肺表面活性物質(zhì)指由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞分泌的一種復(fù)雜的脂蛋白，其主要成分為二棕櫚卵磷脂（DPPC）和表面活性物質(zhì)結(jié)合蛋白（SP）,前者約占60%以上，后者約占10%。分布于肺泡液體分子層表面，具有降低肺泡表面張力的作用，能維持大小肺泡容量的相對(duì)穩(wěn)定，阻止肺泡毛細(xì)血管中液體向肺泡內(nèi)濾出。
主要成分
其主要成分為二棕櫚酰卵磷脂，分布于肺泡液體分子層表面，具有降低飛跑表面張力的作用。
介紹
肺表面活性物質(zhì)（pulmonary 表面活性劑，PS）是由II型肺泡上皮細(xì)泡合成和分泌的一種磷脂蛋白混合物，主要由70%～80%的磷脂、10%的蛋白質(zhì)和10%的中性磷脂組成。肺泡表面活性物質(zhì)是對(duì)新生兒正常肺功能的維護(hù)起著重要的作用，其主要作用是降低肺泡液氣平面的張力、防止呼氣末肺塌陷，四種表面活性物質(zhì)蛋白（pulmonary surfactantprotein，PS）在肺表面活性物質(zhì)功能和代謝上起著重要的作用。
生物學(xué)特性
PS是一種由90%脂類(lèi)和10%蛋白類(lèi)組成的復(fù)雜混合物，分布于肺泡表面，具有降低氣液界面表面張力特性，預(yù)防呼氣末肺泡塌陷，同時(shí)具有先天性免疫功能，有助于控制炎癥和預(yù)防肺部感染。脂類(lèi)包括80%～85%磷酸甘油酯和8%～10%膽固醇，而75%磷脂為磷脂酰膽堿。PS磷脂包括飽和二棕櫚酰磷脂酰膽堿（dipalmitoyl phosphatidylcholine，DPPC）、磷脂酰乙醇胺（5%）、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂及溶血磷脂質(zhì)，其中飽和二棕櫚酰磷脂酰膽堿為最重要的PS磷脂。表面活性物質(zhì)蛋白包括表面活性蛋白A（表面活性劑 protein A，SP－A）、B（surfac－tant protein B，SP－B）、C（surfactant protein C，SP－C）和D（surfactant protein D，SP－D），在PS其中，SP－A含量最多，占50%～70%，SP－B最關(guān)鍵，占10%。SP－B和SP－C為小分子疏水性表面活性蛋白，主要參與表面張力的調(diào)節(jié)，SP－A和SP－D為大分子親水性表面活性蛋白，主要參與肺宿主防御功能。
SP－A和SP－D均為親水性SP蛋白。SP－A是一種分子量為26～35kD多聚體膠原蛋白糖蛋白，屬于C型凝集素家族成員，以鈣離子依賴(lài)性方式結(jié)合多種微生物表面上的糖配體。SP－A基因（SFTPA）位于染色體10q22－q23，包括兩個(gè)功能基因SP－A1、SP－A2及一個(gè)偽基因，SP－A1和SP－A2基因含有4個(gè)外顯子（exon），長(zhǎng)約4．6kb，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1調(diào)節(jié)SP－A轉(zhuǎn)錄。SP－A具有與SP－B一起促進(jìn)管髓體的形成、提高PS對(duì)氣液界面吸附速率、防止PS被血漿蛋白滲出液滅活、參與肺泡先天免疫防御、直接殺滅微生物和提高吞噬細(xì)胞攝取病原體的能力等功能。SP－A基因敲除小鼠對(duì)細(xì)菌和病毒感染的易感性增加，雖然缺乏管髓體，但幾乎不影響PS功能和穩(wěn)態(tài)。SP－D是一種43kD親水性表面活性蛋白，也屬于C型凝集素家族成員。成熟SPD由12個(gè)單體構(gòu)成。SP－D基因（SFTPD）位于染色體10q22．2－23．1，含有8個(gè)exon，長(zhǎng)度>11kb。SP－D直接調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞的功能以及T淋巴細(xì)胞依賴(lài)性炎癥；反復(fù)支氣管肺部感染患兒的支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage，BAL）缺乏SP－D，因此SP－D不僅被視為肺先天防御系統(tǒng)的主要分子和肺部抵御感染的第一道防線(xiàn)，還有利于控制肺部炎癥。SP－D缺陷小鼠顯示Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞攝取和再循環(huán)利用磷脂的功能缺陷，造成磷脂池容量增大，富含磷脂的大型泡沫狀巨噬細(xì)胞增多，以及進(jìn)展性肺氣腫，也對(duì)病毒和細(xì)菌的易感性增加。
SP－B和SP－C都為疏水性SP蛋白。SP－B是一種分子量為18kD的二聚體蛋白，是PS最關(guān)鍵的蛋白組分。SP－B基因（SFTPB）位于染色體2p12－p11．2，長(zhǎng)約10kb，包含10個(gè)內(nèi)含子（intron）和11個(gè)exon。exon 6和7編碼成熟SP－B，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)翻譯成381個(gè)氨基酸殘基前體蛋白，經(jīng)切除信號(hào)肽和糖基化后生成42kd SP－B前體蛋白（precursor protein，proSP－B），被蛋白水解去N端和C端，最后生成8kd 79個(gè)氨基酸殘基的成熟SP－B，在板層小體（lamellarbody，LB）形成18kd同源二聚體。SP－B具有促進(jìn)表面活性磷脂在氣液界面吸附、擴(kuò)展并與磷脂首基交聯(lián)、增加磷脂單分子層的橫向穩(wěn)定性以及是參與LB形成等功能，還與SP－A、磷脂和鈣離子形成TM、促進(jìn)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞攝取磷脂小囊泡、結(jié)合磷脂雙分子層、具有溶膜和成融性質(zhì)，促成表面活性磷脂膜在LB組織和包裝；也參與免疫調(diào)節(jié)、對(duì)氣道宿主防御和穩(wěn)定起重要作用。SP－B缺陷者板層小體形成異常，從而導(dǎo)致SP－C加工異常。SP－B基因敲除小鼠和SP－B基因突變新生兒生后死于呼吸窘迫，SP－B缺陷患兒的常規(guī)療法無(wú)效，需要肺移植。SP－C是一種分子量為4kD小嵌膜蛋白質(zhì)，能跨越磷脂雙分子層。SP－C基因（SFTPC）位于染色體8p21，含有6個(gè)exon，exon 2編碼成熟SP－C肽，翻譯終止密碼子TAG位于exon 5，exon 6不被翻譯。21kd SP－C前體蛋白（precursor protein，proSP－C）經(jīng)蛋白水解、最后在LB加工成35個(gè)氨基酸殘基的成熟SP－C肽。SP－C被嵌入磷脂雙分子層、對(duì)氣液界面PS單分子層的形成和維護(hù)起著重要作用；也促進(jìn)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞攝取磷脂和分解代謝和參與激活肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)感染的免疫應(yīng)答。SP－C缺陷小鼠容易遭受細(xì)菌和病毒感染以及炎癥反應(yīng)。
代謝
Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞是合成PS的主要場(chǎng)所。PS在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，經(jīng)高爾基體和多泡體轉(zhuǎn)運(yùn)至LB，在LB界膜與細(xì)胞質(zhì)膜融合后，經(jīng)過(guò)胞吐方式分泌至肺泡腔。LB由多層緊密包裹的同心排列的磷脂膜構(gòu)成，一旦分泌，就展開(kāi)形成晶格狀結(jié)構(gòu)的管髓體，再轉(zhuǎn)變成磷脂膜沿肺泡表面鋪展于氣液界面，從而形成具有降低表面張力活性的磷脂單分子層，繼之膜純化、崩潰為囊泡樣結(jié)構(gòu)，最后，以胞吞方式被Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞攝取再循環(huán)利用，或被肺泡巨噬細(xì)胞攝取完成分解代謝。由此可見(jiàn)，肺泡腔PS主要有LB、管髓體、單分子層及大小不等的單層或多層囊泡等四種結(jié)構(gòu)形式，按密度梯度離心PS分為有表面活性的大聚集體（large aggregate，LA）和無(wú)表面活性的小聚集體（small aggregate，SA）。LA主要包括LB、TM和多層囊泡，可分餾出>95%的SP－A、SP－B和SP－C，而SP－D<10%；SA主要為代謝終產(chǎn)物單層囊泡，可分餾出大部分SP－D，而SP－D與磷脂酰肌醇結(jié)合調(diào)節(jié)LA轉(zhuǎn)變?yōu)镾A。在肺泡擴(kuò)張和擠壓中表面活性物質(zhì)從LA轉(zhuǎn)變?yōu)镾A。
許多機(jī)制刺激PS的分泌。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞有β鹽酸腎上腺素能受體，能與β受體激動(dòng)劑結(jié)合從而刺激PS分泌增加；嘌呤，如三磷酸腺苷是PS分泌的強(qiáng)刺激因子，可能對(duì)出生時(shí)PS的分泌起重要作用；肺的機(jī)械性伸展，如肺擴(kuò)張或換氣也被發(fā)現(xiàn)涉及刺激PS的分泌。激素對(duì)PS的分泌也起重要作用；左甲狀腺素促進(jìn)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞分化，與糖皮質(zhì)激素協(xié)同促進(jìn)肺發(fā)育和二棕櫚酰磷脂酰膽堿的合成，但在臨床實(shí)踐中，糖皮質(zhì)激素單獨(dú)用于誘導(dǎo)肺發(fā)育成熟，還沒(méi)有研究糖皮質(zhì)激素和左甲狀腺素的協(xié)同效果優(yōu)于單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素。
表面活性磷脂和蛋白的表達(dá)隨著胎齡的增加而被發(fā)育性調(diào)節(jié)。妊娠晚期，富含糖原的幼稚Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞開(kāi)始發(fā)育成熟，當(dāng)糖原消失時(shí)，PS產(chǎn)量增加，LB形成，被分泌至肺泡腔。而且，妊娠晚期PS磷脂組成也發(fā)生變化，卵磷脂量增加，鞘磷脂量減少，結(jié)果卵磷脂/鞘磷脂比值增加，這與肺發(fā)育成熟度一致。早產(chǎn)、感染、肺損傷和遺傳等因素影響PS合成和分解代謝。
異常與疾病
最近認(rèn)為，由肺表面活性物質(zhì)代謝功能紊亂或表面活性劑功能障礙引起的遺傳性疾病是新生兒和小兒科呼吸系統(tǒng)疾病的根本原因，盡管很稀少，但是這些疾病會(huì)增加死亡率和患病率，包括急性呼吸窘迫綜合征和足月兒中的呼吸衰竭，大嬰兒、兒童和成人的間質(zhì)性肺疾病。肺表面活性物質(zhì)質(zhì)與量的任一改變，均會(huì)引起新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal re－spiratory distress 綜合征，NRDS）、急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（acute lung injury/acute re－spiratory distress syndrome，ALI/ARDS）、先天性小兒肺泡性蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）、支氣管肺發(fā)育不良（broncho－pulmonary dys－plasia，BPD）、肺部感染等新生兒呼吸系統(tǒng)疾病。遺傳因素引起PS代謝和功能障礙導(dǎo)致的新生兒呼吸系統(tǒng)疾病越來(lái)越受到重視。
遺傳性SP－B疾病
遺傳性SP－B缺陷所致疾病是一種常染色體隱性遺傳病，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)40多種不同SP－B突變，2/3突變體等位基因為121ins2突變，此種突變國(guó)內(nèi)也有文獻(xiàn)報(bào)道，而余下1/3包括無(wú)義突變、錯(cuò)義突變、移碼突變和剪接位點(diǎn)突變，以及插入或缺失。也有報(bào)道一個(gè)跨越exon7和exon 8的大缺失。最近國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)也報(bào)道3例SP－B基因intron4插入遺傳缺失，常引起足月新生兒RDS，呈進(jìn)展性加重，于生后3～6月死亡，臨床特征和X線(xiàn)表現(xiàn)與早產(chǎn)RDS一致，肺移植仍是當(dāng)前唯一有效治療選擇。雖然這種疾病的發(fā)病機(jī)制是SP－B缺失使PS功能損害引起的，但是堆積于肺泡腔加工不完全的proSP－C也可能促成此病，因?yàn)榧庸げ煌耆膒roSP－C肽的表面活性降低。
遺傳性SP－C疾病
遺傳性SP－C缺乏所致疾病是一種常染色體隱性遺傳病，這種突變?nèi)∠９w的剪接位點(diǎn)，跳過(guò)exon 4（特指Δexon 4突變），造成前體蛋白C端缺失37個(gè)氨基酸。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有40多種不同的SFTPC突變，主要為錯(cuò)義突變，還有移碼突變和剪接位點(diǎn)突變，以及小的插入和缺失，也可引起足月新生兒RDS，危及生命在新生兒時(shí)期可能是致命的，一些病人需要肺移植，一些存活者伴有持續(xù)性呼吸功能不全而需要輔助氧療，或癥狀改善無(wú)需氧療。proSP－C免疫染色局限于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞。ProSP－C兩種不同免疫組化染色模式觀察到胞漿彌漫性染色和免疫反應(yīng)物堆積于核周室。
遺傳性ABCA3疾病
遺傳性ABCA3疾病屬于常染色體隱性遺傳病，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ABCA3基因有150多種不同的突變，包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、移碼突變和剪接位點(diǎn)突變，以及插入和缺失，ABCA3突變嬰兒死亡率是100%。因?yàn)锳BCA3基因突變的臨床表現(xiàn)、死亡率和病理組織學(xué)與遺傳性SP－B缺陷患者相似，所以肺移植被提議作為嚴(yán)重早發(fā)型遺傳性ABCA3疾病的一種治療措施。研究發(fā)現(xiàn)引起致命性ABCA3疾病的突變與ABCA3轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷相關(guān)，而引起非嚴(yán)重肺病的突變（如E292V突變）與磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷相關(guān)。
參考資料 >