氯氮平（Clozapine），屬于第二代抗精神病藥，抗精神病作用強而錐體外系反應少，適用于治療難治性急、慢性精神分裂癥、躁狂癥和以興奮躁動為主要癥狀的其他精神病。
氯氮平其常見不良反應包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應如嗜睡、鎮(zhèn)靜等，心血管反應如心動過速、低血壓和暈厥等，自主神經(jīng)系統(tǒng)反應如過度活動、流涎和其他反應等，罕見的不良反應有粒細胞減少癥或缺乏癥和癲癇。禁用于對氯氮平過敏、中樞神經(jīng)處于明顯抑制狀態(tài)和骨髓增生障礙的患者等。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）警告氯氮平引起的便秘可能罕見地發(fā)展為嚴重的腸道并發(fā)癥。
氯氮平劑型為片劑和注射液，片劑已納入醫(yī)保，其中氯氮平片和氯氮平分散片為醫(yī)保甲類，氯氮平口腔崩解片為醫(yī)藥乙類，注射液未納入醫(yī)保。2023年7月，該藥物已經(jīng)列入世界衛(wèi)生組織出版的《WHO Model List of Essential Medicines-23rd list,2023》。
醫(yī)學用途
適應證
適用于急性與慢性精神分裂癥的各個亞型，對幻覺妄想型、青春型效果好。對精神分裂癥相關的情感癥狀（如抑郁、負罪感、焦慮）也有一定緩解效果。
治療躁狂癥。
治療以興奮躁動為主要癥狀的其他精神病。
用法與用量
口服
成人開始一次25mg，一日1~2次，然后每日增加25~50mg。如耐受良好，在開始治療的2周末將一日總量增至300~450mg。
世界衛(wèi)生組織WHO出版的《WHO Model List of Essential Medicines - 23rd list,2023》（世衛(wèi)組織基本藥物示范清單-第23份清單，2023年）中建議氯氮平的口服劑量為25-200mg。
注射
急用時可肌內(nèi)注射50~100mg，2次/日。
劑型與規(guī)格
片劑：25mg；50mg。
注射液：25mg/2ml；50mg/2ml。
藥理機制
氯氮平對多種受體如多巴胺D1、D2、D4、5-HT2、M、α、H等有較高親和力；氯氮平對多巴胺D4受體的親和力高于5-HT2、多巴胺D2和D1受體，與其抗精神病作用強而錐體外系反應少有關。由于氯氮平不與結(jié)節(jié)漏斗多巴胺系統(tǒng)結(jié)合，故甚少或不影響血清催乳素的含量。故氯氮平的抗精神病作用和鎮(zhèn)靜作用相對最強，幾乎沒有錐體外系反應和催乳素水平升高，但可出現(xiàn)血液和心臟毒性。可誘發(fā)抽搐、影響糖和脂代謝以及致體重增加。
藥代動力學
口服吸收迅速、完全，有首關代謝，達峰時間為2.5（1~6）小時，生物利用度（F）為50%。血漿蛋白結(jié)合率高達95%，可進人乳汁。幾乎完全在肝臟代謝，主要經(jīng)CYP1A2催化，生成N-去甲基化及N-氧化代謝產(chǎn)物。代謝產(chǎn)物及極微量原形藥物由尿及類便排出體外。血漿濃度的個體差異大。血藥濃度達穩(wěn)態(tài)時，半衰期（t1/2）平均為12小時。
風險與禁忌
不良反應
1.常見不良反應
中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應，如嗜睡、鎮(zhèn)靜、頭暈、眩暈、頭痛和震顫等；心血管反應，如心動過速、低血壓和暈厥等；自主神經(jīng)系統(tǒng)反應，如過度活動、流涎、出汗、口干和視覺障礙等；胃腸反應，如便秘、惡心、腹脹、腹痛等；其他反應，如發(fā)熱、體重增加等。隨著繼續(xù)治療或減小劑量，嗜睡、鎮(zhèn)靜、流涎（尤其在睡覺時流涎）的主訴可能會減少。
2.少見不良反應
不安與易激惹，精神錯亂，視物模糊，血壓升高，嚴重連續(xù)的頭痛，強迫癥狀。這些反應都與劑量有關。
3.罕見不良反應
偶見抽搐、皮疹。粒細胞減少癥或缺乏癥，伴隨畏寒、高熱、咽部疼痛與潰瘍，發(fā)生時有的病情兇險，甚至可以致死。此外，尚有免疫細胞缺乏癥和血小板減少、嗜酸粒細胞增多癥的報道。錐體外系反應罕見。已有胸腔及心包積液和胰腺炎的報道。
5.體溫升高，以治療的前3周多見，有自行調(diào)節(jié)傾向，可并發(fā)白細胞升高或降低，如同時產(chǎn)生肌強直和自主神經(jīng)并發(fā)癥時，須排除神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征。
藥物過量
使用過量時易發(fā)生、妄或呼吸抑制，可引起癲癇發(fā)作。
處理方法：建立和維持呼吸道通暢，及時催吐和洗胃，并依病情給予對癥治療及支持療法。
藥物相互作用
1.與乙醇或其他中樞神經(jīng)抑制藥合用，可顯著加重中樞抑制作用。
2.可增強其他具有抗膽堿作用藥物的抗膽堿作用。
3.與苯妥英、卡馬西平、氯霉素、青霉胺和抗腫瘤藥等合用，可增加骨髓抑制的風險。
4.與碳酸鋰合用，可增加產(chǎn)生驚厥、神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征、精神錯亂及肌張力障礙的危險。
5.、奧美拉唑等CYP1A2誘導藥可加快氯氮平的代謝，降低其血藥濃度；氟伏沙明、環(huán)丙沙星和酮康唑等CYP1A2抑制藥可減慢氯氮平的代謝，升高其血藥濃度。
6.吸煙可誘導CYP1A2活性，突然戒煙者氯氮平的血藥濃度可升高，可增加出現(xiàn)不良反應的風險。
7.禁與其他能引起粒細胞缺乏癥或有骨髓抑制作用的藥物合用。
特殊人群用藥
1.妊娠期用藥安全性分級為B，哺乳期婦女禁用，妊娠期婦女慎用。
2.兒童用藥的安全性和有效性尚不確定。
3.老年患者可能對該藥的抗膽堿作用特別敏感，易發(fā)生尿豬留、便秘等。
禁忌
1.對氯氮平過敏者禁用。
2.中樞神經(jīng)處于明顯抑制狀態(tài)的患者禁用。
3.曾有骨髓抑制或血細胞異常疾病史者禁用。
4.昏迷、酒精中毒性諭安、藥物中毒、中毒性精神病、嚴重肝腎疾病患者禁用。
5.閉角型青光眼和前列腺增生患者禁用。
6.嚴重心、肝、腎疾患、低血壓、青光眼患者禁用。
7.骨髓增生障礙的患者禁用。
8.未得到有效控制的癲癇患者禁用。
9.麻痹性腸梗阻患者禁用。
10.曾因氯氮平導致粒細胞缺乏癥或嚴重粒細胞減少癥的患者禁用。
11.與典型抗精神病藥類似，對有嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制或處于各種原因所致昏迷狀態(tài)的患者禁用。
注意事項
1.心血管疾病患者慎用。
2.有癲癇史的患者慎用。
3.有肌肉痙攣性疾病或病史者患者慎用。
4.使用劑量必須高度個體化，由小劑量逐漸調(diào)整用量，一日用量應分次服用。特別是對營養(yǎng)不良或伴有心血管或肝、腎疾患者，應以小劑量開始，然后緩慢增加劑量。
5.開始治療之前與治療后的每一周應進行血常規(guī)檢查。如遇免疫細胞總數(shù)低于3500/mm3時不應開始或繼續(xù)進行治療，已開始治療者應停藥觀察，每周至少測查白細胞2次；白細胞計數(shù)低于3000/mm3應及時中止治療，以后根據(jù)白細胞與粒細胞的變化而決定是否恢復治療。
6.通常不將氯氮平作為首選藥物，而在使用了兩種傳統(tǒng)抗精神病藥充分治療無效或療效不好時，或不能耐受其他藥物治療時，才予以選用；此時改用氯氮平可能有效。
7.突然停藥易致撤藥反應，其主要表現(xiàn)有意識模糊、幻覺、幻視、沖動、攻擊性行為、頭暈、失眠、惡心、多汗、不安、焦慮和緊張，故應逐漸減量和停藥。
8.氯氮平對情感淡漠、思維障礙的患者療效不佳。
風險提示
2015年10月22日中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《藥品不良反應信息通報（第68期）關注非典型抗精神病藥的嚴重不良反應》提醒患者關注非典型抗精神病藥的嚴重不良反應，如白細胞減少/粒細胞缺乏癥、糖脂代謝異常和伴有阿爾茲海默癥的精神行為患者死亡率增高風險，建議患者遵循處方醫(yī)生的建議，按照要求使用非典型抗精神病藥。
2020年1月28日美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布消息稱精神分裂癥藥物氯氮平引起的便秘可能罕見地發(fā)展為嚴重的腸道并發(fā)癥；如果便秘沒有得到及時的診斷和治療，可能會導致住院治療甚至死亡；FDA建議醫(yī)務人員在給病人使用氯氮平之前評估腸道功能、避免將氯氮平與其他抗膽堿能藥物合用，并提醒患者便秘的重大風險和危及生命的腸道問題。
歷史
1958年，瑞士制藥公司W(wǎng)ander AG（后于1967年由瑞士山德士SANDOZ公司收購）合成了一組基于抗抑郁藥丙咪的化學結(jié)構(gòu)的三環(huán)化合物，其中一種被命名為“氯氮平”。
1962年，氯氮平試用于臨床后，傳統(tǒng)觀念認為抗精神病藥必定要有錐體外系反應，由此眾多精神科醫(yī)師認為氯氮平是一種“非真正”的抗精神病藥；1971年，在墨西哥召開第5屆世界精神病會議時，Hippius和Still提出氯氮平應歸入抗精神病藥，但當時支持這一觀點的人甚微；直到1970年代中期，Kline、Shopsin與Augst等在慕尼黑召集精神病學家進行正式討論，改變了精神藥物結(jié)構(gòu)與鏈體外系反應之間存在必然聯(lián)系的傳統(tǒng)觀念。從此，氯氮平漸被人們接受。
1974年，芬蘭報道氯氮平引起粒細胞缺乏癥8人死亡的消息使許多國家對氯氮平臨床應用受到嚴格限制。
1976年，上海市精神病防治院試用瑞士山德士SANDOZ公司生產(chǎn)的氯氮平（商品名Leponex），系統(tǒng)觀察并隨訪了精神病患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)氯氮平對控制興奮親亂、睡眠障礙、各種安想幻覺及思維障礙等癥狀有明顯療效。1978年，上海第19藥廠正式生產(chǎn)氯氮平，并在上海、南京等地臨床試用。
1977年山德士SANDOZ公司組織研究者調(diào)查顯示，服用氯氮平死亡病例的原因均與患者粒細胞減少癥后的繼發(fā)感染有關；1982年山德士SANDOZ公司重新啟動氯氮平的研究。
1989年美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA正式批準氯氮平治療難治性精神分裂癥，并于1990年批準氯氮平上市。
2013年《柳葉刀》發(fā)表Meta分析，共納入了43039例患者，結(jié)果表明氯氮平優(yōu)于其他14種抗精神病藥物（如奧氮平、利培酮、氯丙嗪等）。
2015年美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA開始推行REMS（Risk Evaluation and Mitigation Strategy，風險評估與減輕策略）計劃，創(chuàng)建一個可監(jiān)測全美接受氯氮平治療患者的系統(tǒng)，并對處方及監(jiān)測指南做出了重要修訂。
專利
瑞士制藥公司W(wǎng)ander AG于1958年在德國申請氯氮平專利，1978年專利到期。
1989年HERITAGE LIFE SCIENCES BARBADOS公司（遺產(chǎn)生命科學巴巴多斯公司）于美國申請了氯氮平專利（商品名CLOZARIL，藥品注冊申請?zhí)?19758），于2009年到期。
其他相關研究
氯氮平可用于治療遲發(fā)性運動障礙，口服氯氮平100~150mg/d輕至中度改善，停藥后仍可見緩解。
化學信息與安全信息
化學信息
結(jié)構(gòu)式：
參考資料 >
Clozapine (International).Drug.com.2023-10-18
國家醫(yī)療保障.國家醫(yī)保服務平臺.2023-10-17
國產(chǎn)藥品目錄.國家藥品監(jiān)督管理局.2023-10-18
國家藥監(jiān)局關于修訂氯氮平片說明書的公告（2019年 第64號）.國家藥品監(jiān)督管理局.2023-10-17
藥品不良反應信息通報（第68期）關注非典型抗精神病藥的嚴重不良反應.國家藥品監(jiān)督管理局.2023-10-17
氯氮平的歷史和現(xiàn)狀.中國知網(wǎng).2023-10-18
After 30 years, clozapine is still best for treatment-resistant patients.The pharmaceutical journal.2023-11-21
CLOZAPINE.Drugfuture.2023-11-21
Clozapine.Chemical Book.2023-10-18