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來源：互聯網

小兒脊髓肌性萎縮（pediatric spinal muscular atrophy，簡稱pSMA）又名進行性脊髓性肌萎縮癥、脊肌萎縮癥，為常染色體隱性遺傳病，是發生在嬰幼兒的一組較常見的疾病。

19世紀末，奧地利卡爾·弗朗岑斯格拉茨大學Guido-Werdnig教授描述了脊髓性肌萎縮癥的首個病例，并且第一次提出其臨床、病理特點。小兒脊髓性肌萎縮是由于肌萎縮側索硬化存活基因1（survival motor neuron，SMN1）致病性變異所導致的脊髓前角細胞和腦干運動神經元變性的神經變性病。該病在臨床上可分為5q-SMA和非5q-SMA兩類。其中5q-SMA是最常見的脊髓性肌肉萎縮癥形式，根據患者發病年齡與所能達到的最高運動功能（如獨自坐穩、站立或行走），可分為SMAI型、SMAII型、SMAIII型、SMAIV型四種類型。

小兒脊髓性肌萎縮具有高致殘和致死率，發病年齡可從出生前（宮內發病）開始，也可在成年后發病。致病基因攜帶率非常高，新生兒發病率約為1/10000。該病的臨床表現為肢體和軀干的進行性、對稱性肌無力和肌萎縮，患者的典型現象為運動發育顯著落后于正常兒童，全身肌無力、肌張力低、肌萎縮、正常站立、行走等運動功能受限等。病情會導致骨骼系統、呼吸系統、消化系統等其他系統異常，嚴重肌無力產生的并發癥有肺炎、營養不良、骨骼畸形、行動障礙和精神社會性問題等，重癥患兒常死于呼吸衰竭。該病常通過肌活檢、血清肌酸磷酸激酶、基因缺失檢測等，在實驗室檢查，主要運用基因測試和神經肌肉診斷檢測，進行診斷與鑒別診斷，治療方式主要有綜合治療、分子治療以及藥物治療。該病的預后不佳，發病年齡愈小，病情發展愈快者，其預后愈差。該病可通過新生兒篩查、婚育前篩查以及膳食護理等方式，進行預防。

命名

1891年，奧地利卡爾·弗朗岑斯格拉茨大學病理解剖系的Guido-Werdnig教授描述了脊髓性肌萎縮癥的首個病例，發現脊髓前角神經元的退行性變。1894年，他再次對這一疾病做了系統綜述，從而第一次提出脊髓性肌萎縮癥的臨床、病理特點。1893年、1897年和1900年，德國海德堡醫科大學的神經病學家Johann Hoffmann（Hoffmann征的命名者）連續發表了3篇文章，納入了包括Werdnig教授首個家系在內的共4個家系，9名患者，詳細描述了患者的臨床特點，并繪圖展示了肌肉萎縮和脊髓前角肌萎縮側索硬化退行性變等病理改變。由于此2位教授對發現這一疾病的卓越貢獻，在此后很長一段時間，脊髓性肌萎縮癥也被稱為Werdnig-Hoffmann病。近百年后，對SMA進行重新命名和分類時，Werdnig-Hoffmann病被定義為SMA-Ⅰ型。1990年年末，SMA研究領域的臨床專家和基因學家在美國紐約舉行了首次國際SMA協作組會議，討論了基因定位后脊髓性肌萎縮癥的診斷要點、臨床分型等重要問題，首次確立了SMA的診斷標準和臨床分型（Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型）原則。

臨床分類

5q型脊髓性肌肉萎縮癥

5q型脊髓性肌肉萎縮癥 (5q Spinal Muscular Atrophy，簡稱5q-SMA)是最常見的脊髓性肌肉萎縮癥形式，約占所有脊髓性肌肉萎縮癥病例的95％。該病是由位于第五號染色體的肌萎縮側索硬化存活 (Survival Motor Neuron gene 1，簡稱SMN1) 基因缺失或突變引起的。該病可出生即有，也可直到成年不發生。起病即有對稱性近端肌肉無力和萎縮，因而一直被稱為近端脊肌萎縮。根據患者發病年齡與所能達到的最高運動功能（如獨自坐穩、站立或行走），臨床上可分為4種類型。但這些“類型”不是嚴格的類別，即使是同一類型的患者，其病發速度及癥狀也可有較大差異。

參考資料：

非5q型脊髓性肌肉萎縮癥

有其它一些形式的脊髓性肌肉萎縮癥不是由SMN1基因的突變所致，它們的形式種類繁多（如SMARD伴有呼吸窘迫SMA、遠程SMA等），病因和癥狀有很大的差異，因而被稱為非5q-SMA，也稱為SMA變異型。

發病機制

小兒脊髓性肌萎縮是由于肌萎縮側索硬化存活基因1（survival motor neuron，SMN1）致病性變異所導致的脊髓前角細胞和腦干運動神經元變性的神經變性病。

致病基因與修飾基因

已知與5qSMA相關的4個基因H4F5、SMN、NAIP、P44中SMN（運動神經元存活基因）為唯一的致病基因，其余三個為修飾基因。他們同位于5q11.2～13.3長約750kb的區域內，其在同一染色體端粒側（tel）的拷貝（SMN1）與著絲粒側（cen）的拷貝（SMN2）里的排列順序恰成反向。

SMN1與SMN2僅有5個堿基（3個內含子與2個外顯子）的差別。由于其中只外顯子7＋6c/t具有功能成為外顯子7的剪接位點，同時外顯子7前后的兩個內含子較大而容易引發剪接，使SMN1與SMN2在轉錄時出現兩種不同結果：SMN1（外顯子7 ＋6c）可進行100％的全長轉錄、編碼含有294個氨基酸的功能穩定的全長蛋白質（flSMN、肌萎縮側索硬化存活蛋白）；SMN2（外顯子7＋6t）轉錄時外顯子7被 “跳過”，主要編碼一種不穩定而快速降解的 “截短蛋白質”（Δ7SMN）和少量（約10％～30％）的全長蛋白質。

全長蛋白普遍存在于人體各種組織細胞的細胞漿和細胞核的gems中，一般隨年齡增長而減少，只在運動神經元中穩定不減并呈高水平表達。全長蛋白的主要已知功能在于裝配每個細胞核內小的核糖核蛋白（snRNPs）供剪接裝置及內含子微小剪接途徑之需，這對肌萎縮側索硬化尤為重要。約95％的5qSMA患者由于SMN1外顯子7的兩個拷貝純合子缺失，而其余病例則有小的較輕微的SMN1基因內復合突變（指1個SMN1等位基因缺失與另一等位基因的小突變），因之全長蛋白產生減少，SMN2 產生的少量全長蛋白又不能充分代償 SMN1全長蛋白的表達不足而導致運動神經元變性死亡的緣故。

基因修復作用

健康群體中SMN2拷貝數目0～3不等。在5q型脊髓性肌肉萎縮癥患者，不同的SMN2拷貝數目對臨床嚴重性卻起著重要的修飾作用：95％的SMA I型有1或2個、大多數2型有3個、幾乎100％的SMA III型有3或4個SMN2拷貝，而某些有5或6個者受累很輕或完全被保護而無臨床表現。神經元凋亡抑制基因（NAIP）的修飾作用與SMN2類似，其缺失在SMA I型遠比II型、III型患者常見。P44作用于轉錄、轉錄介導的脫氧核糖核酸修復及細胞周期調控；其缺失或突變可能損害肌萎縮側索硬化發育過程中的切除修復機制。此三者都可能但并非總能提示表型或預后。

流行病學

小兒脊髓性肌萎縮為常染色體隱性遺傳，臨床上以運動神經元存活基因1（SMN1）缺失和（或）微小變異導致的5q型脊髓性肌萎縮癥最為常見，具有高致殘和致死率，為僅次于纖維囊樣變性的最常見的致死性AR遺傳病。該病的發病年齡可以從出生前（宮內發病）開始，表現為胎動減少，也可以在成年后發病。致病基因攜帶率非常高，每40-50個人中就有一個是致病基因攜帶者，只攜帶一個致病基因不發病，如果夫妻雙方同為致病基因攜帶者，則每一胎生下的孩子患SMA的概率為25%。新生兒的發病率約為1/10000，是一種多在兒童期起病的“肌萎縮側索硬化”，是導致嬰幼兒死亡的頭號遺傳病。

該病在白人中發病率為1/6000-1/10000，在歐美人群存活新生兒中發病率約為1/10000。該病在中國人群中的攜帶率約為1/42，是一種相對常見的罕見病，占2歲以下兒童致死性遺傳病的首位。2018年5月，該病被列入國家衛健委等部門聯合制定的《第一批罕見病目錄》。

臨床表現

小兒脊髓性肌萎縮的臨床表現為肢體和軀干的進行性、對稱性肌無力和肌萎縮。患者的典型現象為運動發育顯著落后于正常兒童，全身肌無力、肌張力低、肌萎縮、正常站立、行走等運動功能受限等。該病不影響智力發育。

5q型脊髓性肌萎縮癥

SMA I型也稱為Werdnig-Hoffman病或嚴重的嬰兒型SMA，是最嚴重和最常見的形式，占兒童期SMA的50-70％。一般父母在嬰兒出生后的前6個月會注意到嬰兒無法獨坐，哭聲微弱，吞咽和進食困難等最初的癥狀 (有些嬰兒甚至在出生前就被診斷出患有此病)。患者看起來全身軟趴趴，肌肉張力顯著低下，呈現嚴重無力，仰臥時下肢會呈現像青蛙一樣的外翻姿勢。患者永遠沒有獨立穩坐、抬起頭、翻身或爬行的能力。他們通常有嚴重吞咽、喂食及呼吸困難，吸入性肺炎是他們死亡的重要成因。脊椎側彎和舌束顫動也很常見。該病起病急，病情重，患者一般會在2歲前去世。但若通過使用支持性的方法，如使用機械吹氣排氣裝置、胃管喂養和無創通氣，預期壽命可能大幅延至兒童晚期甚至成年期。年長的SMA I型兒童也會出現脊柱側凸（脊柱彎曲）。

SMA II型也稱為Dubowitz疾病或中性嬰兒SMA。嬰兒經常在6-18個月之間出現癥狀 (盡管在出生后的最初幾個月，可能會注意到弱的肌張力)。受影響的嬰幼兒可以獨立坐著 (部份患者會隨著時間的推移，喪失這種能力)，但無法自行走路，肌腱反射減低甚至消失，會出現遠程手震顫。在患者中，肺部和喂養問題以及脊椎側彎也很常見，但與SMA I型嬰兒相比，病情較輕且病發較緩慢。SMA II型患者病發速度有很大差異，預期壽命可以從幼兒期到成年期，取決于患者病情的嚴重程度。

SMA III型也稱為Kugelberg-Welander病。受影響的患者在18個月至17歲之間出現癥狀。SMA III型兒童能獨立行走，盡管其中大約一半最終會在成年之前失去行走能力。隨著時間推移，大多數患者最終走起路來步履蹣跚，會經常摔倒，以及從坐姿起立就有困難。患者經常有輕微的手指震顫，但兒童時期的喂養和吞咽問題并不常見。部份患者會發展為脊椎側彎，需要支具或手術矯正。與正常人相比，患者預期壽命沒有顯著差異。

SMA IV型的特征在于成人時才發病，大多數報道的病例，都是在30歲后病發 (盡管也有些患者在青少年晚期和成年早期被診斷出來)，并且行動能力正常。患者身體虛弱呈漸進式，首先影響大腿和臀部，然后影響上臂和肩膀。患者的疲勞狀態很普遍，經常出現肌疼痛。患者預期壽命正常，呼吸和吞咽功能很少受到影響。

非5q型脊髓性肌萎縮癥

早期表現去神經無力，但與上述病例的臨床癥狀不同，其不典型癥狀包括關節攣縮、遠端（而非近端）肌無力、膈麻痹引起的早期呼吸衰竭以及橋小腦變性等。

實驗室檢查

EMG

典型失神經性改變：束顫或纖顫電勢、正銳波。一般運動神經傳導速度正常、波幅下降；感覺神經傳導速度及波幅正常。偶見神經肌肉混合性損害。

肌活檢

典型表現為失神經支配及神經再支配、束性萎縮。可伴有輕微肌源性損害。

血清肌酸磷酸激酶

正常或稍高，最高也不超過正常值的10倍。檢測骨形成標志物（如血清里的骨特異性堿性磷酸酶活性）及骨吸收標志物（如尿中的N-telopeptide）可用來估價SMA患兒的骨吞吐。

基因缺失檢測

SMN1外顯子7（或同時有8）純合子缺失，具診斷特異性。方法有PCR-SSCP、PCR-RFLP、DHPLC等。點突變不能用純合子缺失檢測檢查出來。

SMN1 點突變檢測

對約5％非由于外顯子7純合子缺失的SMA特異。錯義突變大多引起輕型病例、結構移位突變則多引起嚴重病例。

SMN1 基因劑量分析

以定量PCR對SMN1基因拷貝數目或SMN1基因轉錄產物，進行定量分析，以發現攜帶者和受累的復合雜合子。

產前診斷

目的在于對有先證者家庭避免再生SMA 患兒。可應用絨毛、胎兒臍血、羊水細胞或植入前受精卵檢測，但有導致流產的可能。非侵入性法是利用孕婦外周血中的胎兒細胞進行基因診斷。

診斷與鑒別診斷

基因測試

脊髓性肌萎縮的致病基因為肌萎縮側索硬化存活基因(SMN)，因而基因檢測是主要的確診手段。當懷疑孩子患有脊髓性肌萎縮，須先進行基因缺失測試 (gene deletion)。如發現有純合 (homozygous) SMN1第七外顯子(exon) 基因缺失 (加減第八外顯子的缺失 )，就能確診患有5q-SMA和與SMN相關的SMA。SMN1處于第5對染色體的長臂 (5q) 。如沒有以上缺失，就要做其它測試。

神經肌肉診斷檢測

對主訴或者表現有肢體肌無力的患兒，要仔細詢問發病時間、病情經過、伴隨癥狀（全身或局部、感覺與植物神經癥狀等)、個人出生史、圍產期情況、運動發育史及家族史。然后觀察其臥、坐、站、走及從臥位站起的姿態；全面體檢尤其是雙側肢體肌力（程度、遠或近端為主、對稱與否）、肌肉質地、深腱反射并觀察有無肌束顫和萎縮。

治療

綜合治療

脊髓性肌萎縮沒有特殊治療方法，但隨著無創技術的進展和小兒內科、小兒神經科、營養專家及矯形康復專家等的合作，綜合治療可使嚴重病例延長生命、輕型病例的生活質量大為改善。除一般支持（如營養、水電酸堿平衡）與存在感染的治療外，主要是對癥特別是針對危及患兒生命的呼吸問題。對咳嗽無力者要幫助翻身、拍背、吸痰，也可用化痰藥物；對呼吸困難者可考慮檢查肺功能、咳嗽流量峰值與睡眠圖，給予夜間/間斷性（不得已時持續）非侵襲性通氣支持（小面罩、新的小型可攜帶正壓呼吸器及脈沖測氧儀等）、預防感染；為保證足夠營養對喂養困難而易于發生吸入者，可考慮行經皮胃造瘺和胃底折術（fundoplication）、便秘可食用多纖維食物與充分飲水而緩解；較大兒童的畸形可選擇性手術治療。適度運動有利于改善腸蠕動，減緩肌肉關節攣縮的發展，增強體質以及患者的信心。

分子治療

分子治療是針對5q脊髓性肌萎縮發病不同階段提出的治療對策，包括SMN1置換（干細胞與基因治療）、SMN2激活、強化SMN外顯子7內涵、穩定SMN蛋白、神經保護等。

藥物治療

尚無證據證明藥物治療能夠影響SMA的進程，無一療法在結局評估上對2型SMA和3型SMA參試患者產生具統計學意義的效果。沙丁胺醇（一種β-鹽酸腎上腺素受體激動劑）在一些國家的臨床實踐中經常用于能獨坐和獨走的SMA患者。推薦服用抗生素，或促進骨骼健康的藥物/補充劑，如維生素D、鈣和焦磷酸鹽，或用于治療胃食管反流的藥物。已上市的三款SMA疾病修正藥物（諾西那生鈉、利司撲蘭和索伐瑞韋），可顯著改善疾病預后，改變疾病自然病程。

危害

小兒脊髓性肌萎縮患者常常伴有嚴重骨質稀疏、有時極輕的外傷就引發再發性骨折，此外還有先天性骨折和肋骨極薄的嬰兒嚴重病例，以及明顯的高血鈣和高鈣尿癥。嚴重肌無力產生的并發癥有肺炎、營養不良、骨骼畸形、行動障礙和精神社會性問題等。隨病情進展，該病會進一步導致骨骼系統、呼吸系統、消化系統等其他系統異常，嚴重的甚至無法進行自主咀嚼、吞咽、呼吸等一些維持生命活動的最基本動作，重癥患兒常死于呼吸衰竭。

預后

小兒脊髓性肌萎縮的預后不佳，56%患者起病后1年內死亡，80%在4歲內死亡。發病年齡愈小，病情發展愈快者，其預后愈差。

預防

新生兒篩查

SMA的新生兒于癥狀前診斷并給予疾病修正治療，優于癥狀后治療。大多數歐美國家及日本、韓國等亞洲國家均已開展全國范圍的SMA新生兒篩查，中國大陸和臺灣地區也有多個SMA新生兒篩查研究。2021年《中國新生兒篩查專家共識：高通量測序在單基因病篩查中的應用》中，也將SMA納入建議篩查疾病列表。

婚育前篩查

對于生育過SMA患者的家庭，再次生育前的遺傳咨詢、產前診斷極為重要，一定要做好產前基因診斷，再考慮是否生育孩子。同時，由于SMA在人群中攜帶率較高，對于備孕的夫婦，可在婚前或生育前進行SMA攜帶者基因篩查。

膳食護理

很多研究表明，SMA患兒骨密度下降的比例較高，會使患兒骨折風險增加。因而，飲食中多攝入鈣、鎂和維生素D，有利于增強骨密度，推薦每天保證奶制品、豆制品攝入以及鈣片以確保鈣的攝入，紫菜、小米、黃豆和深綠色蔬菜中的鎂含量較高，維生素D可通過口服維生素D制劑補充，還可通過日曬合成維生素D（日曬30-60分鐘/日），部分深海魚、動物內臟等食物中也含有維生素D含量。

參考資料 >

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專家筆談｜脊髓性肌萎縮癥的昨天、今天與明天.中國罕見病聯盟官微.2024-12-22

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【健康科普】關注罕見病——認識脊髓性肌肉萎縮癥(SMA).安徽省衛生健康委員會.2024-12-21