諾西那生鈉注射液是由渤健生物科技（上海）有限公司（Biogen Idec Ltd）研發(fā)的脊髓性肌肉萎縮癥治療藥物，于2016年12月23日首次在美國獲批。
諾西那生鈉是一種反義寡聚核苷酸（ASO），提高SMN2信使核糖核酸（mRNA）轉錄本中外顯子7的納入以及全長SMN蛋白的產生，從而治療5q脊髓性肌萎縮癥。常見劑型為注射液，通過腰椎穿刺鞘內注射至腦脊液，藥物代謝緩慢，藥物半衰期為135-177天，最終經尿液排出體外。腎臟損傷、肝損害患者、妊娠期、哺乳期女性慎用。
2019年4月28日，諾西那生鈉注射液在中國上市，用于治療5q脊髓性肌萎縮癥（SMA），并成為中國首個能治療SMA的藥物。2021年12月3日，諾西那生鈉注射液被正式納入醫(yī)保。
醫(yī)學用途
適應癥
用于治療5q脊髓型肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy，簡稱SMA），為常染色體隱性遺傳病。通過腰椎穿刺給藥的方式改善和穩(wěn)定各型SMA患者的運動、呼吸等中藥功能，幫助癥狀前SMA患者兒童實現(xiàn)與正常兒童相似的運動發(fā)育。
用法用量
推薦劑量為每次12mg（5ml）。
診斷后應盡早開始本品治療，于第0天、第14天、第28天和第63天給予4次負荷劑量，此后每4個月給予一次維持劑量。
藥物規(guī)格
諾西那生鈉注射液規(guī)格：5ml:12mg（按諾西那生計）。
藥理機制
諾西那生鈉是一種反義寡核酸（ASO），用于治療因染色體5q基因突變導致SMN蛋白缺乏而引起的脊髓性肌萎縮癥（SMA）。體外試驗和SMA轉基因動物模型試驗顯示，諾西那生鈉可提高SMN2信使核糖核酸（mRNA）轉錄本中外顯子7的納入以及全長SMN蛋白的產生。
諾西那生鈉因為不能穿過血腦屏障，所以需要直接注入蛛網膜下腔，通過腦積液分布到整個中樞神經系統(tǒng)的所有SMN神經元中。
藥代動力學
吸收
通過鞘內注射至腦脊液（CSF），本品可以從CSF分布至目標中樞神經系統(tǒng)（CNS）組織。多次給予負荷劑量和維持劑量后，本品的平均CSF谷濃度累計升高約1.4-3倍，并在大約24個月內達到穩(wěn)態(tài)。鞘內給藥后，本品的血漿谷濃度相對低于CSF谷濃度。中位血漿Tmax范圍為1.7-6.0小時。在評價的劑量范圍內，平均血漿Cmax和AUC值大致與劑量成比例增加。多次給藥后，血漿暴露量指標（Cmax和AUC）未發(fā)現(xiàn)蓄積。
分布
患者（n=3）的尸檢數據顯示本品經鞘內給藥廣泛分布于CNS中，并且在目標脊髓組織達到治療水平。另外，本品還分布在脊髓和大腦中的神經元和其他類型細胞以及外周組織（如骨骼肌、肝臟和腎臟）中。
代謝
本品代謝緩慢，主要是通過核酸外切酶（3'-和5'）介導的水解作用代謝，其并非是CYP450酶的底物、抑制劑或誘導劑。
消除
CSF中的平均終末消除半衰期估計為135-177天。本品及其代謝物預期是經尿排出體外。
風險與禁忌
藥物不良反應
藥物常見不良反應為腰椎穿刺后綜合征：頭痛、嘔吐、背痛。
此外還有急性嚴重血小板減少，凝血異常、腎小球腎炎、便秘、呼吸道異常等，因此每次使用前應檢查血小板計數、凝血功能和尿蛋白。
藥物過量
臨床研究中未報告與藥物過量相關的不良反應病例。如果發(fā)生藥物過量，應提供支持性醫(yī)療護理，包括咨詢醫(yī)療專業(yè)人員并密切觀察患者的臨床狀況。
藥物相互作用
體外研究表明，本品不會誘導或抑制CYP450介導的代謝過程。另外，體外研究表明本品也不是人BCRP、P-gp、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3或BSEP轉運蛋白的底物或抑制劑，因此由于本品競爭性結合血漿蛋白，或對轉運蛋白的競爭或抑制而引起的與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性很低。
特殊人群用藥
妊娠期
尚無妊娠期婦女使用本品的相關數據，即使有也非常有限。動物研究未顯示在生殖毒性方面有直接或間接的有害作用。作為預防措施，妊娠期婦女盡量避免使用本品。
哺乳期
尚不清楚本品的代謝產物是否經母乳分泌。無法排除本品對新生兒和嬰兒的風險。必須在考慮嬰兒母乳喂養(yǎng)的獲益和母親的治療獲益基礎上，決定是否停止哺乳或停止本品治療。
生育力
在動物毒性研究中，未觀察到對雄性或雌性生育力有任何影響。尚無本品對人類生育力潛在影響的數據。
老年用藥
尚無本品在65歲以上人群的研究數據。
發(fā)展歷程
重大發(fā)現(xiàn)
1995年，發(fā)現(xiàn)脊髓型肌萎縮患者因SMN1缺失導致肌萎縮、無力。
1999年，發(fā)現(xiàn)SMN2基因，但基因剪接異常，不能彌補SMN1缺失。
2006年，發(fā)現(xiàn)反義寡聚核苷酸能糾正SMN2剪接，彌補SMN1缺失。
2009年，反義寡核苷酸開始臨床前研究。
臨床成果
2016年12月得以改變，渤健生物科技（上海）有限公司藥物諾西那生鈉注射液獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準成為全球首個SMA治療藥物。
成果應用
2019年4月28日，諾西那生鈉注射液在中國上市，用于治療5qSMA，并成為中國首個能治療SMA的藥物。
2021年12月3日，國家醫(yī)保藥品目錄談判現(xiàn)場，關于治療罕見病脊髓性肌萎縮癥的藥物談判，國家醫(yī)保局談判代表、福建省醫(yī)保局藥械采購監(jiān)管處處長張勁妮再現(xiàn)“靈魂砍價”，最終以3.3萬元每針的價格進入新版醫(yī)保藥品目錄。
2021年12月3日，國家醫(yī)保局發(fā)布消息：諾西那生鈉注射液被正式納入醫(yī)保。
2022年1月1日，諾西那生鈉注射液正式實施醫(yī)保價格，價格從原先的70萬元一針降到約3.3萬元一針。據各地媒體報道，浙江省、山東省、廣東省、湖北等多省份在新年第一天給首批患者進行了治療。
臨床數據
CS3B（ENDEAR）是一項III期、隨機、雙盲、假手術對照研究，研究對象是121例年齡≤7個月、患有SMA（癥狀發(fā)作于6月齡前）的癥狀性嬰兒患者。最終實驗表明：諾西那生鈉實現(xiàn)運動里程碑應答的患者比例更高，差異具有統(tǒng)計學意義（0%與51%，p<0.0001）。
CS4（CHERISH）是一項III期、隨機、雙盲、假手術對照研究，研究對象是126例遲發(fā)型SMA（6個月齡后癥狀出現(xiàn)）癥狀性患者。最終實驗表明：3-8歲開始接受諾西那生鈉治療的患者，患者的HFMSE（1.4;SD=4.02）和RULM（2.1;SD=2.56）平均分達到穩(wěn)定或出現(xiàn)改善。
使用情況
截止2020年12月31日，諾西那生鈉注射液已經在全球50多個國家和地區(qū)獲批，全球已有超過11000名患者接受諾西那生鈉注射液治療。
2019年4月28日，諾西那生鈉注射液在中國上市，用于治療5qSMA。
化學信息
化學名稱
化學結構式
分子式：
C234H323N61O128P17S17Na17
分子量：7501.0
性狀
無色透明液體
專利
諾西那生鈉注射液專利保護期為20年。
銷售價格
諾西那生鈉注射液在美國為12.5萬美元（約合人民幣87萬元）一劑。
2021年12月3日，諾西那生鈉注射液被正式納入醫(yī)保。據估算，每針不會超過3.3萬元。
2022年新年伊始，曾經的“天價藥”諾西那生鈉注射液正式實施醫(yī)保價格，只需自付1512元，直降6萬元人民幣。
參考資料 >
諾西那生鈉注射液說明書.渤健生物官方網站.2023-08-24
漫話用藥丨諾西那生鈉這樣用才正確.彭湃.2023-08-15
為何一針賣到70萬？醫(yī)保局回應.新浪（來源：紅星新聞）.2023-08-24
天都亮了！“靈魂砍價”背后的罕見病患兒家庭.新京報.2023-08-12
脊髓性肌萎縮癥.渤健生物官方網站.2023-08-24
從近70萬元降至3.3萬元 首批湖南患兒迎來被“靈魂砍價”的救命藥.彭湃.2023-08-24
70萬一針天價藥進醫(yī)保 多地打出第一針.中國青年網.2023-08-24
國家霸氣！70萬一針救命藥降至3萬，孩子有救了.人民資訊（來源：21世紀商業(yè)評論）.2023-08-24
從6.38萬元到自付1512元，SMA患者迎來“生命減負”.華聲在線.2023-08-12