腦科學(xué)（Brain Science）是研究大腦結(jié)構(gòu)與功能的學(xué)科，旨在研究人與動(dòng)物的認(rèn)知、意識(shí)與智能的本質(zhì)與規(guī)律。
20世紀(jì)腦科學(xué)的進(jìn)展可概括為三大里程碑：即神經(jīng)元學(xué)說、離子通道理論和腦功能成像。腦科學(xué)可簡(jiǎn)單分為：基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)和臨床神經(jīng)科學(xué)。早期的研究者通常只能在大腦處于非正常狀態(tài)下加以考察；代腦科學(xué)的研究有兩個(gè)大的潮流：一是從細(xì)胞乃至分子的水平入手，由基礎(chǔ)向上，把功能與結(jié)構(gòu)研究結(jié)合起來；二是從整體人手，用系統(tǒng)的觀點(diǎn)，在整體水平以及整體各部分之間的相互聯(lián)系和相互作用中，逐漸向下深入，逼近腦研究的答案。
腦科學(xué)研究大腦的結(jié)構(gòu)與功能，解析腦功能異常的神經(jīng)機(jī)制，提升對(duì)腦重大疾病的診治水平。腦科學(xué)技術(shù)的發(fā)展對(duì)人類的健康、新一代人工智能技術(shù)及新型信息產(chǎn)業(yè)的發(fā)展等具有非常重要的意義，是國際科技競(jìng)爭(zhēng)的重要戰(zhàn)略領(lǐng)域。
歷史沿革
19世紀(jì)末和20世紀(jì)初，Cajal創(chuàng)造性地提出神經(jīng)元學(xué)說。神經(jīng)元學(xué)說認(rèn)為：神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)單元、功能單元、發(fā)育單元、營(yíng)養(yǎng)單元和病變單元。20世紀(jì)神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，充分證實(shí)神經(jīng)元學(xué)說的正確性。神經(jīng)元學(xué)說奠定了本世紀(jì)神經(jīng)科學(xué)發(fā)展的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
1921年Loewi通過蛙心離體灌流發(fā)現(xiàn)第一個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)—乙酰膽堿以來，神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)及其對(duì)應(yīng)受體的研究工作取得迅速的發(fā)展。單胺類遞質(zhì)（NA，DA，5HT等）及其受體，氨基酸類遞質(zhì)（Glu，Asp，Gly，GABA等）及其受體，Morphine類物質(zhì)（內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡肽等）及其受體，神經(jīng)肽類物質(zhì)（NPY，生長(zhǎng)抑素等）都陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)及確定其功能與受體亞型。神經(jīng)遞質(zhì)與受體的研究，還促進(jìn)神經(jīng)藥理學(xué)的進(jìn)展，一批受體激動(dòng)劑和抑制劑已成為重要的治療用藥物。
1929年Berger首次在正常人頭皮上記錄到腦電活動(dòng)，Braxier用疊加法記錄到體感誘發(fā)電勢(shì)，以及腦磁圖（MEG）的應(yīng)用等，都為研究正常人在不同功能活動(dòng)狀態(tài)時(shí)腦的電磁活動(dòng)規(guī)律奠定基礎(chǔ)。1951年Levi—Montalcini發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）以來，各類神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF，GDNF，NT—3等）相繼被發(fā)現(xiàn)，其作用機(jī)理也得到闡明。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在神經(jīng)元存活、再生及神經(jīng)系統(tǒng)個(gè)體發(fā)育方面有重要作用，這方面的工作正逐步深入。1952年，Hodgkin和Huxley在槍烏賊的巨軸索上用電壓位技術(shù)，首次提出神經(jīng)興奮與傳導(dǎo)過程的離子通道理論。
1966年Sutherland提出第二信使的概念，論述環(huán)磷酸腺苷在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用。隨后cGMP，G蛋白，鈣離子等的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程相繼被發(fā)現(xiàn)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是將神經(jīng)元膜上的受體與配基結(jié)合的信息，通過胞漿中系列的串激過程，將信息轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞核并啟動(dòng)立早基因（c—fos，c—jun等）的表達(dá)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。立早基因是基因啟動(dòng)的總開關(guān)，其產(chǎn)物C—FOS和C—JUN蛋白二聚體與其他遲效應(yīng)基因的起始位點(diǎn)相結(jié)合，進(jìn)一步引起其他遲效應(yīng)基因的表達(dá)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)，對(duì)闡明信息在神經(jīng)元內(nèi)部的傳輸與加工過程有重要意義。
1973年，Hounsfield用電子計(jì)算機(jī)斷層成像技術(shù)首次在活體條件下觀察到人腦的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。其后MRI，fMRI，PET，SPECT等腦的結(jié)構(gòu)及功能成像技術(shù)得到迅速的發(fā)展。Phelps建立的PET成像技術(shù)能在正常條件下顯示出人腦在不同功能活動(dòng)狀態(tài)時(shí)腦內(nèi)各種活性物質(zhì)（氧、葡萄糖等）的代謝變化過程，是腦功能定位成像的重大突破。它為研究人的心理及智能活動(dòng)奠定基礎(chǔ)。
1984年，Noda克隆出并測(cè)定電鰩的鈉離子通道的分子結(jié)構(gòu)，其后Neher和Sakmann用膜片鉗技術(shù)測(cè)量到單離子通道的電流，都證實(shí)離子通道理論的正確性。Hodgkin和Huxley的離子通道理論奠定了神經(jīng)科學(xué)發(fā)展的生理學(xué)基礎(chǔ)。從1987年Gehring發(fā)現(xiàn)果蠅神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的同源盒（Homeoboxes）基因組以來，許多重要的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育基因陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。已經(jīng)確定，動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程是一個(gè)級(jí)聯(lián)式基因調(diào)控過程。在不同階段，某些基因組起決定作用，決定腦不同部位的形態(tài)形成與發(fā)育。神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育基因的發(fā)現(xiàn)使神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育生物學(xué)的研究從細(xì)胞學(xué)水平提高到分子生物學(xué)水平。
由于人類基因組計(jì)劃的進(jìn)展，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因的定位，也取得很大進(jìn)展。其中舞蹈病（Huntington Disease，HD）基因定位研究，具有代表性。1993年，Duyao將HD的基因定位于4號(hào)染色體短臂上，并發(fā)現(xiàn)在此位點(diǎn)上，病人的CAG三核苷酸重復(fù)系列比正常人明顯延長(zhǎng)。其后發(fā)現(xiàn)一些疾病如脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)I型（SCA1），Machado Joseph病（MDJ），強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DA）以及齒狀核紅核腦橋丘腦底核萎縮癥（DRPLA）等都是在一些特定致病位點(diǎn)上CAG重復(fù)序列延長(zhǎng)。以MJD為例，正常中國人重復(fù)序列長(zhǎng)度為14—40，而病人可增大至72—86。這一結(jié)論為這些單基因神經(jīng)遺傳病的分子生物學(xué)診斷與治療前景，奠定基礎(chǔ)。
視覺生理學(xué)的進(jìn)展包括：Hartline的視覺感受野的發(fā)現(xiàn)，脊椎動(dòng)物視網(wǎng)膜感光細(xì)胞超極化機(jī)理，Huber和Wiesel視覺皮質(zhì)功能柱的發(fā)現(xiàn)，色覺的化學(xué)機(jī)制，以及不同視信息通道的確定等。視覺生理是在感覺生理中研究得較徹底的部分，特別是皮質(zhì)功能柱的發(fā)現(xiàn)，首次證實(shí)大腦皮質(zhì)的功能構(gòu)筑不是以層劃分而以垂直方式的功能柱來劃分，為研究大腦機(jī)能定位的組織結(jié)構(gòu)奠定基礎(chǔ)。
概念
定義
腦科學(xué)（Brain Science）是研究大腦結(jié)構(gòu)與功能的學(xué)科，旨在研究人與動(dòng)物的認(rèn)知、意識(shí)與智能的本質(zhì)與規(guī)律。
腦科學(xué)，從狹義上來講就是神經(jīng)科學(xué)，是要了解神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分子水平、細(xì)胞水平、細(xì)胞間的變化過程，以及這些過程在中樞功能控制系統(tǒng)內(nèi)的整合作用而進(jìn)行的研究；（美國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)）從廣義上講是研究腦的結(jié)構(gòu)與功能的科學(xué)，包括認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)等等。
研究方向
基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)
通過基礎(chǔ)理論研究神經(jīng)生物學(xué)來認(rèn)識(shí)大腦的結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系。包括，研究人和動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能、及其相互關(guān)系的科學(xué)，是在分子水平上、細(xì)胞水平上、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或回路水平上乃至系統(tǒng)和整體水平上闡明神經(jīng)系統(tǒng)特別是腦的物質(zhì)的、能量的、信息的基本活動(dòng)規(guī)律的科學(xué)。主要有六個(gè)研究分支：分子神經(jīng)科學(xué)(化學(xué)物質(zhì))、細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)(細(xì)胞、亞細(xì)胞)、系統(tǒng)神經(jīng)生物學(xué)、行為神經(jīng)生物學(xué)(學(xué)習(xí)記憶、情感、睡眠、覺醒等)、發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)、比較神經(jīng)生物學(xué)等。通過計(jì)算神經(jīng)科學(xué)模擬大腦運(yùn)行方式。應(yīng)用數(shù)學(xué)理論和計(jì)算機(jī)模擬方法來研究腦功能的學(xué)科。
臨床神經(jīng)科學(xué)
側(cè)重醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用。研究與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的疾病，及其診斷、治療方法、技術(shù)等。腦是人體最復(fù)雜、最精密的器官，人類的大腦重量平均只有1400g，僅占體重的2%~3%，而血液供應(yīng)量卻占全身的15%~20%。簡(jiǎn)單來說，腦分為主管感知思維活動(dòng)的大腦、負(fù)責(zé)平衡運(yùn)動(dòng)的小腦和生命中樞腦干。
腦科學(xué)最主要關(guān)注的就是皮層的各種功能。大腦皮層的各個(gè)部位是分管各種功能的，就是說，功能是分區(qū)的，哪個(gè)區(qū)域受損，就會(huì)喪失相應(yīng)的腦功能。比如語言區(qū)域受損就不會(huì)說話，視覺皮層受損就會(huì)看不見，對(duì)此的實(shí)驗(yàn)科研人員已經(jīng)確認(rèn)過很多次，形成公認(rèn)的認(rèn)知。但是科學(xué)家們觀察到一個(gè)非常令人驚訝的現(xiàn)象，當(dāng)人們不做任何事，只是在大腦中想象幾個(gè)字時(shí)，發(fā)現(xiàn)整個(gè)大腦皮層到處都是活動(dòng)，這說明想象幾個(gè)字雖然看起來是個(gè)很簡(jiǎn)單的事，但是實(shí)際上牽涉到了大腦的很多部位，但形成這種情況的機(jī)制至今還不清楚。
研究目標(biāo)
認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的最終目的是在于闡明人類大腦的結(jié)構(gòu)與功能，以及人類行為與心理活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，在各個(gè)水平（層次）上闡明其機(jī)制，增進(jìn)人類神經(jīng)活動(dòng)的效率，提高對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾患的預(yù)防、診斷、治療服務(wù)水平。1、揭示神經(jīng)元間各種不同的連接形式，為闡明行為的腦的機(jī)制奠定基礎(chǔ)。2、在形態(tài)學(xué)和化學(xué)上鑒別神經(jīng)元間的差異，了解神經(jīng)元如何產(chǎn)生、傳導(dǎo)信號(hào)，以及這些信號(hào)如何改變靶細(xì)胞的活動(dòng)。3、闡明神經(jīng)元特殊的細(xì)胞和分子生物學(xué)特性。4、認(rèn)識(shí)實(shí)現(xiàn)腦的各種功能（包括高級(jí)功能）的神經(jīng)回路基礎(chǔ)。5、闡明神經(jīng)系統(tǒng)疾患的病因、機(jī)制，探索治療的新手段。
研究方法
在研究人腦功能的過程中，早期的研究者通常只能在大腦處于非正常狀態(tài)下加以考察。現(xiàn)代腦科學(xué)的研究有兩個(gè)大的潮流：一是從細(xì)胞乃至分子的水平入手，由基礎(chǔ)向上，把功能與結(jié)構(gòu)研究結(jié)合起來，即bottom-up；二是從整體人手，用系統(tǒng)的觀點(diǎn)，在整體水平以及整體各部分之間的相互聯(lián)系和相互作用中，逐漸向下深入，逼近腦研究的答案，稱其為topbottom。這兩個(gè)研究方向是互補(bǔ)的，不是相互排斤的，不可相互替代。
神經(jīng)生物學(xué)比較偏重bottom-up的方法，而心理學(xué)則較為偏重top-bottom的方法。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在出現(xiàn)了一些新的研究技術(shù)和方法。這些新技術(shù)和新方法包括單細(xì)胞記錄、腦電活動(dòng)記錄、正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)、核磁共振成像技術(shù)等。
腦科學(xué)計(jì)劃
歐盟腦計(jì)劃
人類腦計(jì)劃（Human Brain Project，HBP）于2013年10月1日啟動(dòng)，是歐盟委員會(huì)未來和新興技術(shù)的旗艦項(xiàng)目，有26個(gè)國家的135個(gè)合作機(jī)構(gòu)參與。這是一個(gè)為期10年的基于超級(jí)計(jì)算機(jī)的大型科研項(xiàng)目，主要研究領(lǐng)域大致劃分為三大類：未來神經(jīng)科學(xué)、未來醫(yī)學(xué)、未來計(jì)算。涵蓋13個(gè)子項(xiàng)目，其中包括老鼠大腦戰(zhàn)略性數(shù)據(jù)、人腦戰(zhàn)略性數(shù)據(jù)、認(rèn)知行為架構(gòu)、理論型神經(jīng)科學(xué)、神經(jīng)信息學(xué)、大腦模擬仿真、高性能計(jì)算平臺(tái)、醫(yī)學(xué)信息學(xué)、神經(jīng)形態(tài)計(jì)算平臺(tái)、神經(jīng)機(jī)器人平臺(tái)、模擬應(yīng)用、社會(huì)倫理研究和人腦計(jì)劃項(xiàng)目管理。歐盟腦計(jì)劃中未明確提及腦機(jī)接口，但腦計(jì)劃項(xiàng)目離不開腦機(jī)接口技術(shù)和設(shè)備的支持，同時(shí)社會(huì)倫理研究也對(duì)腦機(jī)接口的未來應(yīng)用提供倫理依據(jù)，如圖8所示。歐盟中奧地利和德國等國家科研人員在腦機(jī)接口方面做了許多工作。可惜的是，由于受到學(xué)術(shù)界的廣泛質(zhì)疑，以及HBP后來的發(fā)展方向偏離了最初設(shè)定的目標(biāo)，該項(xiàng)目目前已宣告失敗，歐盟決定停止對(duì)人類腦計(jì)劃的下一個(gè)十年的資助。
美國腦計(jì)劃
美國政府于1989年率先提出腦科學(xué)計(jì)劃，并把20世紀(jì)最后10年命名為“腦的10年”。奧巴馬政府于2013年4月2日宣布“腦計(jì)劃”（BRAIN Initiative，通過推進(jìn)創(chuàng)新神經(jīng)技術(shù)進(jìn)行大腦研究），旨在探索人類大腦工作機(jī)制、繪制腦活動(dòng)全圖、推動(dòng)神經(jīng)科學(xué)研究、針對(duì)目前無法治愈的大腦疾病開發(fā)新療法。美國政府公布“腦計(jì)劃”啟動(dòng)資金逾1億美元，后經(jīng)調(diào)整，計(jì)劃未來12年間共投入45億美元。
此后，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）、美國國防高級(jí)研究計(jì)劃局（DARPA）、美國國家科學(xué)基金會(huì)（NSF）三大聯(lián)邦機(jī)構(gòu)相繼開展研討并提出了各自的研究重點(diǎn)。2014年2月，美國政府呼吁進(jìn)一步采取行動(dòng)推進(jìn)BRAIN計(jì)劃，并將該計(jì)劃2015財(cái)年預(yù)算提高至2億美元；2014年6月5日，NIH的BRAIN小組發(fā)布了《BRAIN計(jì)劃2025：科學(xué)愿景》報(bào)告，詳細(xì)規(guī)劃了NIH腦科學(xué)計(jì)劃的研究?jī)?nèi)容和階段性目標(biāo)。2014年6月20日，加利福尼亞州提出了本州島腦科學(xué)計(jì)劃——Cal-BRAIN計(jì)劃，明確尋求產(chǎn)業(yè)參與，其他各州也開始著手商議建立類似計(jì)劃。
2018年11月2日，NIH宣布將進(jìn)一步加大對(duì)“腦計(jì)劃”研究項(xiàng)目的投資，將為超過200個(gè)新項(xiàng)目投資2.2億美元，這使得2018年對(duì)該計(jì)劃的支持總額超過4億美元，比2017年支出高50％，新項(xiàng)目包括各類腦部疾病檢測(cè)和治療的“無線光學(xué)層析成像帽”、“無創(chuàng)腦機(jī)接口”和“無創(chuàng)腦刺激裝置”等，以及幫助解決疼痛和阿片類藥物依賴的創(chuàng)新研究等；2019年10月21日，美國BRAIN2.0工作組發(fā)布《大腦計(jì)劃與神經(jīng)倫理學(xué)：促進(jìn)和增強(qiáng)社會(huì)中神經(jīng)科學(xué)的進(jìn)步》報(bào)告，對(duì)其5年前提出的《BRAIN計(jì)劃2025：科學(xué)愿景》實(shí)施情況和未來發(fā)展進(jìn)行了梳理和展望。
美國腦計(jì)劃重點(diǎn)研究中的建立大腦結(jié)構(gòu)圖譜、研發(fā)大規(guī)模神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)電活動(dòng)記錄和調(diào)控工具、理解神經(jīng)元活動(dòng)與個(gè)體行為的關(guān)聯(lián)、解析人腦成像基本機(jī)制、發(fā)明人腦數(shù)據(jù)采集的新方法與腦機(jī)接口技術(shù)緊密相關(guān)，或依賴腦機(jī)接口設(shè)備采集信息，或作為腦機(jī)接口技術(shù)的研究?jī)?nèi)容。2016年，美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）宣布第三輪支持“通過推進(jìn)創(chuàng)新神經(jīng)元技術(shù)開展大腦研究”計(jì)劃的研究資助項(xiàng)目，其中構(gòu)建基于微小電傳感器的神經(jīng)末梢系統(tǒng)，該系統(tǒng)無線記錄大腦活動(dòng)以改善中風(fēng)患者的康復(fù)，也同樣涉及了腦機(jī)接口技術(shù)。
美國軍方尤為重視腦機(jī)接口的創(chuàng)新研究及其在軍事和醫(yī)療方面的應(yīng)用，如DARPA啟動(dòng)“可靠神經(jīng)接口技術(shù)（RE-NET）”、“革命性假肢”、“基于系統(tǒng)的神經(jīng)技術(shù)新興療法（SUBNETS）”、“手部本體感受和觸感界面（HAPTIX）”、“下一代非手術(shù)神經(jīng)技術(shù)（N3）”和“智能神經(jīng)接口（INI）”等幾十個(gè)神經(jīng)相關(guān)項(xiàng)目，探索神經(jīng)控制和恢復(fù)、腦機(jī)接口與外骨骼機(jī)器人、無人機(jī)和無人車等設(shè)備的聯(lián)用等，以研發(fā)治療和康復(fù)新途徑、增強(qiáng)和開拓腦功能和人體效能、拓展訓(xùn)練方式和作戰(zhàn)環(huán)境。
日本腦計(jì)劃
日本腦/思維計(jì)劃Brain/MINDS（Brain Mind by Integrated Neurotechnologiesfor Disease Studies，通過用于疾病研究的集成神經(jīng)技術(shù)繪制腦圖），于2014年6月啟動(dòng)，該項(xiàng)目研究集中在三個(gè)領(lǐng)域：對(duì)普通狨猴大腦的研究、開發(fā)腦圖繪制技術(shù)和人類腦圖譜，其中相關(guān)研究涉及腦機(jī)接口技術(shù)，已有新聞和文獻(xiàn)報(bào)道日本腦機(jī)接口研究。該項(xiàng)目將在10年內(nèi)受到日本教育部、文化部以及日本醫(yī)學(xué)研究與發(fā)展委員會(huì)共400億日元的資助。
韓國腦計(jì)劃
1998年，韓國政府頒布了《大腦研究促進(jìn)法》（Brain Research PromotionAct），韓國神經(jīng)科學(xué)在第一個(gè)和第二個(gè)大腦研究促進(jìn)基本計(jì)劃（Brain ResearchPromotion Basic Plans）的基礎(chǔ)上取得了顯著進(jìn)展。為了引領(lǐng)神經(jīng)科學(xué)的創(chuàng)新，韓國政府決定在第三個(gè)大腦研究促進(jìn)基本計(jì)劃（2018～2027）之前推動(dòng)一項(xiàng)為期十年的國家腦計(jì)劃。2016年5月30日，韓國政府宣布了韓國腦計(jì)劃（KoreanBrain Initiative， KBI），旨在推進(jìn)腦科學(xué)和促進(jìn)神經(jīng)科學(xué)與產(chǎn)業(yè)的互動(dòng)。
韓國腦計(jì)劃，致力于基礎(chǔ)研究，對(duì)諸如阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease，AD）和帕金森病（PD）等神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行臨床研究，開發(fā)適用于基礎(chǔ)和臨床研究的新型神經(jīng)技術(shù)。韓國腦計(jì)劃是由韓國腦科學(xué)研究所（Korea BrainResearch Institute，KBRI）、韓國科學(xué)技術(shù)研究院腦科學(xué)研究所（Brain ScienceInstitute of Korea Institute of Science and Technology）以及由來自多所大學(xué)的科學(xué)家組成的神經(jīng)工具開發(fā)小組三個(gè)研究機(jī)構(gòu)牽頭。研發(fā)項(xiàng)目的范圍包括（1）建立多尺度的腦圖譜；（2）開發(fā)用于繪制腦圖譜的創(chuàng)新型神經(jīng)技術(shù)；（3）加強(qiáng)與人工智能相關(guān)的研發(fā)；（4）開發(fā)針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的個(gè)性化藥物。
韓國腦計(jì)劃在構(gòu)建大腦地圖的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對(duì)阿爾茲海默癥、帕金森病、憂郁癥、成癮癥、孤獨(dú)癥、大腦發(fā)育障礙等疾病加大研究投入，這也是腦機(jī)接口在醫(yī)療領(lǐng)域的主要應(yīng)用，已有文獻(xiàn)報(bào)道韓國科研人員在基于EEG/fNIRS等的BCI方面做的工作。
澳大利亞腦計(jì)劃
澳大利亞腦聯(lián)盟（Australian Brain Alliance，ABA）提議開展澳大利亞腦計(jì)劃（Australian Brain Initiative，ABI）。澳大利亞腦計(jì)劃的總體目標(biāo)是破解大腦的密碼，即理解神經(jīng)回路如何發(fā)展，其如何編碼和檢索信息，如何為復(fù)雜行為提供基礎(chǔ)以及如何適應(yīng)內(nèi)外部變化的機(jī)制或“密碼”。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，澳大利亞腦計(jì)劃開展的核心研究包括優(yōu)化和恢復(fù)大腦功能、開發(fā)神經(jīng)接口來記錄和控制大腦活動(dòng)以恢復(fù)功能（此與腦機(jī)接口緊密相關(guān)）、了解整個(gè)生命周期學(xué)習(xí)的神經(jīng)基礎(chǔ)并提供有關(guān)腦啟發(fā)式計(jì)算的新見解。澳大利亞腦計(jì)劃的潛在影響包括創(chuàng)造神經(jīng)技術(shù)的先進(jìn)產(chǎn)業(yè)、研發(fā)腦部疾病的療法和開展具有深遠(yuǎn)影響的跨學(xué)科合作，以增進(jìn)大腦的了解。
中國腦計(jì)劃
面對(duì)全球各國在腦科學(xué)研究領(lǐng)域展開的激烈競(jìng)爭(zhēng)和廣泛合作，2014年我國腦科學(xué)研究學(xué)者們?cè)?a href="/hebeideji/6503755191138757342.html">香山科學(xué)會(huì)議中專門探討了中國腦科學(xué)計(jì)劃的目標(biāo)、任務(wù)和可行性;2016年3月國家發(fā)布了《“十三五”規(guī)劃綱要》，將“腦科學(xué)與類腦研究”列為“國家重大科技創(chuàng)新和工程項(xiàng)目”，標(biāo)志著“中國腦計(jì)劃”的全面展開。隨后在2018年，中國腦科學(xué)“地區(qū)性計(jì)劃”分別啟動(dòng)，北京和上海市在當(dāng)?shù)卣拇罅χС窒拢謩e于同年3月和5月成立腦科學(xué)與類腦研究中心。2021年9月，伴隨著中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部（簡(jiǎn)稱科技部）發(fā)布的《科技創(chuàng)新2030—“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目2021年度項(xiàng)目申報(bào)指南》，醞釀6年多的“中國腦計(jì)劃”宣布正式啟動(dòng)，國家撥款經(jīng)費(fèi)預(yù)算近32億元，整體規(guī)模預(yù)計(jì)可達(dá)到百億元甚至千億元級(jí)別。
中國腦計(jì)劃以“腦認(rèn)知功能解析”為核心，以“理解腦、修復(fù)腦、模擬腦”為目標(biāo)，確定了“一體兩翼”的發(fā)展戰(zhàn)略。其中，“一體”指解析大腦認(rèn)知功能原理，“兩翼”分別指認(rèn)知障礙相關(guān)重大腦疾病診治和類腦計(jì)算/腦機(jī)智能發(fā)展。對(duì)腦認(rèn)知原理從分子細(xì)胞、功能環(huán)路、全腦網(wǎng)絡(luò)到認(rèn)知行為的多尺度研究，不僅可以促進(jìn)認(rèn)知障礙相關(guān)腦疾病的發(fā)病機(jī)制解析，而且也為類腦計(jì)算與腦機(jī)智能的原理模擬打下堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)；同樣，腦疾病和類腦計(jì)算等領(lǐng)域的研究也可以為腦認(rèn)知原理解析提供人腦研究的線索和新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)；而腦機(jī)智能的發(fā)展則可以為認(rèn)知障礙相關(guān)腦疾病的研究提供智能診斷、治療和康復(fù)技術(shù)。
不同于其他國家腦計(jì)劃僅將“腦疾病”歸為項(xiàng)目的長(zhǎng)期目標(biāo)，中國腦計(jì)劃將重大腦疾病診治納入項(xiàng)目的重要一環(huán)，利用我國龐大的腦疾病人群數(shù)據(jù)進(jìn)行大規(guī)模的隊(duì)列研究和建立數(shù)據(jù)樣本庫，為探索早期預(yù)防、診斷和治療手段提供最堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)支撐。中國腦計(jì)劃還將“類腦計(jì)算和腦機(jī)智能”放在優(yōu)先發(fā)展的位置，利用腦科學(xué)研究成果反哺人工智能等研究領(lǐng)域。另外，其他國家腦計(jì)劃多以嚙齒動(dòng)物為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停袊X計(jì)劃將重點(diǎn)發(fā)展猴疾病動(dòng)物模型，進(jìn)一步促進(jìn)對(duì)高級(jí)認(rèn)知功能以及腦疾病的病理機(jī)制等問題的探究。
中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部于2021年公布《科技創(chuàng)新2030——“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目2021年度項(xiàng)目申報(bào)指南》，我國腦計(jì)劃將圍繞腦認(rèn)知原理解析、認(rèn)知障礙相關(guān)重大腦疾病、類腦計(jì)算與腦機(jī)智能、兒童青少年腦智發(fā)育研究、技術(shù)平臺(tái)建設(shè)五個(gè)方面，2021年共部署指南方向59個(gè)（如“神經(jīng)細(xì)胞的起源、分化與老化進(jìn)程”“新型無創(chuàng)腦機(jī)接口技術(shù)”“嬰幼兒社會(huì)情緒與交流能力發(fā)展的腦機(jī)制”和“多模態(tài)多尺度腦圖譜研究新技術(shù)”等）。總體專家組根據(jù)實(shí)施方案提出年度目標(biāo)任務(wù)，并組織第三方通過競(jìng)爭(zhēng)遴選優(yōu)勢(shì)團(tuán)隊(duì)承擔(dān)任務(wù)。考慮到我國腦計(jì)劃研究方向廣泛，各項(xiàng)目任務(wù)的管理與考核也分類進(jìn)行，包括定向委托項(xiàng)目、定向擇優(yōu)項(xiàng)目、公開擇優(yōu)項(xiàng)目和平臺(tái)項(xiàng)目，另外專設(shè)交叉學(xué)科和青年人才項(xiàng)目，以培養(yǎng)具有可持續(xù)性創(chuàng)新動(dòng)力的優(yōu)秀青年人才。
研究進(jìn)展
腦科學(xué)研究進(jìn)展的3大里程碑
神經(jīng)元學(xué)說（Neuron doctrine）
19世紀(jì)末和20世紀(jì)初，Cajal創(chuàng)造性地提出神經(jīng)元學(xué)說。神經(jīng)元學(xué)說認(rèn)為：神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)單元、功能單元、發(fā)育單元、營(yíng)養(yǎng)單元和病變單元。20世紀(jì)神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，充分證實(shí)神經(jīng)元學(xué)說的正確性。神經(jīng)元學(xué)說奠定了本世紀(jì)神經(jīng)科學(xué)發(fā)展的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
神經(jīng)元興奮過程的離子通道理論
1952年，Hodgkin 和Huxley在槍烏賊的巨軸索上用電壓箝位技術(shù)，首次提出神經(jīng)興奮與傳導(dǎo)過程的離子通道理論。1984年，Noda克隆出并測(cè)定電鰩的鈉離子通道的分子結(jié)構(gòu)，其后Neher和Sakmann用膜片鉗技術(shù)測(cè)量到單離子通道的電流，都證實(shí)離子通道理論的正確性。Hodgkin和Huxley的離子通道理論奠定了神經(jīng)科學(xué)發(fā)展的生理學(xué)基礎(chǔ)。
腦功能成像技術(shù)
1973年，Hounsfield用電子計(jì)算機(jī)斷層成像技術(shù)首次在活體條件下觀察到人腦的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。其后MRI，fMRI，PET，SPECT等腦的結(jié)構(gòu)及功能成像技術(shù)得到迅速的發(fā)展。Phelps建立的PET成像技術(shù)能在正常條件下顯示出人腦在不同功能活動(dòng)狀態(tài)時(shí)腦內(nèi)各種活性物質(zhì)（氧、葡萄糖等）的代謝變化過程，是腦功能定位成像的重大突破。它為研究人的心理及智能活動(dòng)奠定基礎(chǔ)。
20世紀(jì)腦科學(xué)研究的十大進(jìn)展
電生理學(xué)
由于電子放大技術(shù)的發(fā)展以及微電極技術(shù)的應(yīng)用，使得20世紀(jì)神經(jīng)科學(xué)取得長(zhǎng)足的進(jìn)步。可以說，20世紀(jì)許多神經(jīng)科學(xué)的成就，都是通過電生理學(xué)記錄技術(shù)而發(fā)現(xiàn)的。如Eccles的興奮性和抑制性突觸后電位的發(fā)現(xiàn)，對(duì)闡明神經(jīng)系統(tǒng)的興奮與抑制過程的本質(zhì)有重要意義。單細(xì)胞記錄和單通道活動(dòng)的記錄亦已在神經(jīng)生理學(xué)中獲得廣泛應(yīng)用。1929年Berger首次在正常人頭皮上記錄到腦電活動(dòng)，Braxier用疊加法記錄到體感誘發(fā)電勢(shì)，以及腦磁圖（MEG）的應(yīng)用等，都為研究正常人在不同功能活動(dòng)狀態(tài)時(shí)腦的電磁活動(dòng)規(guī)律奠定基礎(chǔ)。
神經(jīng)遞質(zhì)與受體
自從1921年Loewi通過蛙心離體灌流發(fā)現(xiàn)第一個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)—乙酰膽堿以來，神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)及其對(duì)應(yīng)受體的研究工作取得迅速的發(fā)展。單胺類遞質(zhì)（NA，DA，5HT等）及其受體，氨基酸類遞質(zhì)（Glu，Asp，Gly，GABA等）及其受體，Morphine類物質(zhì)（內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡肽等）及其受體，神經(jīng)肽類物質(zhì)（NPY，生長(zhǎng)抑素等）都陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)及確定其功能與受體亞型。神經(jīng)遞質(zhì)與受體的研究，還促進(jìn)神經(jīng)藥理學(xué)的進(jìn)展，一批受體激動(dòng)劑和抑制劑已成為重要的治療用藥物。神經(jīng)系統(tǒng)逆信使—一氧化氮功能的研究，獲得1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)。已經(jīng)確定一些神經(jīng)遞質(zhì)在腦內(nèi)有特定的神經(jīng)核團(tuán)及投射系統(tǒng)。神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫功能的研究，使神經(jīng)系統(tǒng)的綜合調(diào)節(jié)作用研究達(dá)到新的水平。
神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的發(fā)現(xiàn)
自1951年Levi—Montalcini發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）以來，各類神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF，GDNF，NT—3等）相繼被發(fā)現(xiàn)，其作用機(jī)理也得到闡明。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在神經(jīng)元存活、再生及神經(jīng)系統(tǒng)個(gè)體發(fā)育方面有重要作用，這方面的工作正逐步深入。
信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)
1966年Sutherland提出第二信使的概念，論述環(huán)磷酸腺苷在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用。隨后cGMP，G蛋白，鈣離子等的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程相繼被發(fā)現(xiàn)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是將神經(jīng)元膜上的受體與配基結(jié)合的信息，通過胞漿中系列的串激過程，將信息轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞核并啟動(dòng)立早基因（c—fos，c—jun等）的表達(dá)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。立早基因是基因啟動(dòng)的總開關(guān)，其產(chǎn)物C—FOS和C—JUN蛋白二聚體與其他遲效應(yīng)基因的起始位點(diǎn)相結(jié)合，進(jìn)一步引起其他遲效應(yīng)基因的表達(dá)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)，對(duì)闡明信息在神經(jīng)元內(nèi)部的傳輸與加工過程有重要意義。
神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育基因調(diào)控
自從1987年Gehring發(fā)現(xiàn)果蠅神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的同源盒（Homeoboxes）基因組以來，許多重要的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育基因陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。已經(jīng)確定，動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程是一個(gè)級(jí)聯(lián)式基因調(diào)控過程。在不同階段某些基因組起決定作用，決定腦不同部位的形態(tài)形成與發(fā)育。神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育基因的發(fā)現(xiàn)使神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育生物學(xué)的研究從細(xì)胞學(xué)水平提高到分子生物學(xué)水平。預(yù)期下一世紀(jì)這方面將有更大的發(fā)展。
神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因的定位
由于人類基因組計(jì)劃的進(jìn)展，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因的定位，也取得很大進(jìn)展。其中舞蹈病（Huntington Disease，HD）基因定位研究，具有代表性。1993年，Duyao將HD的基因定位于4號(hào)染色體短臂上，并發(fā)現(xiàn)在此位點(diǎn)上，病人的CAG三核苷酸重復(fù)系列比正常人明顯延長(zhǎng)。其后發(fā)現(xiàn)一些疾病如脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)I型（SCA1），Machado Joseph病（MDJ），強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DA）以及齒狀核紅核腦橋丘腦底核萎縮癥（DRPLA）等都是在一些特定致病位點(diǎn)上CAG重復(fù)序列延長(zhǎng)。以MJD為例，正常中國人重復(fù)序列長(zhǎng)度為14—40，而病人可增大至72—86。這一結(jié)論為這些單基因神經(jīng)遺傳病的分子生物學(xué)診斷與治療前景，奠定基礎(chǔ)。
視覺生理學(xué)
視覺生理學(xué)的進(jìn)展包括：Hartline的視覺感受野的發(fā)現(xiàn)，脊椎動(dòng)物視網(wǎng)膜感光細(xì)胞超極化機(jī)理，Huber和Wiesel視覺皮質(zhì)功能柱的發(fā)現(xiàn)，色覺的化學(xué)機(jī)制，以及不同視信息通道的確定等。視覺生理是在感覺生理中研究得較徹底的部分，特別是皮質(zhì)功能柱的發(fā)現(xiàn)，首次證實(shí)大腦皮質(zhì)的功能構(gòu)筑不是以層劃分而以垂直方式的功能柱來劃分，為研究大腦機(jī)能定位的組織結(jié)構(gòu)奠定基礎(chǔ)。
學(xué)習(xí)記憶
這是腦行為科學(xué)研究得以比較深入的部分。20世紀(jì)初期，伊萬·彼得羅維奇·巴甫洛夫首先用觀察行為的方法發(fā)現(xiàn)了大腦的條件反射。Kaada發(fā)現(xiàn)海馬汽車的記憶功能。Bliss于1973年記錄到海馬突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)（long trem potentiation，LTP）。他證明通過學(xué)習(xí)，可以改變突觸的聯(lián)系強(qiáng)度，并維持較長(zhǎng)的時(shí)間。目前普遍認(rèn)為L(zhǎng)TP是突觸可塑性的表現(xiàn)，是長(zhǎng)程記憶的生理學(xué)基礎(chǔ)。已經(jīng)確定，cAMP—PKA—CREB信號(hào)通路對(duì)LTP的形成有重要作用。Sperry還發(fā)現(xiàn)右腦的空間認(rèn)知功能。利用PET及fMRI測(cè)定學(xué)習(xí)記憶和語言思維過程中的腦功能定位成像研究，也取得豐碩的成果。除證實(shí)臨床與電刺激原先已確定的視覺、聽覺、運(yùn)動(dòng)、體感、記憶、言語等主要功能區(qū)之外，還發(fā)現(xiàn)與運(yùn)動(dòng)視覺、短期記憶。詞義記憶、恐懼以及與注意功能等有關(guān)的腦區(qū)，為進(jìn)一步理解腦的功能活動(dòng)提供客觀依據(jù)。
腦超微結(jié)構(gòu)的研究
由于電子顯微鏡及超薄切片技術(shù)的應(yīng)用，開拓了腦超微結(jié)構(gòu)的視界。1955年，Palay和Palade得到突觸的電子顯微鏡圖像，為神經(jīng)元學(xué)說提供有力的支持，從而結(jié)束長(zhǎng)達(dá)半個(gè)世紀(jì)以來的神經(jīng)元學(xué)說與神經(jīng)合胞體網(wǎng)假說的爭(zhēng)論。Gray根據(jù)突觸膜及囊泡的形態(tài)，將突觸分為GrayI型（興奮性突觸）和Gray Ⅱ型（抑制性突觸）兩大類。為EPSP及IPSP提供形態(tài)學(xué)的依據(jù)。Nauta發(fā)明的神經(jīng)末梢潰變?nèi)旧ㄒ约捌浜蟀l(fā)展起來的辣根過氧化酶（HRP）染色法和熒光染色法等，為追索神經(jīng)核團(tuán)之間的纖維聯(lián)系，提供大量的形態(tài)學(xué)資料。
神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)理論
由于電子計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展，應(yīng)用電腦原理模擬人腦的活動(dòng)，是20世紀(jì)腦科學(xué)的主要特征之一。40年代，Pitts及McCullech首先提出神經(jīng)元的數(shù)學(xué)模型用以模擬神經(jīng)元突觸權(quán)重整合及神經(jīng)元的閾值特性，是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究的先驅(qū)。1949年，Hebb氏提出著名的學(xué)習(xí)定律，表明通過學(xué)習(xí)可以改變突觸的聯(lián)接權(quán)重，是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)的主要算法之一。60年代福島邦彥的感知機(jī)（Perceptron）用分層人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模擬人的認(rèn)知與學(xué)習(xí)功能。70年代出現(xiàn)的Rumelhalt的并行分布（PDP）式人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及誤差回傳（BP）算法，為人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的實(shí)際應(yīng)用開拓了新的途徑。1982年，Hopfield提供全聯(lián)結(jié)式的聯(lián)想記憶神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，解決了TSP（旅行最短路徑）問題，引起世界性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究的熱潮。ART算法，遺傳算法，Boltzman機(jī)等人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及算法模型紛紛涌現(xiàn)。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）和生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（BNN）的結(jié)合研究正逐漸深入。美國政府提出，20世紀(jì)90年代為“腦的10年”，日本政府亦撥巨款支持腦科學(xué)的研究，并提出21世紀(jì)是“腦科學(xué)的世紀(jì)”的口號(hào)，神經(jīng)科學(xué)家與信息科學(xué)家、電子計(jì)算機(jī)科學(xué)家的結(jié)合，將為腦思維本質(zhì)之謎的研究開拓新的途徑。
價(jià)值意義
腦科學(xué)研究大腦的結(jié)構(gòu)與功能，從分子、細(xì)胞、神經(jīng)環(huán)路、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)層面，闡明感知覺、學(xué)習(xí)記憶、抉擇、語言、意識(shí)等認(rèn)知功能的基本原理，解析腦功能異常的神經(jīng)機(jī)制，提升對(duì)腦重大疾病的診治水平。腦科學(xué)是二十一世紀(jì)最富有挑戰(zhàn)性的重大科學(xué)問題之一，是引領(lǐng)未來新的經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)點(diǎn)及科技革命的前沿技術(shù)。腦科學(xué)技術(shù)的發(fā)展對(duì)人類的健康、新一代人工智能技術(shù)及新型信息產(chǎn)業(yè)的發(fā)展等具有非常重要的意義，是國際科技競(jìng)爭(zhēng)的重要戰(zhàn)略領(lǐng)域。
相關(guān)獎(jiǎng)項(xiàng)
研究機(jī)構(gòu)
學(xué)科評(píng)價(jià)
與地球上其他生物相比，人最強(qiáng)的是大腦，肌體反而較弱。腦機(jī)接口，是大腦和外部設(shè)備之間創(chuàng)建的直接連接通路，它既是神經(jīng)修復(fù)最有效的工具。腦機(jī)接口的核心是充分發(fā)揮人腦的優(yōu)勢(shì)，繞過人體自身器官，大腦直接與外界裝備進(jìn)行高效互動(dòng)。其核心挑戰(zhàn)在于，如何在最低限度損傷大腦和最大限度利用大腦之間達(dá)到平衡。相比非植入式腦機(jī)接口，植入式腦機(jī)接口在神經(jīng)信號(hào)質(zhì)量和神經(jīng)調(diào)控精度等關(guān)鍵性能上有著天然的優(yōu)勢(shì)，不過植入手術(shù)對(duì)大腦的創(chuàng)傷、植入器件長(zhǎng)期在體的安全性等問題仍是當(dāng)前的研究瓶頸。
腦機(jī)接口能直接修復(fù)運(yùn)動(dòng)感知功能，幫助高位截癱、肌萎縮側(cè)索硬化、失明病人恢復(fù)獨(dú)立生活和交流能力，回歸社會(huì)。2020年，浙江大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)已實(shí)現(xiàn)利用Utah陣列電極實(shí)現(xiàn)了高位截癱患者用意念控制機(jī)械臂完成握手、飲水、進(jìn)食等動(dòng)作。未來，可發(fā)展成為超越智能手機(jī)的腦機(jī)接口智能終端，未來的人們得以通過意識(shí)操控周圍的設(shè)備，并賦予超越常人的耐力、速度、精度和效率。
參考資料 >
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各國紛紛搶占“大腦制高點(diǎn)”，我國如何發(fā)展特色腦科學(xué)？.國家新材料產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略咨詢委員會(huì).2024-02-07
腦科學(xué)期刊研究中心、開放獲取期刊、開源期刊、學(xué)術(shù)期刊、電子期刊、中文期刊、英文期刊、腦科學(xué)研究.腦科學(xué)期刊研究中心.2024-02-01
腦科學(xué)概要--中國仿真學(xué)會(huì).中國仿真學(xué)會(huì).2024-02-01
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