用藥的安全性和療效。
①乙醇、鎮(zhèn)靜藥物、某些抗精神病藥和抗抑郁藥，可增加鋰鹽的鎮(zhèn)靜作用，引起過度鎮(zhèn)靜或精神錯亂。
②降壓藥、α-甲基多巴，可使血鋰濃度降低。
③退熱藥、利尿藥、瀉藥，可使體液及血鈉減少，導(dǎo)致血鋰升高。
④奎尼丁，與鋰鹽并用，可產(chǎn)生心搏停止或傳導(dǎo)完全阻滯。
⑤氯丙嗪，與鋰鹽合用可降低氯丙嗪血濃度，這可能與鋰鹽延緩胃腸排空，致氯丙嗪在胃腸道降解有關(guān)。
(2)識別高危病人：妊娠三個月以內(nèi)的婦女及腎功能不全者禁用鋰鹽；哺乳期的婦女服用鋰鹽時不宜哺乳。
護(hù)理目標(biāo)
各種躁狂癥的治療及預(yù)防躁狂或抑郁發(fā)作。控制分裂癥伴興奮沖動或攻擊性行為，以及雙相情感障礙癥狀。
護(hù)理措施
(1)宜小量分次給藥，以減少血藥濃度波動和減低峰血濃度，從而減少不良反應(yīng)。
(2)告訴患者及家屬按計劃服藥的重要性和計劃。
(3)告訴患者及家屬服用鋰鹽后的早期和后期不良反應(yīng)及預(yù)防方法，以便及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)和處理。
(4)鼓勵患者家屬監(jiān)督患者服藥，也鼓勵患者按計劃服藥。
(5)其余參考抗精神病藥治療的護(hù)理。
再評估
鋰鹽安全范圍小，應(yīng)定期監(jiān)測血清鋰的濃度。抽血檢測應(yīng)在末次用鋰12小時后。出現(xiàn)中毒反應(yīng)或懷疑血藥濃度過低(<0.6mmol/L)時，應(yīng)嚴(yán)密觀察，并隨時檢查血鋰濃度。
事跡
鋰是第二周期第I主族的輕金屬元素，它普遍存在于地殼中，幾乎所有的火成巖中均可找到鋰的痕跡，尤其它廣泛存在于各種礦泉水中。在1817年阿爾費(fèi)德森發(fā)現(xiàn)鋰之前，含鋰鹽的礦泉水具有治病作用就已被人們所認(rèn)識。到了近代，鋰鹽做為藥物應(yīng)用有了較大發(fā)展。其中一例就是用碳酸鋰(Li2CO3)治療某些精神性疾病——癲狂癥和精神壓抑癥，此類疾病屬于精神失調(diào)癥，該類病人往往過分興奮和過分壓抑，并且在開始時往往無任何發(fā)病征兆。澳大利亞精神病學(xué)家卡特是第一個試用鋰化合物控制這類精神病的醫(yī)生。他研究了鋰化合物的藥用價值，并指出鋰化合物在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用可能達(dá)到一個全盛的時期。1944年卡特發(fā)現(xiàn)，從某些英國的水井中取出的水有助于治療精神病，經(jīng)實驗發(fā)現(xiàn)，這些井水中恰恰含有鋰鹽。
卡特是經(jīng)過下面層層的分析發(fā)現(xiàn)鋰鹽治療此類精神病的。
首先，在尋找癲狂癥一精神壓抑病因的過程中，他發(fā)現(xiàn)甲狀腺的過分活化或者過分不活化會引出這種精神失調(diào)癥。在對患者臨床觀察中，卡特推測，尿中有某種物質(zhì)可能是生成癩狂癥或精神壓抑癥的原因。
然后，他將某些癩狂病人的尿注射入實驗用豬的腹腔，發(fā)現(xiàn)豬果然中毒了。他猜測起作用的毒性分子可能是尿酸。然而尿酸在水中溶解度很小，lg尿酸/15000g水，所以無法直接用尿酸來作實驗，所以他考慮用尿酸鹽代替，又因為尿酸鋰溶解度比較大，lg尿酸/380g水，所以用尿酸鋰作實驗。但當(dāng)給實驗用豬注射尿酸鋰后，卡特意外的發(fā)現(xiàn)豬的中毒現(xiàn)象大大減低，這說明鋰離子可能抵御尿酸產(chǎn)生的毒性。
于是，卡特進(jìn)一步用碳酸鋰代替尿酸鋰，試驗取得了更好效果，這有力證明了鋰鹽具有治療癲狂癥和精神壓抑癥的作用。卡特又做了深入實驗當(dāng)用大量0.5%碳酸鋰水溶液對實驗用豬注射后，大約經(jīng)過2小時潛伏期后，豬變得毫無生氣，感覺遲鈍。只有用其它藥物刺激它1—2小時后，它們才會恢復(fù)正常活力。
1948年后，卡特開始把他的研究成果應(yīng)用于臨床。其中一個較成功的病例是有一個五十一歲的患者，處于慢性癲狂性興備狀態(tài)已有五年，他不休息，并經(jīng)常胡鬧搗亂，妨礙他人休息，因此成為長期監(jiān)護(hù)的對象。但這位患者經(jīng)卡特醫(yī)生三周的鋰鹽的治療后，便開始安定下來，并且很快成為恢復(fù)期的病人，繼續(xù)服用兩個月鋰藥劑后，他完全康復(fù)并很快回到原來工作崗位。
自從1949年后，許多科普和技術(shù)性刊物對卡特的工作給予了高度評價。許多制藥廠也開始生產(chǎn)碳酸鋰，直到今天，鋰鹽仍廣泛用于治療精神失調(diào)癥。雖然鋰的作用機(jī)理有待進(jìn)一步探索研究，但它的治病效果卻是肯定和可靠的，也是驚人的，它幫助數(shù)十萬精神失調(diào)癥患者從精神癲狂——抑郁的痛苦中解脫出來。
卡特的工作是寶貴的，令人驚嘆的，它僅僅用一種簡單的無機(jī)化合物就控制了難以治愈的精神失調(diào)癥，這在無機(jī)物中是個奇跡，其機(jī)理仍有待我們探索，也是藥物史上的一個奇跡。
參考資料 >