外陰癌，又稱為外陰惡性腫瘤（Malignant neoplasm of vulva），是一種少見的婦科學惡性腫瘤，外陰惡性腫瘤占女性生殖系統惡性腫瘤的3%-5%，主要發生于老年婦女，尤其60歲以上者。女性外生殖器惡性腫瘤可發生于外陰的皮膚、黏膜及其附件組織，主要病理學類型有鱗狀細胞癌、惡性黑素瘤、腺癌、基底細胞瘤、肉瘤及轉移性癌。其中以鱗狀細胞癌最常見。
外陰癌發病的病因不明，可能與人乳頭瘤病毒感染、外陰上皮內非瘤變、吸煙、性傳播疾病等原因有關，主要表現為外陰瘙癢、外陰局部有腫塊或潰瘍等癥狀，根據臨床癥狀及組織學檢查即可診斷。
早期腫瘤以手術為主，局部晚期腫瘤手術結合放化療，轉移病例姑息、對癥及支持治療。對早期患者在不影響預后的前提下，盡量縮小手術范圍，最大限度保留女性外生殖器的正常結構，以提高生活質量。
外陰癌不同分型，預后不同，外陰惡性黑色素瘤移預后極差；外陰前庭大腺癌，預后較差；外陰鱗狀細胞癌，預后和腫瘤的分期有密切關系；其他分型，預后較好。遵循婦科學惡性腫瘤治療后隨訪原則，治療后要定期隨訪，建議行宮頸/陰道細胞學篩查以早期發現下生殖道上皮內病變。
命名及歷史
外陰癌是指發生在外陰部位的惡性腫瘤，包括發生于外陰皮膚、黏膜及其附件組織的惡性腫瘤。
外陰鱗狀上皮內病變（VSIL），曾用“外陰鮑溫病（Bowen disease）”、“紅斑角化病”“外陰原位癌”、“外陰非典型增生”及“外陰鱗狀上皮內瘤變”（，VIN）等術語，經過100年的演變，2012年開始被稱為VSIL。
分型
女性外生殖器癌根據來源及臨床特征的不同，分為外陰鱗狀細胞癌、外陰惡性黑色素瘤、外陰前庭大腺癌、外陰基底細胞癌、外陰濕疹樣癌。
外陰鱗狀細胞癌
是外陰最常見的惡性腫瘤，占外陰惡性腫瘤的90%，好發于大、小陰唇和陰蒂。
外陰惡性黑色素瘤
其發病率僅次于外陰鱗狀細胞癌，最常發生的部位是小陰唇或陰蒂部。
外陰前庭大腺癌
這是一種較少見的惡性腫瘤，常發生于老年婦女。腫瘤既可以發生于腺體，也可以發生在導管。因此，可有不同的病理組織類型，可以為鱗狀細胞癌及腺癌，也可以是移行細胞癌或腺鱗癌。
外陰基底細胞癌
這是女性外生殖器少見的惡性腫瘤，常發生于老年婦女。病灶常見于大陰唇，也可發生于小陰唇或陰蒂。
外陰濕疹樣癌
這是一種上皮內癌，少見，常發生于老年婦女。癌灶常發生于大陰唇及肛周，有時還可伴有腺癌組織。
病因
確切的病因不清，可能與下列因素有一定的關系：
1.人乳頭狀瘤病毒感染：人乳頭狀瘤病毒感染與宮頸癌的發生有密切的關系。研究發現，人乳頭狀瘤病毒與外陰癌前病變及外陰癌也有相關性。
2.外陰上皮內非瘤變：外陰上皮內非瘤變中的外陰鱗狀上皮細胞增生及硬化性苔蘚合并鱗狀上皮細胞增生有一定的惡變率，其惡變率為2%~5%。有時，對可疑病變需行活檢以明確診斷。
3.?吸煙：吸煙抑制了人體的免疫力，導致人體的抵抗力下降，不能抵抗病毒等感染，可導致腫瘤的發生。
4.?與VIN關系密切：如?女性外陰上皮內瘤變（vulval intraepithelial neoplasia，VIN）未及時發現和治療，可緩慢發展至浸潤癌，尤其是VIN3的病人。
5.其他：性傳播性疾病和性衛生不良也與此病的發生有一定的關系。
流行病學
外陰癌是好發于絕經后女性的下生殖道惡性腫瘤之一，好發于45～50歲或70～75歲的婦女，約占所有女性生殖系統惡性腫瘤的3%～5%。隨著世界范圍內的人類乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，人類乳頭瘤病毒）感染率的上升，外陰癌的平均發病年齡趨于年輕化，其發生率也呈上升趨勢。究其原因，一方面是因為不超過50歲的女性VIN發病率呈上升趨勢，VIN為女性外生殖器癌前病變，80%未治療的VIN3患者可進展為外陰浸潤癌；另一方面是因為老齡婦女外陰癌的發病率升高，這類外陰癌的發生可能與外陰硬化苔鮮病變等非腫瘤性上皮病變和高齡導致上皮細胞出現非典型性有關。
數據統計顯示美國地區外陰癌每年發病約6330例，造成1560例死亡。
病理生理學
1.外陰鱗狀細胞癌：癌灶為淺表潰瘍或硬結節，可伴感染、壞死、出血，周圍皮膚可增厚及色素改變。鏡下見多數外陰鱗狀細胞癌分化好，有角化珠和細胞間橋。前庭和陰蒂部位的病灶傾向于分化差或未分化，常有淋巴管和神經周圍的侵犯。
2.外陰惡性黑色素瘤：顯微鏡下瘤細胞胞漿內常有黑色素顆粒，病變有兩種類型：①淺表型：主要向表皮擴展，惡變只限于表皮層內，多由上皮樣瘤細胞組成；②結節型：瘤細胞為上皮樣細胞及梭形細胞，常見分裂象，真皮層有浸潤，較早經淋巴管及血管轉移。
3.女性外生殖器前庭大腺癌：腫瘤既可以發生于腺體，也可以發生在導管。因此，可有不同的病理組織類型，可以為鱗狀細胞癌及腺癌，也可以是移行細胞癌或腺鱗癌。
4.外陰基底細胞癌：癌組織自表皮的基底層長出，伸向真皮或間質，邊緣部有一層柵狀排列的基底狀細胞。
5.外陰濕疹樣癌：癌灶表皮深處有典型的Paget細胞。這種細胞體積大，呈圓形、卵圓形或多邊形，胞質透亮，核大，單個或小群的位于表皮層內，周圍的鱗狀細胞正常。
臨床表現
檢查診斷
診斷
根據患者的病史、臨床癥狀以及腫瘤活檢即可診斷。
詢問病史
了解外陰癌相關癥狀出現的時間、部位及其他的伴隨癥狀。常見癥狀為外陰瘙癢、局部腫塊或潰瘍，合并感染。晚期可出現疼痛、滲液和出血。
體格檢查
進行詳細的全身體格檢查，特別注意檢查淺表淋巴結（尤其是腹股溝淋巴結）有無腫大。若腫瘤轉移至腹股溝淋巴結，可捫及增大、質硬、固定的淋巴結。
婦科檢查
陰病灶位于大陰唇最為多見，其次是小陰唇、陰蒂、會陰、尿道口、肛門周圍等。查應明確女性外生殖器腫物或病變的部位、大小、質地、活動度、色素改變、形態（丘疹或斑塊、結節、菜花、潰瘍等）、皮下浸潤的深度、距外陰中線的距離等，腫瘤是否累及尿道（口）、陰道、肛門和直腸，檢查外陰皮膚有無增厚、色素改變及潰瘍情況。
組織病理學檢查
組織病理學檢查是確診外陰惡性腫瘤的金標準。
1.術前確診
對有多年外陰瘙癢史并伴有外陰白斑或經久不愈的糜爛、外陰結節、乳頭狀瘤、尖銳濕疣及潰瘍等可疑病變，應及時取活體組織行組織病理學檢查。必要時在陰道鏡指導下行病變部位活檢。腫瘤直徑>2厘米的外陰癌可直接在腫瘤部位鉗夾取活檢。對腫瘤直徑≤2厘米的早期外陰惡性腫瘤可在局部麻醉下行腫物完整切除活檢，包括腫瘤、腫瘤周圍皮膚和皮下組織，或采用Keyes活檢器，經連續病理學切片檢查，準確評價腫瘤的浸潤深度，以指導早期外陰惡性腫瘤的個體化治療。
2.術后病理學診斷
病理學報告需包括：腫瘤的病理學類型、組織分級、浸潤深度、有無淋巴脈管間隙浸潤（lymphovascular space invasion，LVSI）、手術切緣和腫瘤基底切緣有無病灶、手術切緣和腫瘤基底切緣與腫瘤邊緣的距離、淋巴結轉移的部位和數目及是否擴散到包膜外等，以明確腫瘤期別，并指導術后輔助治療。
輔助檢查
1.常規檢查
治療前應進行血、尿、糞常規檢查，此外，還需檢查肝、腎功能和血清腫瘤標志物［如鱗狀細胞癌需檢查鱗狀上皮細胞癌抗原（squamous 細胞 carcinoma 抗原，SCCA），腺癌需檢查癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen19-9，CA19-9）］等指標。
2.影像學檢查
常規行胸部X線/CT檢查排除肺轉移；晚期腫瘤需行女性外生殖器、腹股溝區和盆腔增強CT、MRI或PET/CT等影像學檢查。
3.人類乳頭瘤病毒檢測及細胞學檢查
外陰HPV陰性者多為單一病灶或為大、小陰唇表面潰瘍，HPV陽性者常為多點病灶或同時存在宮頸腫瘤。HPV陽性者時需進行宮頸HPV和細胞學檢查，有助于發現宮頸、陰道同時存在的病灶。
4.超聲指引下細針穿刺活檢
該檢查是診斷腹股溝淋巴結轉移的方法，診斷的靈敏度可達77%~93%。
5.其他檢查
對于晚期外陰癌患者，應行膀胱鏡和（或）直腸鏡檢查，了解尿道、膀胱和直腸黏膜侵犯情況。
分期
采用國際婦產科聯盟的手術病理分期（FIGO，2009年）。
*注：浸潤深度是指腫瘤最表淺真皮乳頭的表皮-間質連續處至浸潤最深點
鑒別診斷
需要與外陰鱗狀上皮細胞增生、外陰尖銳濕疣和外陰良性腫瘤相鑒別，確診需根據活檢病理學檢查結果。
外陰鱗狀上皮細胞增生主要癥狀為外陰瘙癢，患者多難耐受而搔抓，嚴重者坐臥不安，影響睡眠。搔抓可加重皮損使瘙癢加劇，結果越抓越癢，越癢越抓，形成惡性循環。外陰鱗狀上皮細胞增生主要依靠病理組織學檢查確診，若病理檢查結果有不典型增生或原位癌，應歸為外陰上皮內瘤樣病變。
外生殖器及肛門周圍皮膚黏膜濕潤區為好發部位，女性多見于大小陰唇、口、陰蒂、陰道、宮頸、會陰及肛周，少數患者可見于肛門生殖器以外部位（如口腔、腋窩、乳房、趾間等）。皮損初起為單個或多個散在的淡紅色小丘疹，質地柔軟，頂端尖銳，后漸增多增大。依疣體形態可分為無柄型（即樣皮損）和有柄型，后者可呈乳頭狀、菜花狀、狀及樣狀；疣體常呈白色、粉紅色或污灰色，表面易發生糜爛，有滲液、浸漬及破潰，尚可合并出血及感染。多數患者無明顯自覺癥狀。
外陰乳頭狀瘤以上皮增生為主的病變，常見于圍絕經期和絕經后婦女。主訴為發現外陰腫物和瘙癢。體征為多個乳頭樣突起，表面可破潰、出血、感染。汗腺瘤發生于青春期后，多無癥狀，位于大陰唇上部，邊界清楚，包膜完整，生長緩慢，直徑1～2厘米。纖維瘤來源于外陰結締組織，成纖維細胞增生而成，一般無癥狀。大多位于大陰唇，為光滑質硬、帶蒂的贅生物。平滑肌瘤來源于女性外生殖器平滑肌、毛囊立毛肌或血管平滑肌。多見于生育年齡婦女，位于大陰唇、小陰唇或陰蒂。
治療
治療原則
早期腫瘤以手術為主，局部晚期腫瘤手術結合放化療，轉移病例姑息、對癥及支持治療。對早期患者在不影響預后的前提下，盡量縮小手術范圍，最大限度保留外陰的正常結構，以提高生活質量。
外陰鱗狀細胞癌
手術治療
Ⅰ期
ⅠA期行外陰局部廣泛切除術，手術切緣距離腫瘤邊緣1厘米，深度至少1cm，需達皮下組織。如果局部切除標本顯示有神經或血管侵犯，應該考慮更廣泛的切除。通常不需要切除腹股溝淋巴結。ⅠB期病灶位于一側，行女性外生殖器廣泛局部切除術及病灶同側腹股溝淋巴結切除術；病灶位于中線則行廣泛局部切除術及雙側腹股溝淋巴結切除術。
Ⅱ期
手術范圍同IB期，若有腹股溝淋巴結轉移，術后應放療（腹股溝與盆腔淋巴結區域），也可加用化療。
Ⅲ期
Ⅳ期
外陰廣泛切除、直腸下端和坐骨直腸窩膿腫切除、人工肛門形成術及雙側腹股溝、盆腔淋巴結切除術。病灶浸潤尿道上端與膀胱黏膜，則行相應切除術。
放射治療
晚期病例無法手術或年老體弱或合并嚴重內科疾病不能耐受手術者可行放射治療。·般不作為外陰癌的首選治療，因為外陰組織對放射線耐受性差。但外陰巨大腫瘤或侵及尿道、肛門者，術前放化療可以減小腫瘤體積、降低腫瘤細胞活性、增加手術切除率及保留尿道和肛門括約肌功能。少數由于心、肝、腎功能不全而不宜接受手術治療的患者，或因腫瘤情況無法手術治療的患者，可選擇全量放療。
化學藥物治療
晚期或復發病例根據病情可加用或單用化學藥物治療。化療在外陰癌治療中的地位尚存在一定爭議，其應用主要有以下幾個方面：①作為手術前的新輔助治療，縮小腫瘤以利于后續的治療；②與放療聯合應用治療無法手術的患者；③作為術后的補充治療，可單獨使用或與放療聯用；④用于復發惠者的治療。由于外陰癌發病率低，病例數少，化療對外陰癌的作用尚缺乏高級別循證醫學的證據。
外陰惡性黑色素瘤
外陰惡性黑色素瘤的治療一般采用綜合治療。治療原則以手術治療為主。對早期外陰惡性黑色素瘤的手術更趨向保守，可行根治性部分外陰切除術。晚期腫瘤考慮給予化療和免疫治療。生物治療在惡性黑素瘤的治療中占有重要地位，且生物治療聯合化療的有效率明顯高于單純化療和單純生物治療。
手術治療
由于腫瘤病灶一般較小，故可行局部廣泛切除，切除的邊緣要求離病灶l厘米。是否行腹股溝淋巴結清掃術目前仍有爭議。有研究認為：如腫瘤侵犯深度超過1~2mm，則建議行腹股溝淋巴結清掃術。
化療
一般認為有效的藥物有達卡巴、替莫唑胺、紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、多柔比星、異環磷酰胺、長春新堿、順鉑、放線菌素D等。達卡巴嗪為首選的化療藥物，首選化療方案推薦達卡巴嗪和替莫唑胺為主的聯合化療方案（如順鉑或福莫司汀）或紫杉醇聯合卡鉑方案，?適用于晚期患者，?4~6個療程后評估療效。其他化療方案包括BDPT方案、PVD方案和CPD方案
?聯合治療
對于不可切除或遠處轉移惡性黑素瘤，免疫治療和靶向治療是首選，無法使用免疫治療和靶向治療時才考慮化療。
外陰基底細胞癌
外陰基底細胞癌以手術治療為主。對于病灶局限患者可以行局部切除或局部擴大切除術，還有采用莫姓顯微描記手術（Mohs）顯微外科手術的報道。但是尚無明確的推薦切緣，應該考慮亞臨床病灶存在。不建議常規行腹股溝淋巴切除術。對于病變范圍廣、浸潤較深的患者，建議行根治性外陰切除術。若有可疑腹股溝淋巴結轉移應行淋巴結活檢，病理學檢查證實淋巴結轉移者行同側或雙側腹股溝淋巴結切除術。基底細胞瘤對化療不敏感，徹底手術后一般不需要放療和化療，皮膚切緣陽性或基底切緣陽性的患者術后可補充放療。
外陰前庭大腺癌
因外陰前庭大腺癌少見，沒有統一的治療方案，推薦行根治性外陰切除或根治性部分外陰切除術及單側或雙側腹股溝淋巴結切除術。約40%的外陰前庭大腺癌初治患者發生腹股溝淋巴結轉移，其中鱗狀細胞癌腹股溝淋巴結轉移較腺癌更常見，但兩者間差異無統計學意義。前庭大腺位置深，少數患者可直接轉移到盆腔淋巴結。
外陰濕疹樣癌
手術為主要治療手段，可行局部廣泛切除術，一般不需行腹股溝淋巴結切除。
預后
預后和腫瘤的分期有密切關系：臨床期別早，預后好；腫塊小，無轉移，預后好；淋巴結無轉移，預后好；如有淋巴結轉移，則轉移的個數和包膜有無累及，均與預后相關。
預后極差，容易復發和轉移。5年生存率僅為15%。
由于前庭大腺位置較深，診斷時臨床病期相對較晚，預后較差。
預后較好，若腫瘤復發，仍可行復發病灶的切除。
一般預后較好，若腫瘤復發，仍可行復發病灶的再切除。
遵循婦科學惡性腫瘤治療后隨訪原則。治療后前2年每3~6個月隨訪1次，第3~5年每6~12個月隨訪1次，以后每年隨訪1次。建議行宮頸/陰道細胞學篩查（可包括人類乳頭瘤病毒檢測）以早期發現下生殖道上皮內病變。若癥狀或臨床檢查懷疑復發，需行影像學及腫瘤標志物檢查，必要瘟疫活組織病理學檢查明確。
預防
研究進展
外陰癌的分子診斷主要依賴于高通量測序以及組織病理學檢查，研究主要集中于hrHPV 相關靶點檢測及預后判斷，另外也有少量研究表明視黃酸受體β（retino-ic acid receptor β，RARβ）、四跨膜蛋白（tetraspanins，TSPANs）以及MYB基因對于外也有一定的診斷或預后評價意義。
在發病機制的探索上，2022年美國婦科學腫瘤學會（SGO）會議上公布了人類乳頭瘤病毒相關外陰鱗狀細胞癌（VSCC）和HPV不相關VSCC的基因組特征，?結果表明，?HPV陽性的VSCC患者具有更高的磷脂酰肌醇3-羥激酶通路活性，?HPV陰性且TP53突變的VSCC患者具有更高的活性端粒酶維持和細胞周期途徑。研究顯示，帕博利珠單抗在PD-L1陽性外陰癌患者中顯示出一定的抗腫瘤活性。
?免疫治療的新進展：帕博利珠單抗在VSCC患者中具有一定療效，一旦有效則療效持久，?且其療效與PD-L1狀態無關。免疫治療在宮頸癌等婦科惡性腫瘤中取得了喜人的成績，但在VSCC中尚無藥物獲批用于臨床。
參考資料 >
ICD-10 Version:2019.ICD-10 Version:2019.2023-11-19