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史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson 綜合征，SJS），又稱重癥多形紅斑型藥疹，是一種免疫復合物介導的超敏反應性疾病，累及皮膚和黏膜的水皰樣病理改變癥狀群。1922年該病癥由美國人史蒂文斯（Stevens）和約翰遜（Johnson）首次報道而得名。

史蒂文斯-約翰遜綜合征臨床表現為患者口腔、眼、女性外生殖器生殖器等黏膜組織發生特征性的大皰性皮膚反應和表皮剝脫，并伴有發熱癥狀。該病起病急驟，進展快，有復發的可能，極易出現感染和系統并發癥，嚴重者甚至并發多臟器功能衰竭而死亡。其確切的發病機制尚未明確，有研究證實該病主要由藥物、基因、機體免疫等多因素綜合作用導致，其中藥物因素約占95%，最常見的是磺胺類藥物、抗癲癇藥物、非甾體類抗炎藥等。SJS的發病率為1～5人/100萬，死亡率為4.8%。

SJS的診斷主要依據用藥史、臨床癥狀及組織學特征，并可通過病情進展評估指標SCORTEN來評估患者的死亡率。在臨床上，SJS沒有標準治療方案，主要以對癥支持治療為主，具體治療手段包括：管理及支持治療、補液和營養原則和系統性治療方案等。在治療前檢測風險HLA基因可以有效預防SJS等重癥藥物不良反應。患者的預后取決于皮膚受累程度和病情嚴重程度，大多數患者痊愈后未出現嚴重的后遺癥。

命名

1922年，史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson 綜合征）由美國人史蒂文斯（Stevens）和約翰遜（Johnson）首次報道而得名。史蒂文斯-約翰遜綜合征，又稱重癥多形紅斑型藥疹、史－約綜合征，簡稱SJS。

分型

SJS與中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）屬于同一疾病譜，兩者在臨床表現上類似，只是皮膚的受累面積的不同。根據世界變態反應組織2014年的定義，SJS被定義為受累面積<10%體表面積，TEN的受累面積>30%體表面積，SJS/TEN重疊被定義為10%~30%的體表面積受累，SJS還可進展為TEN。

病因

SJS的發病主要與致敏藥物、機體遺傳背景和其他因素相關：

致敏藥物：常見可誘發SJS的外源性藥物包括抗驚厥藥、抗抑郁藥、磺胺類藥、非甾體抗炎藥、抗感染藥物及靶向藥物。

機體遺傳背景：主要與人類白細胞抗原（human leukocyte 抗原，HLA）的多態性相關。2002年起，全球學者先后發現了HLA?B*1502與卡馬西平誘發的SJS強相關、HLA?B*5701與阿巴卡韋誘發的SJS相關、HLA?B*5801與別嘌醇、HLA?B*5901與醋甲唑胺誘發的SJS相關，HLA?B*1301與氨苯砜、柳氮磺吡啶和復方磺胺甲噁唑誘發的藥物超敏反應綜合征及SJS相關等。

其他因素：感染（多數是支原體肺炎）、疫苗接種和移植物抗宿主疾病等。

發病機制

SJS的發病機制尚不完全清晰。有研究證實，SJS主要由藥物、基因、機體免疫等多因素綜合作用導致，其中藥物因素約占95%，最常見的是磺胺類藥物、抗癲癇藥物、非甾體類抗炎藥、別嘌醇醇和奈韋拉平。

有一種理論認為，某些患者體內藥物代謝異常（比如無法清除活性代謝產物）誘發針對角質形成細胞內藥物抗原的T細胞介導的細胞毒反應。CD8+T細胞已被確定為水痘形成的重要介質。研究發現細胞毒T細胞和NK細胞釋放的粒溶素可能影響角質形成細胞的死亡，皰液內粒溶素濃度與疾病嚴重程度相關。研究還發現在SJS患者中，白細胞介素15和粒溶素會增加。另一種理論是Fas（一種誘導凋亡的細胞表面受體）和其配體，尤其是來自單一核細胞的可溶性Fas配體之間的相互作用，導致細胞死亡和水皰形成。此外，SJS還有可能源自遺傳。

流行病學

發病指標

SJS的發病率為1～5人/100萬。在幽門螺桿菌感染接受骨髓移植者、肺孢子菌感染的HIV患者、紅斑狼瘡患者和其他慢性風濕性疾病患者中，此病的發生率及嚴重程度均更高。SJS的發病率存在明顯的種族差異，亞洲人的患病風險是白種人的2倍。在美國，每年發病率為1/1000000，多發生于兒童和青壯年，其中男性大于女性（2:1）。

死亡指標

SJS在病情嚴重的急性期，會伴發一系列系統癥狀，包括多器官功能衰竭綜合征等，具有較高的死亡率。在SJS患者中，兒童的死亡率高達7.5%，成人高達20%～25%，早期治療可降低死亡率。中原地區SJS的死亡率為25%～40%。

病理生理學

皮損組織病理學表現為角質形成細胞凋亡到大面積表皮壞死等不同程度的表皮損傷。廣泛的角質形成細胞凋亡主要由藥物特異性的細胞毒性T細胞介導。主要組織相容性復合體Ⅰ類分子將藥物提呈給CD8+T淋巴細胞，皮膚內的T細胞被激活并大量增殖，最終導致了角質形成細胞凋亡。表皮壞死與基底細胞瘤空泡變性及表皮下大皰的形成有關，病變較少累及皮膚附屬器（包括汗管、毛發等）。真皮可見部分血管周圍淋巴細胞、組織細胞及少量嗜酸性粒細胞浸潤。

臨床表現

SJS臨床表現為口腔、眼部或生殖器黏膜的黏膜皮膚剝脫性病變，口腔黏膜和唇紅緣幾乎均會累及，黏膜起初輕微水腫、紅斑，很快破裂后表現為疼痛的出血性糜爛面，其上附有灰白色膜，唇紅部可見血痂。具體為：患者初始癥狀常常是輕微的發燒，結膜發紅，喉嚨痛，瘙癢癥，癥狀持續2~3d，隨后可能出現嘴唇破皮或者其他黏膜如眼、生殖泌尿道破皮現象，之后才開始出現明顯的皮膚紅疹。皮膚紅疹一開始常常是刺痛、灼熱的皮膚發疹，然后呈現對稱性擴展到全身。一開始的皮膚病灶只是境界不鮮明的紅斑，伴有中央的紫黑色斑，隨后在短短幾天內演變成全身大面積的紅斑，每個病灶中央部位則呈現壞死潰爛的情形，稱作標靶樣病灶。SJS的特點之一是會出現如天皰瘡一樣的Nikolsky癥候。許多看起來只是輕微發紅的皮膚其實都已經受到免疫系統的攻擊，因而會出現真皮表皮分離的現象，只要輕輕一搓就會導致大面積水痘或脫皮。最嚴重的情形就如同大面積燙傷患者一樣，全身超過30%以上的皮膚脫落，留下裸露的真皮組織。此時患者會疼痛異常，而且容易出現電解質不平衡、體溫失調、細菌感染引發敗血癥等嚴重并發癥。除此之外，由于SJS患者容易出現多處黏膜受損，所以常常伴有眼結膜角膜潰爛、口腔黏膜潰爛及下陰部、尿道與肛門黏膜潰爛等情形，這時會有畏光、進食困難、排便困難等癥狀。

檢查診斷

診斷原則

SJS的診斷主要依據用藥史、臨床癥狀及組織學特征。

檢查項目

通過詢問病史，初步確定誘發SJS的藥物并盡快停止服用是控制病情發展的重要因素，在臨床上，可以通過藥物斑貼試驗、藥物誘導的T細胞增殖試驗和淋巴細胞細胞因子產生試驗來確定致敏藥物。

根據皮損形態及癥狀的快速進展可作出明確診斷。如果缺乏典型的臨床表現（如靶形損害進展為大皰，眼粘膜受累，尼氏征，大片脫屑），可通過活檢（顯示壞死上皮）確診。

診斷指標

病情進展評估指標SCORTEN（score of toxic epidermal necrolysis）是Bastuji?Garin等在2000年制訂的SJS進展期評分體系，通過7項與SJS死亡率相關的因素評估患者的死亡率，包括：

每項指標占1分，分數越高，死亡風險越大，SCORTEN評分0~7分對應的預測死亡率分別為1%、4%、12%、32%、62%、85%、95%、99%。目前全球已有多項針對該病患者的回顧性研究以評價SCORTEN評分體系的敏感性，但該指標對中國人群的適用性尚需進一步評價。推薦所有SJS患者入院24h內進行SCORTEN評分，并根據病情發展持續動態評估。

鑒別診斷

臨床上，SJS需與表現為皮膚或黏膜水痘、潰瘍的疾病相鑒別，如尋常型天皰瘡、副腫瘤性天皰瘡、大皰性類天皰瘡、線狀IgA大皰性皮病等自身免疫性皰病，大皰性紅斑狼瘡、泛發性大皰性固定性藥疹、多形紅斑、成人葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征和急性移植物抗宿主反應等。

SJS的診斷基于癥狀、體征和皮膚活檢獲得的組織病理學結果，組織病理學雖然重要，但與重型多形紅斑難以區分，因此臨床上主要還是以臨床表現作為診斷依據。在病變僅累及口腔局部黏膜時，需注意與自身免疫系統性疾病（大皰類）、病毒性口腔黏膜炎進行鑒別診斷，找到真正的致病因素。隨著病程進展，臨床上常可以劇烈疼痛和皮膚剝脫為特點鑒別出SJS。

治療

SJS被認為是為數不多的皮膚科重癥之一，第一步是早期識別和停用致敏藥物防止疾病繼續進展，早發現、早診斷、早治療是關鍵。該病的治療無標準方案，主要以對癥支持治療為主。

管理及支持治療

SJS患者出現的大面積表皮松解可導致體溫調節功能紊亂、體液丟失及血容量變化等，皮膚感染導致的敗血癥是其最常見的死因。因此，建議患者在超凈病房或單間隔離治療，降低能量消耗及代謝壓力，密切監測體溫變化。應選用常溫無菌水、生理氯化鈉溶液或抗菌劑等對皮膚糜爛面進行清潔。對于表皮可分離部位，建議將已松解的表皮留在原位，保護真皮層并減少體液丟失。糜爛及潰瘍區可使用凡士林油紗布或抗生素油紗布（如有感染）封包處理。對于水痘明顯的患者，應抽出皰液。對于已壞死的表皮，可局部清創處理。在非感染區以及表皮松解大面積融合區域可以應用異體皮膚移植或自體皮膚移植術等。累及內臟的并發癥患者或重癥患者需關注與預后相關的指標，如降鈣素原、血清尿素氮、肌酸酐、血糖、中性粒細胞、淋巴細胞等。

補液和營養原則

由于大面積表皮松解、糜爛導致體液丟失，同時經口攝入量減少，該病患者需補液，以預防外周組織器官低灌注及休克。補液量取決于表皮松解的體表面積，其標準略低于燒傷補液量，過度補液會導致肺部、皮膚及胃腸道水腫。借鑒燒傷患者的補液標準，入院后前3天患者每1%表皮松解的體表面積補液量為2~4ml/kg。補液應通過外周靜脈或中央靜脈置管，并密切監測液體的出入量，從而計算補液量。大面積表皮松解也會導致白蛋白和其他蛋白質的丟失，患者應盡早開始營養支持治療，以保證代謝平衡，減少蛋白流失并促進愈合。對于營養方式，腸內營養優先于腸外營養，可減少潰瘍形成及消化道細菌遷移。伴口腔黏膜炎的患者無法正常進食時，應鼻飼。

系統性治療方案

對于該病的系統性治療效果，尚缺乏明確的高級別循證醫學證據。2018年，中國科學家Wang等開展了TNF?α拮抗劑治療重癥皮膚藥物不良反應的隨機對照研究。基于SJS的免疫學機制，臨床上常將糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、環孢素及TNF?α拮抗劑作為SJS的系統性治療方案。

由于早期大劑量系統應用糖皮質激素可有效抑制炎癥反應，臨床上應用其治療該病已有多年歷史。系統應用糖皮質激素會增加敗血癥的發生風險，其對該病的療效及能否降低死亡率仍存在爭議，但大部分病例隊列研究證明，糖皮質激素在治療中有益于患者。推薦早期足量系統應用糖皮質激素控制病情進展。對于中重度患者，可給予1.5~2mg/kg/d，一般7~10d，控制病情后可逐漸減量。

IVIG治療SJS的機制是Fas?FasL在患者角質形成細胞的凋亡中發揮作用，而免疫球蛋白可通過抗Fas活性抑制Fas?FasL的相互作用及細胞凋亡。基于前期臨床經驗，應用IVIG治療SJS可降低糖皮質激素的用量，有益于該病的治療。結合中國國內相關臨床研究，推薦劑量400mg/kg/d，連用3~5d。

環孢素可有效抑制淋巴細胞的功能，因此對SJS也有一定的療效。環孢素可單用于SJS的治療，推薦劑量3~5mg/kg/d。

TNF?α拮抗劑和單抗也逐漸應用于SJS的治療。TNF?α拮抗劑可單用或與糖皮質激素聯用，推薦盡早應用。

除上述常規治療外，國內外也有采用血漿置換法治療該病的病例。血漿置換可去除患者血漿中的病理性炎癥成分，同時補充正常血漿，在常規治療抵抗時可考慮使用。

臨床中常聯合應用以上幾類藥物治療該病。盡管目前尚缺乏高級別的循證醫學證據證明其可降低死亡率，但廣泛的臨床應用證明了聯合方案的有效性，如系統應用糖皮質激素聯合IVIG或TNF?α拮抗劑。

預防

治療前檢測風險HLA基因能有效預防SJS等重癥藥物不良反應，如治療前篩查HLA?B*1502可預防卡馬西平誘發的SJS；HLA?B*5801可預防別嘌醇誘發的SJS；HLA?B*1301可預防氨苯砜、柳氮磺吡啶和復方磺胺甲噁唑等誘發的藥物超敏反應綜合征及SJS。

預后

SJS患者的預后取決于皮膚受累程度和病情嚴重程度，大多數患者痊愈后未出現嚴重的后遺癥，輕癥者通常2～3周可痊愈。據報道，SJS引發的口腔黏膜問題約占50.8%，包括口腔不適、口腔干燥綜合征、牙齦的炎癥和粘連、齲病和牙周病等，兒童患者還可發生嚴重的牙齒生長異常，如牙齒發育不全、牙根畸形、牙根構建停滯和小牙畸形及唾液腺腺體功能減退等。唾液腺功能減退或許是本病例出現口腔不適、口腔干燥、多顆牙齒齲[qǔ]壞、慢性牙周炎等口腔相關后遺癥的促進因素。

除常見口腔問題外，眼部并發癥（嚴重者可失明）、皮膚色素沉著、瘢痕（嚴重黏膜損害愈后留下的瘢痕可引起狹窄）、脫發和指甲營養不良也很常見，甚至有些患者還出現了焦慮、抑郁和創傷后應激障礙等心理問題。根據一項研究顯示，SJS的身體和心理后遺癥導致28.2%的患者缺乏工作能力，分別有68.1%和30.0%的患者害怕或避免服藥。因此，對SJS患者進行適當的心理疏導或治療，一定程度上可以消除其焦慮甚至恐懼的就醫心理，避免心理原因造成的黏膜免疫屏障喪失，對患者預后有促進作用。