慢性髓系白血病（chronic myelogenous leukemia，CML），又稱慢性髓性白血病、慢性粒細胞白血病，俗稱慢粒，是一種發生于多能造血干細胞的惡性慢性骨髓增生病，屬于獲得性造血干細胞惡性克隆性疾病，也是慢性白血病的常見類型之一。
慢性髓系白血病主要涉及髓系，其病因尚不完全清楚。CML自然病程分為慢性期、加速期和急變期。其特點為病程發展緩慢，外周血粒細胞顯著增多且不成熟，脾臟明顯腫大。典型癥狀包括乏力、低燒、盜汗、左上腹脹滿、體重下降等癥狀。查體可觸及腫大的脾臟，或腹部B超顯示脾大?？赏ㄟ^典型的臨床表現，合并Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因陽性來確定診斷。慢性髓系白血病治療應著重于早期，避免疾病轉化，力爭細胞遺傳學和分子生物學水平的緩解。治療主要包括分子靶向治療酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、藥物治療、異基因造血干細胞移植、放療等，TKI的應用使化學標記語言的病程徹底改觀，對于絕大多數患者來說，CML已經成為一種慢性可控制的腫瘤。病人可從慢性期向加速期、急變期發展，一旦轉變為急性白血病，預后較差。
慢性髓系白血病全球的年發病率為（1~2）/10萬，占成人白血病總數的15%~20%。該病各年齡組均可發病，以中年最多見。
病因
致病原因
病因尚不完全清楚。大劑量的放射線照射是慢性白血病較明確的致病因素。廣島市和長崎原子彈爆炸后幸存者、強直性脊柱炎患者接受放療后以及宮頸癌放療的患者中，慢粒的發病率明顯高于普通人群。
危險因素
發病機制
慢粒是一種獲得性、起源于單個干細胞的腫瘤性疾病。90%以上的慢粒患者中可發現有Ph染色體，即t（9；22）（q34；q11），9號染色體q34帶上原癌基因c-abl的片段易位至22號染色體q11帶上的斷裂點簇集區，產生BCR/ABL融合基因，轉錄成融合mRNA，編碼生成具有很強酪氨酸蛋白激酶活性的融合蛋白，參與細胞信號傳導途徑中的多種蛋白磷酸化，抑制細胞凋亡，削弱造血祖細胞與骨髓基質細胞的黏附，使細胞生長缺乏接觸抑制而致增殖過度。22號染色體上的BCR位點主要有三種：M-bcr、m-bcr和μ-bcr，分別形成3種融合蛋白P210、P190和P230。大部分慢性白血病患者在e14a2或e13a2位點融合，表達P210融合蛋白。P230（e19a2）則預示更為惰性的CML，患者可表現為異常增多的成熟中性粒細胞和血小板增多癥。
流行病學
發病率
慢性髓系白血病全球年發病率為1.6/10萬~2/10萬，中國的年發病率約為0.7/10萬，發病率隨年齡的增長逐步上升。
發病年齡
CML中位診斷年齡在亞洲國家偏年輕（40~50歲），歐美國家年長（55~65歲）。中國化學標記語言患者較西方更為年輕化，發病年齡大多在20~60歲，45~50歲年齡組最高，5~20歲僅占慢性白血病的10%以下，確診時中位年齡為40（2.45~83.29）歲。
發病人群
CML全球男女比例約1.4∶1，自然病程3~5年。中國男女比例約為1.78:1。
臨床表現
慢性髓系白血病起病緩慢，早期常無自覺癥狀。病人可因健康檢查或因其他疾病就醫時才發現血象異常或脾大而被確診。
主要癥狀和體征
脾大
脾大程度不一，與外周血白細胞升高的水平有關，患者常感上腹部飽脹不適。少數患者因發生脾梗死或脾周圍炎而出現顯著左上腹和左肩部疼痛，可有局部壓痛和摩擦音，自發性脾破裂罕見。15%~20%的患者有肝大，程度較輕。淋巴結腫大較少見，但可作為早期急變的首發癥狀。
發熱、貧血和出血
由于腫瘤負荷增加，可出現典型的怕熱、消瘦和盜汗等高代謝綜合征。疾病早期甚少有感染，急變期可現明顯的貧血及出血。
白細胞淤滯綜合征
白細胞極度增高時，由于白細胞淤滯、循環受阻，可出現呼吸困難、發、臟器梗死、眼底靜脈擴張、視乳頭水腫、眼底出血和陰莖異常勃起、耳鳴、神志改變，甚至中樞神經系統出血等表現。
其他
可出現胸骨壓痛、尿酸升高導致的痛風性關節炎、嗜堿性粒細胞增多癥，組胺釋放出現蕁麻疹、瘙癢癥以及消化性潰瘍，偶有中性粒細胞浸潤所致的急性發熱性中性粒細胞皮病（Sweet綜合征）。
疾病分期表現
慢性期（CP）
慢性期可持續1~4年。起病緩，早期常無自覺癥狀，隨病情的發展可出現乏力、低燒、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進的表現。由于脾大而自覺有左上腹墜脹感，巨脾為最突出的體征，可達臍平面，甚至可伸入盆腔，質地堅實、平滑，無壓痛。但如發生脾梗死，則壓痛明顯，并有摩擦音。部分病人可有胸骨中下段壓痛。半數病人肝臟中度腫大，淺表淋巴結多無腫大。當白細胞顯著增高時，可有眼底充血及出血。白細胞極度增高時，可發生白細胞淤滯癥。
加速期（AP）
起病后1~4年間，70%慢性白血病病人進入加速期，可維持幾個月到數年。主要表現為原因不明的高熱、虛弱、體重下降，脾臟迅速增大，骨、關節痛以及逐漸出現貧血、出血。
急變期（BC）
為CML的終末期，加速期從幾個月到1~2年即進入急變期。臨床表現與急性白血病類似，多數為急性粒細胞性白血病變，20%~30%為急淋變。主要表現為①正常骨髓造血功能受抑制表現如貧血、發熱、出血；②白血病細胞增殖浸潤表現如淋巴結和肝脾大、骨骼和關節疼痛、眼部可有粒細胞肉瘤、中樞神經系統浸潤表現、一側睪丸無痛性腫大等。
檢查診斷
診斷原則
凡有不明原因的持續性白細胞數增高，根據典型的血象、骨髓象改變，脾大，Ph染色體陽性或BCR-ABL融合基因陽性即可作出診斷。
檢查項目
體格檢查
脾腫大是該病的特征表現之一，查體可觸及腫大的脾臟。
實驗室檢查
1.血常規：白細胞增多，可伴有血色素下降或血小板增多癥。白細胞數常超過20×109/L，可達100×109/L以上，血片中粒細胞顯著增多，可見各階段粒細胞，以中性中幼、晚幼和桿狀核粒細胞居多；原始（I+II）細胞＜10%。嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞增多癥。血小板可在正常水平，近半數病人增多；晚期血小板漸減少，并出現貧血。
2.骨髓形態學：增生極度活躍，以粒系增生為主，粒紅比例明顯增高，其中中性中幼、晚幼及桿狀核粒細胞明顯增多，原始細胞＜10%?？砂橛芯藓思毎翟錾?，相對紅系增殖受抑。嗜酸性、嗜堿性粒細胞增多癥。偶見Gaucher樣細胞。
3.細胞遺傳學分析：以顯帶法進行染色體核型，可見Ph染色體。
4.分子學檢測：外周血或骨髓標本經逆轉錄聚合酶鏈反應檢測，確認存在BCR-ABL融合基因。如果BCR-ABL融合基因為陰性，需檢測JAK2、CARL和MPL突變等髓系增殖性腫瘤相關的突變。
5.中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）：活性減低或呈陰性反應。治療有效時NAP活性可以恢復，疾病復發又下降，合并細菌性感染時可略升。
分期標準
慢性髓系白血病自然病程分為慢性期（CP）、加速期（AP）和急變期（BC）。
注：WHO標準中原始細胞可來源于髓系（包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞、紅系、巨核系或上述任意組合）和/或淋巴系，對于少數形態學難以分辨原始細胞來源者，推薦免疫分型予以確認；片狀和簇狀巨核細胞增生伴有顯著的網硬蛋白或膠原蛋白纖維化和/或嚴重粒細胞發育不良提示加速期。上述現象常伴隨加速期其他特征，目前尚未作為獨立診斷依據。
鑒別診斷
其他原因引起的脾大
血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾功能亢進等均有脾大。但各病均有各自原發病的臨床特點，并且血象及骨髓象無化學標記語言的典型改變。Ph染色體及BCR-ABL融合基因均陰性。
類白血病反應
常并發于嚴重感染、惡性腫瘤等基礎疾病，并有相應原發病的臨床表現。細胞胞質中常有中毒顆粒和空泡。嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞不增多。中性粒細胞堿性磷酸酶反應強陽性。Ph色體及BCR-ABL融合基因陰性。血小板和血色素大多正常。原發病控制后，白細胞恢復正常。
骨髓纖維化
原發性骨髓纖維化脾大顯著，血象中白細胞增多，并出現幼粒細胞等，易與CML混淆。但骨髓纖維化外周血白細胞數一般比化學標記語言少，多不超過30×109。中性粒細胞堿性磷酸酶陽性。此外幼紅細胞持續出現于外周血中，紅細胞形態異常，特別是淚滴狀紅細胞易見。Ph染色體及BCR-ABL融合基因陰性。病人可存在JAK2V617F、CALR、MPL突變。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活檢網狀纖維染色陽性。
真性紅細胞增多癥
以紅細胞增多為突出表現，伴有紅細胞增多所致高黏血癥，并多有脾大等臨床表現；白細胞輕度增多，但一般不超過50×109/L，血小板也有輕度增加，紅細胞容量明顯超過正常值。中性粒細胞堿性磷酸酶高，Ph染色體或BCR-ABL融合基因為陰性，95%患者檢測到JAK2V617F突變。
原發性血小板增多癥
血小板增多癥顯著≥450×109/L，骨髓中大而成熟的巨核細胞增殖，可以檢出JAK2、CARL或MPL突變或其他克隆性異常標志，但Ph染色體和BCR-ABL融合基因均為陰性。
治療
治療原則
慢性髓系白血病治療應著重于早期，避免疾病轉化，力爭細胞遺傳學和分子生物學水平的緩解。
治療目標
CML的治療目標包括延長生存期、減少疾病進展、改善生活質量和獲得無治療緩解（即停藥）。
臨床治療
慢性期CML治療
1.高白細胞血癥緊急處理
對于白細胞計數極高或有白細胞淤滯癥表現的CP病人，可以行治療性白細胞單采。明確診斷后，首選伊馬替尼。
2.分子靶向治療
一線TKI的選擇應當在明確治療目標基礎上，依據患者的疾病分期和危險度、年齡、共存疾病和合并用藥等因素選擇恰當的藥物。中高危患者疾病進展風險高于低?；颊撸m合選用二代TKI作為一線治療。對于年老和或存在基礎疾病的患者，一代TKI具有更好的安全性，而二代TKI相關的心腦血管栓塞性事件、糖脂代謝異常和肺部并發癥可能是致死性的不良反應，特別需要謹慎使用。
3.干擾素
干擾素（IFN-α）是分子靶向藥物出現之前的首選藥物，目前用于不適合酪氨酸激酶抑制劑和異基因造血干細胞移植的病人。主要副作用包括乏力、發熱、頭痛、食欲缺乏、肌肉骨骼酸痛等流感樣癥狀和體重下降、肝功能異常等，可引起輕到中度的血細胞減少。預防性使用對乙酰氨基酚等能夠減輕流感樣癥狀。
4.其他藥物治療
5.異基因造血干細胞移植
對TKI治療達到完全分子遺傳學緩解的初治慢性期患者一般不再主張進行異基因造血干細胞移植。同種異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）作為二線TKI治療失敗后的三線的治療選擇，目標人群包括：①二線TKI治療失敗的慢性期患者。②治療任何時間出現ABL基因T315I突變的患者。③對多種TKI治療不耐受的患者。④加速期或急變期的患者，尤其是TKI治療期間疾病進展的患者。移植前是否應用TKI并不增加移植相關死亡率，但TKI療效不理想常預示疾病進展。加速期或急變期患者進行allo-HSCT后使用TKI仍可獲得細胞遺傳學或分子學緩解。
6.其他治療
化療耐藥、脾極度增大的患者可行脾區照射，若有骨骼、軟組織浸潤也可采用局部放療。
進展期CML治療
防止高尿酸血癥的輔助治療
慢性白血病確診和復發時常伴有高尿酸血癥，患者可出現痛風或腎臟損害。別嘌醇300mg/d，注意補充水分、利尿和堿化尿液等措施可以降低血尿酸。別嘌醇容易出現皮膚過敏現象，一旦出現應立即停藥。血尿酸水平達535μmol/L以上時可考慮使用拉布立酶，療效比別嘌醇顯著。
預后
TKI出現前，化學標記語言CP病人中位生存期為39~47個月，3~5年內進入BC終末期，少數病人CP可延續10~20年。影響慢性髓系白血病預后的因素包括：病人初診時的風險評估；疾病治療的方式；病情的演變。干擾素治療的總生存期較化療有所提高，對干擾素的反應對預后有預示作用。酪氨酸激酶抑制劑應用以來，生存期顯著延長。進展期慢性髓系白血病總體預后不佳。一代酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼作為一線治療藥物使CML患者的10年生存率達85%~90%。TKI聯合造血干細胞移植可使40%~80%的慢性期患者獲得治愈，加速期患者的期望治愈率為15%~40%，急變期為5%~20%。
歷史
發現及診斷史
19世紀中葉慢性髓系白血病成為第一個被命名為白血病的血液系統惡性腫瘤。1845年，Bennett和Virchow描述了被人們稱之為CML的疾病。1960年，Nowell和Hungerford首次在化學標記語言患者染色體核型中發現特征性的染色體異常：明顯縮短的22號染色體長臂，稱為Ph染色體。1973年，Rowley證實Ph染色體實為人22號和9號染色體易位形成的t（9；22）（q34；q11），而非22號染色體末端遺傳物質的缺失所致。1983年，CML的遺傳學致病基礎明朗化，即9q34上的ABL基因與22q11上的BCR基因融合形成BCR-ABL融合基因，后者編碼BCR-ABL融合蛋白，并具有高度的酪氨酸激酶活性，小鼠實驗證實該蛋白具有致白血病潛能。
治療史
研究進展
參考資料 >
慢性髓性白血病診療指南（2022年版）.中華人民共和國國家衛生健康委員會.2024-03-04
ICD-11編碼.WHO.2024-02-16