新生兒破傷風(fēng)（neonatal tetanus）是指新生兒在出生后的28天內(nèi)，由破傷風(fēng)菌從臍部侵入而引起的一種急性嚴(yán)重感染性疾病。1988年，全球估計(jì)有78.7萬(wàn)名新生兒在出生后的第一個(gè)月內(nèi)死于破傷風(fēng)。2018年，約有2.5萬(wàn)名新生兒死于新生兒破傷風(fēng)，自1988年以來(lái)減少了97%。
新生兒破傷風(fēng)的發(fā)病多由新生兒臍炎引起，其具有感染性而無(wú)傳染性，潛伏期多數(shù)為7~14天，典型臨床表現(xiàn)為牙關(guān)緊閉、吞咽困難、刺激后肌肉強(qiáng)直性肌肉痙攣發(fā)作、“苦笑面容”、角弓反張等。新生兒破傷風(fēng)根據(jù)舊法接生或斷臍消毒不嚴(yán)病史、臍部感染病灶或病史、出生后7天左右發(fā)病、出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)即可明確診斷。該病治療的要點(diǎn)是控制痙攣、預(yù)防感染和保證營(yíng)養(yǎng)，疾病初期使用地西泮、苯巴比妥等控制痙攣尤為重要，還需盡早使用馬血清破傷風(fēng)抗毒素(TAT)、人破傷風(fēng)免疫球蛋白(TIG)等各種破傷風(fēng)抗毒素治療。新生兒破傷風(fēng)病死率很高，從出現(xiàn)癥狀到首次抽搐的時(shí)間越短，預(yù)后越差。但該病是完全可以預(yù)防的，可通過(guò)推廣無(wú)菌接生法、母親進(jìn)行破傷風(fēng)類毒素免疫接種等進(jìn)行預(yù)防。
大約300年前，希波克拉底(Hippocrates)就已經(jīng)描述了破傷風(fēng)這種疾病。1884年，卡萊(Carle)和拉東(Rattone)發(fā)現(xiàn)破傷風(fēng)的病因是由于感染造成的。1898年，喬法德(Chauffard)和凱努(Quenu)首次將馬血清破傷風(fēng)抗毒素腦內(nèi)注射用于治療破傷風(fēng)。1989年，世界衛(wèi)生大會(huì)發(fā)起全球消除新生兒破傷風(fēng)目標(biāo)。2012年，中國(guó)成功消除了新生兒破傷風(fēng)。
相關(guān)定義
破傷風(fēng)（tetanus）：破傷風(fēng)菌侵入人體傷口后，在厭氧環(huán)境下生長(zhǎng)繁殖，以產(chǎn)生嗜神經(jīng)外毒素而引起全身肌肉強(qiáng)直性肌肉痙攣為特點(diǎn)的感染病。典型表現(xiàn)為牙關(guān)緊閉、強(qiáng)直性痙攣及陣發(fā)性痙攣，重型患者可因喉痙攣或繼發(fā)嚴(yán)重肺部感染面死亡。破傷風(fēng)在各年齡組均有發(fā)病。重癥患者，特別是中老年人和新生兒，在沒(méi)有醫(yī)療干預(yù)的情況下病死率極高。
新生兒破傷風(fēng)（neonatal tetanus）：是由破傷風(fēng)菌由臍部侵入引起的一種急性嚴(yán)重感染性疾病，常在新生兒出生后7天左右發(fā)病，故有“臍風(fēng)”、“七日風(fēng)”、“羊破傷風(fēng)”、“扁擔(dān)風(fēng)”之稱。
非新生兒破傷風(fēng)（non-neonatal tetanus）：指年齡超過(guò)28天，由破傷風(fēng)菌通過(guò)皮膚或者黏膜破口侵入機(jī)體，在厭氧環(huán)境中繁殖并且產(chǎn)生外毒素，造成的以全身骨骼肌持續(xù)強(qiáng)直性收縮和陣發(fā)性肌肉痙攣為特征的急性、中毒性、特異性疾病。
病因
病原學(xué)
生物學(xué)性狀
破傷風(fēng)梭菌（簡(jiǎn)稱破傷風(fēng)菌）的菌體細(xì)長(zhǎng)，為(0.5~2)μmx(2~18)μm，革蘭染色陽(yáng)性。有周鞭毛、無(wú)莢膜。芽胞呈圓形，直徑大于菌體，位于菌體頂端，使細(xì)菌呈鼓槌狀(drumstick)，為該菌典型特征。嚴(yán)格厭氧，對(duì)營(yíng)養(yǎng)要求不高。在血平板上，37℃培養(yǎng)48小時(shí)，形成的菌落較大、扁平、邊緣不整齊，似羽毛狀，易在培養(yǎng)基表面遷徙擴(kuò)散，有β溶血環(huán)。不發(fā)酵糖類，不分解蛋白質(zhì)。通常100℃經(jīng)過(guò)1小時(shí)，芽胞可被完全破壞；但在干燥的土壤和塵埃中可存活數(shù)年。
致病性
破傷風(fēng)梭菌芽胞由傷口或臍帶殘端侵入人體，其感染的重要條件是：傷口局部需形成厭氧微環(huán)境，以利于芽胞發(fā)芽形成繁殖體并在局部繁殖。易造成傷口局部厭氧微環(huán)境的因素有：傷口窄而深（如刺傷），伴有泥土或異物污染；大面積創(chuàng)傷、燒傷，壞死組織多，局部組織缺血；同時(shí)伴有需氧菌或兼性厭氧菌混合感染。
破傷風(fēng)梭菌僅在傷口局部繁殖，其致病作用主要依賴于該菌所產(chǎn)生的外毒素。破傷風(fēng)梭菌能產(chǎn)生兩種外毒素，并在細(xì)菌裂解時(shí)釋放。一種是對(duì)氧敏感的破傷風(fēng)溶血性貧血毒素(tetanolysin)，其功能和抗原性與鏈球菌溶血素O相似，尚不清楚在致破傷風(fēng)中的作用。另一種為質(zhì)粒編碼的破傷風(fēng)肌肉痙攣毒素(tetanospasmin)，是已知的破傷風(fēng)的主要致病物質(zhì)，該毒素入血經(jīng)血液循環(huán)達(dá)到神經(jīng)肌肉接點(diǎn)處而致病。破傷風(fēng)痙攣毒素屬神經(jīng)毒素，毒性極強(qiáng)，僅次于肉毒毒素。腹腔注射入小鼠的半數(shù)致死量(LD50)為0.015ng，對(duì)人的致死量小于1μg。因化學(xué)性質(zhì)為蛋白質(zhì)，不耐熱，65°C經(jīng)過(guò)30分鐘即被破壞，亦可被腸道中存在的Caspase-3所破壞。
免疫性
機(jī)體對(duì)破傷風(fēng)的免疫主要依靠體液免疫，即抗毒素對(duì)毒素的中和作用。然而，破傷風(fēng)肌肉痙攣毒素毒性很強(qiáng)，極少量毒素即可致病，但如此少量的毒素尚不足以刺激機(jī)體產(chǎn)生抗毒素，故病后一般不會(huì)獲得牢固免疫力。獲得有效抗毒素的途徑是進(jìn)行人工免疫。
致病機(jī)理
在皮膚創(chuàng)傷時(shí)，破傷風(fēng)菌芽孢侵入局部傷口，若存在需氧菌合并感染、局部血液循環(huán)不良、或有壞死組織及異物存留等情況，形成局部厭氧環(huán)境，芽孢可轉(zhuǎn)變?yōu)槠苽L(fēng)菌并產(chǎn)生破傷風(fēng)毒素，通過(guò)血液和淋巴液擴(kuò)散至全身，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括外周末梢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)節(jié)、脊髓、大腦和交感神經(jīng)系統(tǒng)，破壞神經(jīng)的正常抑制性調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致典型癥狀的出現(xiàn)。
流行病學(xué)
世界衛(wèi)生組織(WHO)數(shù)據(jù)顯示，1988年，全球估計(jì)有78.7萬(wàn)名新生兒在出生后的第一個(gè)月內(nèi)死于破傷風(fēng)。2015年，全球約3.4萬(wàn)名新生兒死于破傷風(fēng)感染，相比1988年下降了96%，且新生兒破傷風(fēng)約45%發(fā)生在亞洲南部地區(qū)，44%發(fā)生在非洲撒哈拉沙漠以南地區(qū)。2018年，約有2.5萬(wàn)名新生兒死于新生兒破傷風(fēng)，自1988年以來(lái)減少了97%。
隨著醫(yī)療環(huán)境的改善和住院生產(chǎn)率的提高，中國(guó)新生兒破傷風(fēng)發(fā)病總體呈下降趨勢(shì)。2010年至2017年，中國(guó)共報(bào)告新生兒破傷風(fēng)3992例，其中死亡病例272例，死亡率為6.81%，年平均發(fā)病率為0.032‰，從2010年的0.058‰下降至2017年的0.0059‰。2011年，中國(guó)達(dá)到了世界衛(wèi)生組織消除新生兒破傷風(fēng)的控制目標(biāo)（以地市為單位，新生兒破傷風(fēng)發(fā)病率＜1‰活產(chǎn)兒）。但在偏遠(yuǎn)農(nóng)村、山區(qū)及由私人接生者仍不罕見。
病理生理學(xué)
破傷風(fēng)的病理變化較少，且缺乏特異性，腦及脊髓有不同程度的充血，甚至出血。嚴(yán)重者有腦水腫，大腦半球可見廣泛散在性血管周圍髓鞘脫失和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增多，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞有水腫，核腫大和染色質(zhì)溶解、肝細(xì)胞腫脹、腎充血，心包和胃腸道黏膜出血等也有所見。
感染機(jī)制
感染源
破傷風(fēng)梭菌在環(huán)境中隨處可見，大量存在于人和動(dòng)物腸道及糞便、土壤、灰燼中，以及皮膚和生銹的工具（如釘子、針、鐵絲網(wǎng)等）的表面上。
感染途徑
新生兒破傷風(fēng)發(fā)病的多由新生兒臍炎引起。主要為：接生時(shí)用未消毒或消毒不徹底的剪刀線繩來(lái)斷臍結(jié)扎臍帶；接生者的手或包蓋臍殘端的棉花紗布未嚴(yán)格消毒，使破傷風(fēng)菌侵入臍部。新生兒破傷風(fēng)偶可發(fā)生于預(yù)防接種消毒不嚴(yán)之后。
臨床表現(xiàn)
新生兒破傷風(fēng)潛伏期多數(shù)為7~14天，平均7天，也可短于24小時(shí)；因傷口特征、范圍和部位不同，有時(shí)可至數(shù)月。
患有破傷風(fēng)的新生兒出生正常，但出生后3~28天不能吸吮。新生兒破傷風(fēng)臨床上以全身骨骼肌強(qiáng)直性肌肉痙攣、牙關(guān)緊閉為特征。臨床癥狀和體征源于肌萎縮側(cè)索硬化放電的去抑制化，導(dǎo)致骨骼肌的張力過(guò)高和痙攣。在嚴(yán)重的病例中可出現(xiàn)其他自主神經(jīng)功能障礙。破傷風(fēng)的疾病進(jìn)展有明顯的階段，與毒素的攝入和作用相關(guān)。
一般以哭吵不安起病，患兒想進(jìn)食，但口張不大，吸吮困難。隨后牙關(guān)緊閉，眉舉額皺，口角上牽，出現(xiàn)“苦笑”面容，雙拳緊握，上肢過(guò)度屈曲，下肢伸直，呈角弓反張狀。強(qiáng)直性痙攣陣陣發(fā)作，輕微刺激（聲、光、輕觸、飲水、輕刺等）常誘發(fā)痙攣發(fā)作，最終會(huì)自發(fā)抽搐。呼吸肌與喉肌痙攣引起呼吸困難、面色青紫、窒息；咽肌痙攣使唾液充滿口腔，口溢白沫，常因吞咽和吸氣不協(xié)調(diào)造成吸入性肺炎，表現(xiàn)為肺部大量而廣泛的濕啰音，使感染難以控制；膀胱及直腸括約肌肌肉痙攣可導(dǎo)致尿潴留和便秘。
患兒神志清醒，早期多不發(fā)熱，隨后體溫升高可因全身肌肉反復(fù)強(qiáng)直痙攣引起，亦可因肺炎等繼發(fā)感染所致。經(jīng)及時(shí)處理度過(guò)痙攣期者（一般需要3周左右），其發(fā)作逐漸減少、減輕、痊愈。否則越發(fā)越頻，因缺氧窒息或繼發(fā)感染死亡。病程中常并發(fā)肺炎和敗血癥。
檢查診斷
檢查
實(shí)驗(yàn)室檢查：取臍部或傷口處分泌物標(biāo)本，直接涂片后鏡檢可見革蘭染色陽(yáng)性細(xì)菌；臍部或傷口處分泌物破傷風(fēng)桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性。
診斷
根據(jù)舊法接生或斷臍消毒不嚴(yán)病史、臍部感染病灶或病史、出生后7天左右（2~14天）發(fā)病、出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)（牙關(guān)緊閉、吞咽困難、刺激后肌肉強(qiáng)直性肌肉痙攣發(fā)作、“苦笑面容”、角弓反張等）即可明確診斷。早期無(wú)明顯抽搐時(shí)，可用“壓舌板試驗(yàn)”，即用壓舌板檢查患兒的咽部，若用力下壓，壓舌板被患兒咬的很緊，無(wú)法看到咽部，則為“壓舌板試驗(yàn)”陽(yáng)性，可確診。
外傷史等風(fēng)險(xiǎn)因素不是破傷風(fēng)診斷的必要條件，破傷風(fēng)患者采用傷口直接涂片鏡檢和病菌分離培養(yǎng)的陽(yáng)性率很低，故一般不進(jìn)行病原學(xué)檢查。近期無(wú)破傷風(fēng)被動(dòng)免疫制劑注射史的患者，如果破傷風(fēng)抗體檢測(cè)陽(yáng)性，有助于除外診斷。
鑒別診斷
新生兒缺氧缺鐵性腦病
患兒常有圍產(chǎn)期嚴(yán)重窒息史，多在生后12小時(shí)左右發(fā)生驚厥，開始為微小的抽搐，以后可出現(xiàn)強(qiáng)直性或陣攣性驚厥，發(fā)作時(shí)無(wú)牙關(guān)緊閉。
新生兒顱內(nèi)出血
驚厥出現(xiàn)較早，一般在出生后2~3天出現(xiàn)，缺氧或難產(chǎn)的足月兒多見，常可致蛛網(wǎng)膜下腔出血或硬腦膜下腔出血；早產(chǎn)兒缺氧后可表現(xiàn)為腦室周圍-自發(fā)性腦室內(nèi)出血，通常在生后12~24小時(shí)即出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，無(wú)牙關(guān)緊閉。頭顱CT可確認(rèn)。
新生兒化膿性腦膜炎
可有發(fā)熱、全身性肌肉痙攣和抽搐，但常有皮膚、黏膜破損感染史或敗血癥史，很少出現(xiàn)牙關(guān)緊閉，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高，腦脊液檢查呈化膿性改變有助于診斷。
新生兒低鈣血癥
可表現(xiàn)為驚跳、震顫、驚厥。抽搐發(fā)作時(shí)常伴呼吸改變、心率增快和發(fā)，但無(wú)牙關(guān)緊閉。血鈣<1.8mmol/L或游離鈣<9mmol/L可確診。
膽紅素腦病
驚厥、角弓反張發(fā)生在嚴(yán)重黃疸的同時(shí)，檢查血總膽紅素可有助診斷。
治療
控制痙攣、預(yù)防感染、保證營(yíng)養(yǎng)是治療的三大要點(diǎn)，疾病初期控制痙攣尤為重要。
控制痙攣
控制痙攣是治療該病成敗的關(guān)鍵。相關(guān)治療藥物如下：
地西泮：為首選藥物，因其松弛肌肉及抗驚厥作用均強(qiáng)而迅速，副作用少，安全范圍大。
苯巴比妥：是治療新生兒其他驚厥的首選藥，因其止驚效果好。
其他治療藥物有：咪達(dá)唑侖、水合氯醛、三聚乙醛、硫噴妥鈉、泮庫(kù)澳等。
破傷風(fēng)抗毒素
破傷風(fēng)抗毒素只能中和尚未與神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合的毒素，需盡早使用，用前需做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，必要時(shí)需行脫敏治療；用人體破傷風(fēng)免疫球蛋白不必做過(guò)敏試驗(yàn)。
抗菌藥
靜脈注射芐青霉素和甲硝唑是孕產(chǎn)婦和新生兒破傷風(fēng)的一線藥物。
臍部處理
用氧化消毒劑（3%過(guò)氧化或1:4000高錳酸鉀溶液）清洗臍部，再涂以碘伏以消滅殘余破傷風(fēng)桿菌，同時(shí)臍部周圍注射破傷風(fēng)抗毒素予以免疫保護(hù)。接觸臍部的敷料應(yīng)焚燒，臍部有膿腫時(shí)需切開引流。
護(hù)理
保持室內(nèi)安靜，禁止一切不必要的刺激，必需的操作如測(cè)體溫、翻身等應(yīng)盡量在鎮(zhèn)靜藥發(fā)揮最大作用時(shí)集中進(jìn)行，動(dòng)作輕柔敏捷。及時(shí)清除痰液，保持呼吸道通暢及口腔、皮膚清潔，病初應(yīng)暫時(shí)禁食，從靜脈供給營(yíng)養(yǎng)及藥物（包括葡萄糖酸鈣)。
有缺氧及青紫時(shí)給氧，鏈接呼吸機(jī)用氣管插管較氣管切開更安全。有腦水腫應(yīng)用甘露醇等脫水劑。患兒的肌肉痙攣表現(xiàn)得以有效的緩解后可進(jìn)行鼻飼營(yíng)養(yǎng)，在插鼻導(dǎo)管之前給患兒應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥，在喂奶的過(guò)程中應(yīng)遵循少喂多次的原則。每次喂奶要先抽盡殘余奶，殘余奶過(guò)多可暫停一次量，喂后取側(cè)臥位防窒息。采取隔離和消毒措施，防止交叉感染。
預(yù)防
新生兒破傷風(fēng)是完全可以預(yù)防的。
預(yù)后
新生兒破傷風(fēng)病死率很高。從出現(xiàn)癥狀到首次抽搐的時(shí)間越短，預(yù)后越差。
新生兒破傷風(fēng)預(yù)后差與低出生體重、發(fā)病日齡小、發(fā)熱、全身僵硬和苦笑面容等因素有關(guān)。1974~2011年報(bào)道4535例新生兒破傷風(fēng)的Meta分析，低出生體重和發(fā)病日齡是最重要的預(yù)后因素，低出生體重和發(fā)病日<6天兩因素共同存在時(shí)預(yù)后最差。
歷史
大約300年前，希波克拉底(Hippocrates)就已經(jīng)描述了破傷風(fēng)這種疾病。1884年，卡萊(Carle)和拉東(Rattone)發(fā)現(xiàn)破傷風(fēng)的病因是由于感染造成的，同年，尼科萊爾(Nicolaier)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)破傷風(fēng)的發(fā)病與泥土中的病原菌有關(guān)。1898年，喬法德(Chauffard)和凱努(Quenu)首次將TAT腦內(nèi)注射用于治療破傷風(fēng)。
自20世紀(jì)50年代開始，中國(guó)開展了培訓(xùn)傳統(tǒng)接生員和推廣新法接生工作，使新生兒破傷風(fēng)發(fā)病率大幅度下降。1959年，中國(guó)采用胃酶消化、硫酸銨鹽析等工藝開始了精制TAT的生產(chǎn)。
20世紀(jì)60年代，世界上研制出破傷風(fēng)免疫球蛋白開始應(yīng)用于臨床。20世紀(jì)80年代，中國(guó)開始了人源特異性免疫球蛋白的生產(chǎn)。
公共衛(wèi)生
1978年，中國(guó)將百日咳白喉破傷風(fēng)聯(lián)合新型冠狀病毒疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃。
1989年，世界衛(wèi)生大會(huì)發(fā)起全球消除新生兒破傷風(fēng)目標(biāo)，旨在作為公共衛(wèi)生問(wèn)題在所有國(guó)家減少新生兒破傷風(fēng)（定義為每個(gè)區(qū)每千例活產(chǎn)少于一例新生兒破傷風(fēng)），大會(huì)還通過(guò)了到1995年消除新生兒破傷風(fēng)的決議。1990年，世界兒童問(wèn)題高級(jí)首腦會(huì)議上，中國(guó)政府對(duì)此做了承諾。同時(shí)為了適應(yīng)防治工作的需要，制定新生兒破風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則(GB 16393-1996)。
20世紀(jì)90年代，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的建議，中國(guó)推行以開展育齡期婦女破傷風(fēng)類毒素接種為主的消除新生兒破傷風(fēng)策略。1995年，中國(guó)將新生兒破傷風(fēng)從丙類傳染病調(diào)整為乙類傳染病。
1999年，兒童基金會(huì)、世衛(wèi)組織組織和聯(lián)合國(guó)人口基金發(fā)起了消除孕產(chǎn)婦和新生兒破傷風(fēng)行動(dòng)，作為公共衛(wèi)生問(wèn)題，重新啟動(dòng)消除孕產(chǎn)婦和新生兒破傷風(fēng)目標(biāo)。
2012年，中國(guó)成功消除了新生兒破傷風(fēng)。
2017年，世界衛(wèi)生組織(WHO)破傷風(fēng)疫苗立場(chǎng)文件指出，破傷風(fēng)疫苗接種的目的是要在全球消滅破傷風(fēng)，并通過(guò)預(yù)防接種提高破傷風(fēng)疫苗覆蓋率以確保所有人群終生具有預(yù)防破傷風(fēng)的能力。
在世界許多地區(qū)，破傷風(fēng)仍然是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，但低收入國(guó)家或低收入地區(qū)尤其如此。截至2023年7月，全球有11個(gè)國(guó)家沒(méi)有實(shí)現(xiàn)消除孕產(chǎn)婦和新生兒破傷風(fēng)目標(biāo)。
參考資料 >
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