馬爾堡出血熱（Marburg hemorrhagic fever，MHF）也稱為馬爾堡病毒病，是由馬爾堡病毒（MARV）感染所致，由于MARV來自非洲綠猴，主要在非洲流行，因此又被稱為青猴病和非洲出血熱。馬爾堡出血熱是一種以急性發熱伴有嚴重出血為主要表現的傳染性疾病，在《中華人民共和國進境動物檢疫疫病名錄》中列為二類傳染病。
馬爾堡出血熱臨床表現為多系統損害，在急性期可伴發細菌性肺炎、心肌炎、彌散性血管內凝血（DIC）、肝功能衰竭和腎衰竭等病。病程為14~16天，死亡多發生于病程第6~9天。死因為心、肝、腎衰竭和失血性休克。該病的診斷要依據流行病學史（疫區逗留史、與感染者或動物接觸史等）、典型表現（發熱、肌痛、出血點、紫紅色斑丘疹，少尿等）和實驗室檢查（病毒抗原陽性、血清特異性免疫球蛋白M抗體陽性、患者標本中檢測出病毒核糖核酸等）。截至2022年，該病無特效治療藥物，一般采用對癥處理和支持療法，如：輸血、強心藥物、透析療法、保肝治療等；尚無有效新型冠狀病毒疫苗可以預防馬爾堡出血熱，控制傳染源是預防和控制馬爾堡出血熱最重要的措施。馬爾堡出血熱病死率高達20%~90%，體內病毒量高、肝腎等主要臟器功能損害嚴重者預后差。
馬爾堡出血熱在剛果、安哥拉等地流行，此外在南非、肯尼亞、津巴布韋等地也相繼出現過馬爾堡病毒感染的病例。馬爾堡出血熱發病無明顯季節性，人類普遍易感，高危人群為經常接觸感染動物及患者尸體的人員，以及密切接觸患者的親屬和醫護人員。傳播途徑包括接觸傳播、氣溶膠傳播、注射途徑、性傳播。疾病潛伏期一般為3~9天，較長的可超過2周。1998年末至2000年，在剛果共和國的金礦工人及其家屬中，暴發了較大規模的馬爾堡出血熱，共發病154例，其中128例死亡，病死率83%。2005年2月安哥拉暴發了更大規模的馬爾堡出血熱疫情，全國累計病例374例，其中329例死亡，病死率高達88%。
病因
病原體
馬爾堡病毒（MARV）屬絲狀病毒科（Filoviridae）馬爾堡病毒屬（Marburgvirus），為單股負鏈核糖核酸病毒。病毒體呈多態性。病毒顆粒直徑為80nm，長度700~1400nm，表面有突起，有包膜。
馬爾堡病毒屬僅含一種，有維多利亞湖株和Ravn株兩個基因序列差異僅有20%的變異株，兩個變異株所致疾病一致。
MARV對熱有中度抵抗力，56℃ 30分鐘不能完全滅活，但60℃ 1小時感染性喪失。在室溫及4℃存放35天其感染性基本不變，-70℃可以長期保存。一定劑量的紫外線、γ射線、次氯酸、酚類、脂溶劑、Β-丙內酯等均可使之滅活。
發病機制
MARV通過皮膚黏膜進入人體后，首先侵犯樹突狀細胞和巨噬細胞，而后被帶至區域淋巴結，在淋巴系統內播散，并通過血行感染肝、脾和其他組織。
該病的發病機制主要包含以下兩方面：
流行病學
流行特征
發病及死亡情況
馬爾堡出血熱最早于1967年暴發于德國和南斯拉夫社會主義聯邦共和國，該次流行的總死亡率為23%，病毒來源于從烏干達進口的用以新型冠狀病毒疫苗研制的黑臉綠猴。其后，該病自然流行僅局限于一些非洲國家，總體死亡率高達80%~90%。非洲可能是馬爾堡病毒的自然疫源地。
馬爾堡出血熱早期流行規模較小。1967年馬爾堡出血熱首次流行后，1975年南非約翰里斯堡一名曾去過津巴布韋的旅行者發病并最終死亡，其同伴隨后發病，并傳染給護理他的護士。1980年，工作于肯尼亞的一名法國工程師發病后并迅速死亡，參加搶救的一名醫生與一名護士相繼發病，隨后均恢復。1987年肯尼亞再次報道了1例死亡病例。1998年末至2000年，在剛果的金礦工人及其家屬中，暴發了較大規模的馬爾堡出血熱，共發病154例，其中128例死亡，病死率83%。2005年2月安哥拉暴發了更大規模馬爾堡出血熱疫情，全國累計病例374例，其中329例死亡，病死率高達88%。2007年8月，烏干達4名采礦工人發病，2人死亡。2012年，烏干達地區再次暴發馬爾堡出血熱疫情，共20例發病，9人死亡。2014年9月，烏干達又發生1例感染確證病例，并很快死亡。
病理改變
除橫紋肌、肺和骨骼之外，幾乎所有臟器都可受損。其中肝、腎、淋巴組織的損害最為嚴重，腦、心、脾次之。
肝、脾腫大，呈黑色。肝易破碎，切開時有多量血液流出，呈淺黃色。脾明顯充血，濾泡消失，髓質軟，呈粥糊樣，在紅色脾髓中可見大量巨噬細胞。紅髓壞死并伴淋巴組織破壞，脾小體內淋巴細胞明顯減少。肝細胞變性和壞死，常見透明變性。庫普弗細胞腫脹凸出，充滿細胞殘渣和紅細胞，竇狀隙充滿細胞碎屑。門靜脈間隙內單核細胞蓄積，但在肝壞死達到高峰時，可見肝細胞再生現象。淋巴組織的單核細胞變形。除了局限的出血和小動脈內膜炎外，肺內損害較少。
神經系統的病變主要散布在腦神經膠質的各種成分中，包括星狀細胞、小神經膠質細胞和少突膠質神經細胞等。神經膠質的損害有兩種：一是增生性，表現為膠質結節和玫瑰花狀形成；二是變性，表現為核固縮和核破裂。腦實質中可見多處出血。此外，還普遍存在腦水腫。
傳播機制
傳染源和宿主動物
該病毒在自然界中的儲存宿主尚不明確。可能是非洲的野生靈長目。受病毒感染的動物是重要的傳染源。
人類在偶然情況下被感染后可成為重要的傳染源。人不是病毒自然循環中的一部分，只是偶然被感染。MARV的傳染性極強，高滴度的病毒血癥可持續于整個發熱期。
傳播途徑
人群易感性
人類普遍易感。高危人群為經常接觸感染動物及患者尸體的人員，以及密切接觸患者的親屬和醫護人員。
臨床表現
潛伏期
疾病潛伏期一般為3~9天，較長的可超過2周。
主要癥狀
臨床表現為多系統損害，以發熱為主，病情嚴重。病程為14~16天，死亡多發生于病程第6~9天。死因為心、肝、腎衰竭和失血性休克。
發熱及毒性癥狀
起病急，發熱，多于發病數小時后體溫迅速升至40℃以上，為稽留熱或弛張熱，伴有畏寒、出汗，持續3~4天后體溫下降，但有些患者可于第12~14天再次上升。伴乏力、全身肌肉酸痛、劇烈頭痛及表情淡漠等。
消化系統表現
發病后第2~3天可有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀，可持續1周。嚴重者可因連續水樣便引起脫水。可有肝功能異常及胰腺炎等。
出血
疾病早期存在出血表現的不多。病程進展可出現皮膚黏膜的瘀斑、點，以及咯血、嘔血、便血，甚至多器官出血。嚴重病例可導致死亡。
皮疹
所有患者均可出現麻疹樣皮疹，皮膚充血性皮疹是該病特異的臨床表現。約半數患者有黏膜充血、腋窩淋巴結腫大，軟腭出現栗色黏膜疹。
其他
可有淺表淋巴結腫大、咽喉痛、咳嗽、胸痛；少尿、無尿及腎衰竭；中樞神經系統癥狀，如妄、昏迷等；心律失常甚至心力衰竭及肝功能障礙等。
并發癥
在急性期可伴發細菌性肺炎、心肌炎、彌散性血管內凝血、肝功能衰竭和腎衰竭等病。病毒在發病后期（發病15天以后）仍可在精液、淚液和肝臟中持續存在，引起睪丸炎、睪丸萎縮等，并成為潛在的傳染源。
檢查診斷
診斷依據
實驗室檢查
以下結果可作為確診依據：
流行病學史
近期有疫區逗留史，與感染者或動物接觸史。
典型表現
起病急、發熱、肌痛、頭痛、咳嗽、胸痛、腹痛、腹瀉，皮下和結膜有出血點及其他部位出血表現，在軀干和肩部出現紫紅色的斑丘疹，少尿、無尿，譫妄、昏迷等。
診斷
該病的診斷要依據流行病學史、臨床表現和實驗室檢查。
1.疑似病例：具有上述流行病學史和臨床表現。
2.確診病例：疑似病例基礎上具備診斷依據中實驗室檢查任意一項檢測陽性者。
輔助檢查
血常規及生化檢查
白細胞總數及淋巴細胞減少；血小板明顯減少；血漿纖維蛋白原減少，纖維蛋白降解產物增加；血沉加快；血清轉氨酶升高；蛋白尿。
抗體檢測
應用間接免疫熒光抗體試驗、酶聯免疫吸附法（ELISA）等檢測特異性IgM和IgG抗體。一般IgM抗體在發病后第7天出現，持續2~3個月，單份血清IgM抗體陽性即可診斷。檢測急性期和恢復期雙份血清IgG抗體，滴度增高4倍以上者也可診斷。
病原學檢測
鑒別診斷
由于馬爾堡出血熱在發病早期癥狀無特異性，因此應在發病早期進行抗原檢測、病毒分離、核酸檢測和血清學試驗，以盡快明確診斷。要注意與其他病毒性發熱疾病相鑒別。
其他病毒性出血熱
埃博拉出血熱
與馬爾堡出血熱在傳染源、傳播途徑、疫區分布等多方面極其相似，通常無融合性皮疹，可通過病原學和血清學檢測相鑒別。
腎綜合征出血熱
有鼠類接觸史，臨床上有明顯的急性腎功能衰竭表現。可通過病原學和血清學檢測相鑒別。
新疆出血熱
為自然疫源疾病，主要分布于有硬蜱活動的荒漠和牧場。發病有明顯季節性，每年4—5月為流行高峰，患者有蜱叮咬史。
登革出血熱
有伊蚊叮咬史，臨床表現與馬爾堡出血熱相似，可通過病原學和血清學檢測相鑒別。
拉沙熱
一般起病隱匿，主要癥狀為全身不適、發熱、頭痛、咽喉痛、咳嗽、惡心、嘔吐、腹瀉、肌痛及胸腹痛等；早期可見淋巴細胞減少，后期中性粒細胞增多；可通過病原學和血清學檢測與馬爾堡出血熱鑒別。
瘧疾
典型癥狀為間歇性寒戰、高熱，繼之大汗后緩解，血涂片可找到寄生昆蟲，應用抗瘧藥治療有效。
細菌感染
血常規檢查通常表現為白細胞升高，血培養可幫助診斷，抗生素治療有效。
治療
截至2022年，該病無特效治療藥物。一般采用對癥處理和支持療法。
一般支持治療
應臥床休息，就地隔離治療。給予高熱量、適量維生素、流食或半流食。補充足夠的液體和電解質，以保持水、電解質和酸堿平衡。
對癥和并發癥治療
有明顯出血者應輸血，以提供大量正常功能的血小板和凝血因子，預防及控制出血；輸注血小板；DIC時用抗凝藥物治療。心力衰竭者應用強心藥物；腎性少尿者，可按急性腎衰竭處理，必要時采取透析療法；肝功能受損者可給予保肝治療。抗生素可用于預防感染。
恢復期患者血清治療
如給早期患者注射恢復期患者血清，可能有效。
預防
控制傳染源是預防和控制馬爾堡出血熱最重要的措施，因此要加強國境衛生檢疫，嚴防該病傳入中國。
國境檢疫
對來自疫區人員采取嚴格的檢疫措施。各口岸加強健康申報、體溫檢測、醫學巡查等工作，對發現的可疑病例應當實施就地隔離等必要措施。對有明確暴露史者應實施21天的醫學觀察，進行留驗處理，每日監測體溫和癥狀。并立即通知當地轄區衛生計劃生育行政部門開展病人救治和疫情調查處理工作。
要加強入境動物檢疫工作，特別是對從疫區輸入的靈長目要嚴格檢疫。
疫情報告和監測預警
各級各類醫療機構發現疑似病例或確診病例時，應立即向當地轄區衛生計生行政部門和疾病預防控制中心電話報告，按《傳染病信息報告管理規范》（2015版）規定進行傳染病網絡直報，轄區疾病預防控制中心按照《國家突發公共衛生事件相關信息報告管理工作規范（試行）》的規定通過突發公共衛生事件信息管理系統進行網絡直報。
衛生部門和檢疫部門要提高警惕，密切注視國際疫情變化，尤其是非洲國家的流行情況，及時掌握疫情的動態信息。
傳染源控制
各級各類醫療機構一旦發現疑似馬爾堡出血熱病例后要立即報告當地轄區疾病預防控制中心，衛生行政部門和疾病預防控制中心盡早掌握疫情并采取必要的防控措施。
疫苗及預防藥物
截至2022年，無馬爾堡病毒疫苗或特異性預防藥物。
健康宣教
前往馬爾堡出血熱疫區的旅行者應具備基本防病知識，避免密切接觸帶毒靈長目和病人。到疫區衛生保健機構工作的醫務人員應全面了解流行情況和防病知識，避免接觸靈長類動物，與可疑病人接觸時要采取必要的個人防護措施。離開疫區的人在離開后的21天之內，一旦出現發熱性疾病，應立即就醫，向醫生告知疫區旅行史。
預后
病死率高達20%~90%。體內病毒量高、肝腎等主要臟器功能損害嚴重者預后差。
歷史
1967年8月，德國馬爾堡市一家實驗室三名工作人員突發高熱，伴有腹瀉、嘔吐、大出血、休克和循環系統衰竭，德國法蘭克福和南斯拉夫社會主義聯邦共和國的貝爾格萊德也相繼發現類似感染病例。該次流行三地共報道31例感染，原發感染25例，其中7例死亡；繼發感染6例，無死亡。
原發感染者均在實驗室從事與非洲綠猴密切接觸的相關工作，如猴體解剖、原代腎細胞培養等，這些實驗室使用的非洲綠猴全部來自非洲烏干達基奧加湖地區。繼發患者中5人是原發患者的醫療護理及尸檢人員，另一人為原發患者的配偶。
為查明病因，科研人員將患者急性期血清和尸檢材料接種豚鼠類腹腔和進行細胞培養，分離到一種新的病毒，并證實為這次流行疾病的病原體。因在馬爾堡發生的病例多，故將該病命名為馬爾堡病，后稱馬爾堡出血熱，分離到的病毒命名為馬爾堡病毒。
研究進展
預防性疫苗研究
自從MARV被首次發現以來，科學家們就一直致力于MARV等絲狀病毒科的疫苗研究，截至2022年，在世界范圍內沒有任何針對MARV的疫苗獲得批準。有三種候選馬爾堡疫苗正處于1期臨床試驗。多個MARV疫苗（腺病毒載體疫苗、DNA疫苗、重組水皰性口炎病毒載體疫苗、病毒樣顆粒疫苗）已在非人類靈長目中顯示出保護作用。
治療藥物研究
多種抗馬爾堡病毒的藥物正在研發中，包括治療性疫苗（主要是以重組水皰性口炎病毒（rVSV）為載體的疫苗）、抗體療法（多克隆濃縮IgG、單克隆抗體）、小分子藥物（加利司韋、法匹拉韋、瑞德西韋、干擾素β等）、脂質包裹的siRNA（小干擾RNA）等。
參考資料 >
馬爾堡出血熱.中國疾病預防控制中心.2024-02-24
衛生部關于推薦《馬爾堡出血熱診斷和治療方案》的通知.中華人民共和國國家衛生健康委員會.2024-02-24
A98.3馬爾堡出血熱.ICD-10 Version:2019.2024-02-23
1D60.10 馬爾堡病毒病.用于死因與疾病統計的ICD-11.2024-02-23
中華人民共和國農業農村部 中華人民共和國海關總署公告第256號.中華人民共和國農業農村部.2024-03-06