去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NRI，NERI）通過阻斷去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體（NET）的作用，抑制神經(jīng)元突觸前膜對NE的再攝取。導(dǎo)致細(xì)胞外去甲鹽酸腎上腺素的濃度升高，可以增加腎上腺素能神經(jīng)的傳遞。
簡介
去甲腎上腺素能神經(jīng)阻滯藥指一類通過影響神經(jīng)遞質(zhì)受體去甲腎上腺素在去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢的貯存，產(chǎn)生拮抗去甲腎上腺素能神經(jīng)作用的藥物。與抗腎上腺素藥比較，二者作用相似但作用部位不同，抗腎上腺素藥作用于效應(yīng)器細(xì)胞的受體，而腎上腺素神經(jīng)阻滯藥作用于去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢。用于作抗抑郁藥治療重度抑郁癥、焦慮和驚恐障礙，近年來也被用于注意力缺陷與多動障礙（(attention deficit hype ractivity disorder, ADHD)）等治療。常見的藥物有瑞波西汀、托莫西汀、阿托西汀等。
瑞波西汀
瑞波西汀為選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NARI)類新型抗抑郁藥，主要用于治療抑郁癥，常用其甲磺酸鹽。甲磺酸瑞波西汀片劑于1997年首先在英國上市，是第一個完全意義上的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。甲磺酸瑞波西汀能有效治療抑郁，對重性抑郁和難治性抑郁具有良好療效，長期用藥能有效控制抑郁癥的復(fù)發(fā)，是一種安全有效、值得推廣的新型抗抑郁藥物。瑞波西汀對焦慮障礙也有較好的療效。
作用機制：瑞波西汀通過抑制神經(jīng)元突觸前膜NE再攝取來增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)NE功能而發(fā)揮抗抑郁作用，對5-HT無影響或影響較小。該藥有較弱的抗膽堿活性，對大腦中的其他受體幾乎沒有親和力；無鎮(zhèn)靜作用，不影響認(rèn)知功能；與乙醇無相互作用，可增加快速眼球運動睡眠潛伏期。
藥代動力學(xué)：瑞波西汀口服后吸收迅速，2h達(dá)峰濃度，進食后服用峰濃度延遲2～3h，生物利用度為95%。瑞波西汀與α1酸性糖蛋白結(jié)合率大于97%，老年人因肺炎等疾病導(dǎo)致血漿α1酸性糖蛋白濃度升高，血液中瑞波西汀結(jié)合濃度升高，游離濃度下降，故組織中瑞波西汀濃度降低，藥效低，腎清除率也低。瑞波西汀主要通過CYP3A4代謝，經(jīng)腎臟清除的小于10%，故肝、腎功能障礙者血漿藥物濃度增加，宜減半使用。成人瑞波西汀半衰期為12h，半衰期隨年齡增長而增加，老年人半衰期為15～24h，進食后服用可因吸收減慢而延長半衰期。年輕人服用瑞波西汀后有75%經(jīng)尿清除，老年人尚有其他途徑清除。藥物相互作用：瑞波西汀是細(xì)胞色素P4502D6和3A4抑制劑，因其血藥濃度極低，故發(fā)生藥物相互作用的可能性很小。盡管如此，廠家仍推薦最好不與氟伏沙明、抗真菌藥、吡咯類抗霉菌藥、大環(huán)內(nèi)類抗生素如紅霉素聯(lián)用，與三環(huán)抗抑郁藥、抗心律失常藥、抗腫瘤藥如環(huán)孢菌素聯(lián)用時應(yīng)小心。瑞波西汀聯(lián)用利尿劑可致低鈣血癥。
不良反應(yīng)：國內(nèi)報道的常見不良反應(yīng)為口干、惡心嘔吐、便秘、頭昏、食欲減退或厭食、失眠、出汗，均為輕、中度；對血液系統(tǒng)，肝、腎功能，心血管系統(tǒng)，生命體征等均無明顯影響。瑞波西汀增加中樞警醒性，不損害認(rèn)知功能，不損害駕駛和操作機器能力。
抗抑郁機制：瑞波西汀是第一個完全意義上的選擇性NE再攝取抑制劑（NARI），通過抑制神經(jīng)元突觸前膜NE再攝取，阻斷NE回收，增加NE效能。即增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)NE功能而發(fā)揮抗抑郁作用，且對5-HT沒有影響或影響較小。
托莫西汀
托莫西汀的化學(xué)名為N-甲基3苯基3-（0-氧甲苯）鹽酸丙胺，商品名為擇思達(dá)（Strattera）。是選擇性的去甲鹽酸腎上腺素（NE）再攝取的抑制劑。早期用于抗抑郁癥，后發(fā)現(xiàn)對注意力缺陷多動障礙（ADHD)也有明顯療效。
作用機制：托莫西汀與神經(jīng)突觸前膜上的NE再攝取運轉(zhuǎn)體結(jié)合，從而提高了突觸間隙中的NE濃度而起到改善多動和注意缺陷癥狀的作用。與中樞神經(jīng)興奮劑利他林相比，托莫西汀僅提高皮質(zhì)下區(qū)域的NE水平，而不改變該區(qū)多巴胺濃度，狀體及邊緣擬核細(xì)胞外多巴胺濃度。因而不致誘導(dǎo)抽動或加重運動障礙，藥物濫用不良反應(yīng)發(fā)生的機率也較低.
藥物動力學(xué)：托莫西汀口服后吸收迅速，受食物影響較小，可空腹或與食物一起服用。服藥后穩(wěn)態(tài)最高血藥濃度時間約為1～2h。95%的托莫西汀與血漿蛋白結(jié)合后經(jīng)細(xì)胞色素P450氧化酶（CYP2D6）氧化，生成主要代謝產(chǎn)物4-羥基托莫西汀而起藥效作用，其半衰期為5.2h。但是有5%～10%的北美人和17%的中國人其托莫西汀在體內(nèi)表現(xiàn)為慢代謝型，半衰期可長達(dá)21.6h，其峰值藥物濃度可高出正常代謝型2～3倍。多劑量用藥可能會導(dǎo)致慢代謝型患者的體內(nèi)藥物積蓄，臨床應(yīng)用需注意。托莫西汀代謝產(chǎn)物80%以上從尿液中排出，17%從糞便中排泄，3%.
不良反應(yīng)：托莫西汀用藥的耐受性較好。不良反應(yīng)主要有食欲下降、惡心、頭暈、頭痛、疲倦、腹痛等，且多在服藥的初期階段發(fā)生，多數(shù)在1～2周內(nèi)消失。托莫西汀在部分患者可出現(xiàn)輕度的血壓升高和心率加快，但因心血管反應(yīng)而撤藥者少見。也不會引起心電圖Q-T間期延長和致命性心律失常。其不良反應(yīng)的發(fā)生率與利他林相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
注意事項：托莫西汀如與細(xì)胞色素P450氧化酶（CYP2D6）抑制藥氟西汀、帕羅西汀等合用，會增加托莫西汀的血藥濃度。與沙丁胺醇合用可使心率加快、血壓升高。中重度肝功能不全及CYP2D6代謝酶缺乏者應(yīng)酌情減量。窄角型青光眼、半月內(nèi)服用過環(huán)苯丙胺等單胺氧化酶抑制劑藥物的患者，不宜服用托莫西汀。
作為我國ADHD防治指南中的主要推薦藥物之一，托莫西汀可用于治療成人及7歲以上兒童的ADHD。對中樞神經(jīng)興奮劑治療有嚴(yán)重不良反應(yīng)或治療無效的患者，也有了可選擇的途徑，可試用托莫西汀治療。對中樞神經(jīng)興奮劑治療部分有效的患者，也可考慮替換或與托莫西汀聯(lián)合用藥。由于托莫西汀為選擇性皮質(zhì)下區(qū)NE再攝取的抑制作用，而并不改變該區(qū)多巴胺的濃度水平，故更適宜用于ADHD合并抽動障礙的患兒。對于ADHD合并焦慮、抑郁癥，和合并對立違抗障礙（對立反抗癥）的患兒，予托莫西汀治療也有幫助。
阿托西汀
禮來公司研制開發(fā)的鹽酸阿托西汀(atomoxetinehydrochloride)是第一個獲準(zhǔn)用于兒童ADHD的非中樞興奮類藥物,2003年在美國首次上市。
阿托西汀對突觸前去甲鹽酸腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)受體的再攝取有高度的選擇性抑制作用。本品具有抗抑郁活性，雖然其確切的作用機制尚不明了，但目前認(rèn)為，其通過選擇性抑制突觸前去甲腎上腺素的再攝取，提高去甲腎上腺素的功能，對其他神經(jīng)遞質(zhì)和受體幾乎沒有親和力。
本品口服后迅速吸收，在強代謝者(EM)和弱代謝者(PM)中的絕對生物利用度分別約為63%和94%。給藥后約1-2小時達(dá)血藥峰值。本品可與或不與食物同服。主要經(jīng)由CYP2D6代謝。對于成年EM和PM,本品平均半衰期(tl/2)分別為5.2h和21.6h。PM的AUC約為EM的10倍。本品主要以4-輕基阿托西汀-O-葡萄糖普酸形式隨尿液排泄(>80%),少量隨糞便排泄（<17%）,極少量以原型藥物排泄(<3%)。本品在6歲以上兒童和青少年中的藥動學(xué)與成人相似。
不良反應(yīng)：最常見不良反應(yīng)有消化不良、惡心、嘔吐、疲乏、食欲減退、眩暈和情緒波動。
注意事項：禁用于對本品或其它組分過敏者、閉角性青光眼患者和孕婦。高血壓、心動過速、心血管或腦血管疾病患者、使用沙丁胺醇或其它β2激動劑治療者和哺乳期婦女慎用本品。本品不得與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)聯(lián)用，在停用MAOI2周后方可使用。與氟西汀、帕羅西汀或奎尼丁等CYP2D6抑制劑聯(lián)用時需調(diào)整本品劑量。6歲以下兒童及老年患者的本品安全性和療效尚未明確。
本品是首個獲準(zhǔn)用于6歲及以上兒童和成人ADHD的非中樞興奮類藥物。臨床研究提示，本品用于治療ADHD是安全且耐受性良好的，療效優(yōu)于安慰劑，但尚未見其作用強于甲醋或其他活性藥物的研究報道。
參考資料 >