原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一種特發性肝內外膽管炎癥和纖維化導致多灶性膽管狹窄、慢性膽汁淤積綜合征、門靜脈高壓和最終肝衰竭的慢性膽汁淤積性肝病，10%-30%的患者還會發生膽管癌。PSC好發于男性，約占2/3，PSC平均確診年齡為20~57歲，發病年齡呈雙峰性，兩個發病高峰分別為15歲和35歲左右。
原發性硬化性膽管炎的發病機制尚不明確，它是遺傳、環境、免疫、膽汁酸代謝及腸道菌群等多種因素共同參與所致。它的表現有間斷右上腹疼痛、黃疸、瘙癢等。PSC尚無公認的診斷標準，主要依據堿性磷酸酶和γ-谷氨轉移酶陽性、經內鏡逆行胰膽管造影表現為肝內和（或）肝外膽管彌散性、多灶性環狀狹窄等進行診斷。在治療上，可使用熊去氧膽酸、糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物。原發性硬化性膽管炎在缺少有效治療措施的情況下，疾病從診斷發展至死亡或進行肝移植的中位時間約為12~18年；有癥狀的PSC病人隨訪6年后合并肝衰竭、膽管癌等可高達41%。該病尚無有效預防辦法。
1924年，法國的Delbet首次發現了原發性硬化性膽管炎。1981年，Ludwig等人對原發性硬化性膽管炎進行了組織學的分期。
分類
原發性硬化性膽管炎依據膽管受損的部位可分為：
病因
PSC的發病機制尚不明確。PSC是遺傳、環境、免疫、膽汁酸代謝及腸道菌群等多種因素共同參與所致。特殊類型的HLA（人類免疫細胞抗原）遺傳背景在PSC發病中起著重要作用。PSC具有遺傳易感性，已經確定有20多個PSC遺傳易感位點，但遺傳因素對PSC發病的影響僅不到10%，環境因素的影響高達50%以上；腸肝軸的交互作用在PSC發病中也發揮一定作用，其中腸黏膜屏障障礙、菌群失調、免疫交互作用等參與了PSC發病；膽汁酸穩態失衡、膽管黏膜屏障受損、反應性膽管細胞激活等是膽管損傷的病理生理基礎；PSC患者膽管周圍存在反應性T細胞、巨噬細胞和中性粒細胞，以T淋巴細胞為主，免疫紊亂也是PSC的發病機制之一。
以上多種因素導致膽管慢性炎癥、纖維化，肝臟星狀細胞、肌纖維母細胞激活，并與膽管細胞交互作用進一步加重膽管損傷和肝臟纖維化，膽管長期慢性炎癥可導致膽管狹窄、肝內膽汁淤積、肝臟纖維化、肝硬化甚至膽管癌。
流行病學
原發性硬化性膽管炎患病率和發病率存在區域差異性。最早PSC的流行病學資料來源于北美（1976-2000年間）發病率為0.9/10萬~1.3/10萬，其中女性0.54/10萬，男性1.25/10萬。2019年，英國胃腸病學會（BSG）報道北歐的PSC發病率與北美比較接近，為0.91/10萬~1.3/10萬，小膽管型PSC發病率約為0.15/10萬。北歐和北美的PSC患病率達3.85/10萬~16.2/10萬，有逐年增高趨勢。亞洲的流行病學資料來源于新加坡和日本，分別報道PSC患病率為1.3/10萬、0.95/10萬，低于歐洲和北美國家。PSC好發于男性，約占2/3，PSC平均確診年齡為20~57歲，發病年齡呈雙峰性，兩個發病高峰分別為15歲和35歲左右。中國尚缺乏PSC的流行病學資料。
病理學
原發性硬化性膽管炎可累及肝內外膽管的各個部位。以肝外膽管壁明顯增厚及管腔狹窄最為常見。膽管壁增厚纖維化，管腔狹窄，內徑僅有3~4mm。組織學上以膽管黏膜下的炎癥細胞浸潤和纖維化為特征，并不累及膽管黏膜。隨著膽管炎、膽管周圍炎、門靜脈區炎性細胞浸潤與纖維組織增生、膽汁淤滯，最終出現膽汁性肝硬化，門靜脈高壓。病理組織學上將PSC分為4期：
臨床表現
常見表現
原發性硬化性膽管炎臨床表現多樣，早期多無癥狀，部分患者體檢或因IBD（炎癥性腸病）進行肝功能篩查時診斷PSC。約50%患者表現為間斷右上腹疼痛、黃疸、瘙癢、乏力、發熱和體重下降。黃疸呈波動性、反復發作，可伴有中低燒或高熱及寒戰。PSC臨床常見以下表現：
合并癥和并發癥
PSC可并發脂溶性維生素缺乏癥、代謝性骨病等，還可伴有與免疫相關的疾病，如甲狀腺炎、紅斑狼瘡、風濕性關節炎等。
炎癥性腸病
PSC與IBD共患率的報道差異較大。薈萃分析顯示北美和歐洲PSC患者中IBD共患率分別為70%和63%。日本的流行病學研究顯示34%的PSC同時伴發IBD，青年PSC患者IBD共患率為57%，基本接近歐美國家。老年PSC與IBD共患率則顯著低于歐美（12%）。一般情況下，IBD的臨床癥狀先于PSC出現，但也有越來越多的患者在PSC診斷后才發現同時患有IBD。在伴發IBD的PSC中，80%以上的患者為PSC-UC（潰瘍性結腸炎），約10%患者為PSC-外陰克羅恩病（CD），另有10%為不確定性結腸炎。
PSC-UC的患者中全結腸炎，倒灌性回腸炎和直腸豁免更常見。PSC合并潰瘍性結腸炎患者結直腸腫瘤風險增加，以右半大腸癌多見，可出現體重減輕、不全腸梗阻等癥狀。與單純的IBD相比，PSC-IBD患者常無明顯癥狀或癥狀輕微，內鏡下結腸黏膜表現可為正常，但腸黏膜活組織檢查常可發現顯微性結腸炎。因此，結腸鏡下多部位多點活檢對于PSC患者的IBD篩查具有重要意義。
脂溶性維生素缺乏、代謝性骨病
PSC所致的膽汁淤積可導致脂溶性維生素的吸收不良，以維生素a、D、E的缺乏最為常見。應對PSC患者進行脂溶性維生素水平的檢測，如缺乏可予以相應補充。代謝性骨病是慢性膽汁淤積時常見的并發癥。PSC患者體內成骨活動降低，骨吸收增加，出現骨質疏松癥的風險是正常人群的24倍。年齡較大、BMI（身體質量指數）較低及長期合并IBD時，骨質疏松癥的危險性增加。
肝膽腫瘤
PSC患者易患各種肝膽惡性腫瘤，其中以膽管癌為主。3.3%～36.4%的PSC患者可發展為膽管癌，且有研究認為PSC確診后1年內膽管癌的發生率最高。PSC確診后5年、10年、終生患膽管癌的風險分別為7%、8%~11%、10%～20%。PSC患者發生膽管癌的危險因素主要包括年齡、性別及是否合并IBD等。隨著年齡的增加，PSC發生膽管癌的風險顯著升高。年齡>60歲的PSC患者，其膽管癌的發生率是年齡<20歲患者的近20倍。且PSC患者中男性膽管癌的發生率明顯多于女性。此外，當PSC合并IBD，尤其是潰瘍性結腸炎時，膽管癌的發病率顯著升高。發生膽管癌的PSC患者肝功能迅速惡化、黃疸加重，可伴有體重減輕。
約2%的PSC患者最終罹患膽囊癌，10%~17%PSC患者伴發膽囊息肉。肝細胞癌（HCC）在PSC患者中的發病率較低。當疾病進展至肝硬化后，HCC的發生率是否升高也尚無定論。
診斷檢查
檢查
生化檢查
主要表現為膽汁淤積，ALP、γ-GT活性增高，且持續超過6個月；血清轉氨酶通常正常，或可升高2~3倍正常值上限，顯著升高的轉氨酶水平需考慮存在急性膽道梗阻或重疊有AIH（自身免疫性肝炎）可能。
免疫學檢查
血清免疫球蛋
30%的患者可出現高γ球蛋白血癥，50%的患者可伴有IgG或IgM水平的輕至中度增高，部分PSC患者可見IgG4輕度增高（9%-36%），需與IgG4相關膽管炎鑒別。
自身抗體
超過50%的PSC患者血清中可檢測出多種非特異性自身抗體，對PSC無診斷價值。
影像學檢查
磁共振胰膽管造影
磁共振胰膽管造影（MRCP）表現為局限或彌漫性膽管狹窄，“串珠”樣改變，顯著狹窄的膽管在MRCP上顯影不佳，表現為膽管多處不連續或呈“虛線”狀，病變較重時可出現狹窄段融合，小膽管閉塞導致肝內膽管分支減少，其余較大膽管狹窄、僵硬似“枯樹枝”狀，稱“剪枝征”。
經內鏡逆行胰膽管造影
經內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）典型表現為肝內和/或肝外膽管彌散性、多灶性環狀狹窄；短帶狀狹窄；憩室狀突出；膽管壁僵硬似鉛管樣、狹窄上端的膽管可擴張，呈串珠樣表現，進展期患者可顯示長段狹窄和膽管囊狀或憩室樣擴張，但肝內膽管廣泛受累時可表現為枯枝樣改變。經內鏡逆行胰膽管造影更有助于判斷肝外膽管梗阻及嚴重程度。
經腹超聲檢查
經腹超聲檢查可作為PSC的初始篩查，其可顯示肝內散在片狀強回聲及膽總管管壁厚度、膽管局部不規則狹窄等變化，并可顯示膽囊壁增厚程度、膽汁淤積及膽管擴張情況。協助肝內外膽管結石、膽管癌、繼發性膽管炎及術后膽道狹窄等與PSC有相似臨床癥狀疾病的鑒別。
肝臟病理學檢查
病理學表現早期非特異，只提示膽道損傷，晚期表現為膽道系統的纖維化改變，累及整個肝內外膽道系統，膽管纖維化呈節段性分布，狹窄與擴張交替出現，肝內小膽管典型改變為膽管周圍纖維組織增生，呈同心圓性“洋蔥皮樣”纖維化。
診斷標準
原發性硬化性膽管炎尚無公認的PSC診斷標準，診斷主要依據影像學檢查：膽管系統呈多灶性狹窄、節段性擴張、串珠狀及枯樹枝樣改變，堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰轉移酶（GGT）等相關肝酶指標升高，膽汁淤積癥狀等表現。對于經典PSC患者，肝臟組織學檢查并非必須。
對于疑診PSC的患者，首選MRCP進行膽道成像檢查，但僅45%-58%的PSC患者MRCP可發現顯著的膽道狹窄。膽管成像結果顯示明顯狹窄者通過ERCP細胞學及活體組織檢查有助于排除膽管癌。
大膽管型PSC
大膽管型PSC診斷標準為：
對于膽管成像無PSC典型表現，如果滿足以上標準第2條中2條以上或僅有PSC典型膽道影像學特征可疑診PSC。
小膽管型PSC
小膽管型PSC診斷標準為：
如果患者膽管影像學無異常，但肝臟組織學具有PSC特點但不典型時，若患者同時存在IBD臨床或組織學證據及膽汁淤積的生物化學證據時，也可診斷小膽管型PSC。
鑒別診斷
繼發性硬化性膽管炎
繼發性硬化性膽管炎臨床特征與PSC相似，但病因明確。既往有膽道手術或同時患有膽管結石或肝膽管腫瘤時，兩者的鑒別診斷困難，需仔細詢問病史、了解病程中是否伴有炎癥性腸病、了解手術病理表現，對鑒別診斷具有重要作用。
lgG4相關性膽管炎
lgG4相關性膽管炎（lgG4 related cholangiopathy，IAC）其生化和膽道造影表現與PSC相似。常累及肝外膽管。患者有梗阻性黃疸的臨床表現，如乏力、黃疸、瘙癢、體重減輕等。常伴發自身免疫性胰腺炎及其他纖維化疾病，血清IgG4水平升高（≥135mg/dl）和肝內膽管組織IgG4陽性漿細胞浸潤（＞10個/HPF）是其特征性表現。免疫抑制治療有效者的長期預后良好。
其他膽汁淤積性疾病
其他膽汁淤積性疾，如PBC（原發性膽汁性肝硬化）、AIH、藥物性肝損傷、慢性活動性肝炎、酒精性肝病等。特別是有些不典型的PSC，血清ALP僅輕度升高，而轉氨酶卻明顯升高，易誤診為AIH。
治療
原發性硬化性膽管炎的治療沒有特異或有效的方法。改善癥狀可采用的方法有：機械性（內鏡下ERCP進行球囊擴張治療膽道狹窄等）；外科性（膽腸內引流術等）；內科性（利膽藥、免疫抑制劑等）。應在發生膽管癌和晚期肝衰竭之前就考慮肝移植。
藥物
熊去氧膽酸
中等劑量的UDCA（熊去氧膽酸）［17~23mg/（千克d）］可以改善病人肝臟生化指標、肝纖維化程度及膽道影像學表現。合并急性細菌性膽管炎的病人應給予有效的廣譜抗生素。PSC晚期常發生吸收不良綜合征、維生素吸收不良綜合征和骨質疏松癥，可適量補充維生素D等脂溶性維生素。
糖皮質激素和免疫抑制劑
糖皮質激素治療PSC的研究較少。單臂前瞻性臨床研究顯示，布地奈德可以改善PSC患者的肝臟生化指標，而潑尼松和布地奈德的隨機對照臨床研究則發現只有潑尼松可改善PSC肝臟生化指標。薈萃分析結果無法對糖皮質激素在PSC的治療中做出推薦或反對。部分合并AIH或者具有AIH特征的患者使用糖皮質激素治療可能會獲益。免疫抑制劑如他克莫司、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、英夫利昔單抗等在PSC治療中的研究多為小樣本研究。有研究顯示，他克莫司可以改善PSC患者肝臟生化學指標。總之，薈萃分析顯示免疫抑制劑不能降低PSC患者死亡或肝移植風險。
其他藥物
抗菌藥物治療PSC的臨床研究，包括萬古霉素、甲硝唑、利福昔明等。萬古霉素可以顯著降低PSC患者的ALP、β-氨基酸轉氨酶（ALT）等生化指標，薈萃分析結果顯示萬古霉素可能對PSC患者有益；甲硝唑的臨床研究結論存在差異；利福昔明則療效不明顯。一些新的藥物如FGF19類似物、FXR激動劑等也被用于PSC治療，但臨床證據尚不充分。
內鏡
PSC所致的膽道梗阻累及多級膽管樹，對于肝外膽管及肝內大膽管的顯性狹窄，可應用ERCP球囊擴張術或支架置入術，改善瘙癢癥和膽管炎等并發癥。早期研究顯示，支架置入后2～3個月內患者支架堵塞發生率較高。因此，后續的研究一般都采用短期支架置入（1~2周）。PSC患者膽管顯性狹窄內鏡下治療的研究多數為前瞻性或回顧性非隨機對照研究，且樣本量相對較小。這些研究的結果顯示，球囊擴張或支架置入可以在短期內改善患者的癥狀及肝臟生化學指標，且根據預后評分模型評估可提高無肝移植生存。
一項隨訪2年的多中心隨機對照臨床研究顯示，在膽管再通率方面，短期支架置入與單純球囊擴張相比無顯著差異，且嚴重不良事件發生率顯著高于球囊擴張（45%比7%）。薈萃分析顯示，在癥狀改善、狹窄再發率、肝移植率、5年生存率方面，短期支架置入與球囊相比無顯著差異，支架置入后胰腺炎、出血、穿孔等不良事件發生率高于球囊擴張，僅在膽管炎/菌血癥方面優于球囊擴張。雖然球囊擴張和短期支架相比在臨床效果方面無顯著差異，但是并非所有患者球囊擴張都能成功，對于球囊擴張失敗的患者，短期支架置入是合理的治療方式。
球囊擴張的時機和間隔尚無統一的規范。一項286例PSC患者的回顧性分析顯示，對于膽管顯性狹窄的PSC患者定期ERCP下球囊擴張的長期效果優于按需ERCP下球囊擴張，患者無肝移植生存期明顯延長（17.8年比11.1年）。
介入或手術
經皮肝穿刺膽道引流（PTCD）
當無法行ERCP時可行PTCD置管引流，也可利用PTCD術經皮置入導絲至壺腹部，再行ERCP術置入支架。
姑息性手術
適于非肝硬化的PSC病人以及肝門或肝外膽管顯著狹窄、有明顯膽汁淤積或復發性膽管炎、不能經微創術改善黃疸和膽管炎者。
肝移植
適于終末期PSC病人。肝移植后PSC病人5年生存率為80%~85%，約20%~25%的PSC在術后10年內復發。
預防
原發性硬化性膽管炎病因尚不明確，而與自身免疫遺傳等因素有關，因此，尚無有效預防辦法。但要定期體檢，早期發現、早期診斷、早期治療。
預后
原發性硬化性膽管炎的自然病史多變，性別、發病年齡、是否合并炎癥性腸病，膽管累及部位等都可能影響患者疾病進程。與成人PSC相比，兒童PSC患者進展更慢，10年生存率也高于成人。10%～60%的PSC患者初診時并無明顯的臨床癥狀，這些患者臨床預后相對較好，但也可能是由于疾病診斷階段早晚導致的差異。PSC患者的臨床進程異質性很高，一些患者很快進展至肝硬化等終末期肝病，而有些患者的疾病狀態則長期保持穩定。PSC患者可最終發展為肝硬化，出現門靜脈高壓、腹水、食管胃底靜脈曲張和肝衰竭。PSC患者從診斷到死亡或肝移植的平均時間為10~22年。荷蘭一項包括422例患者的回顧性分析顯示PSC患者從診斷到死亡或肝移植的平均時間為21.3年。一項大樣本PSC患者的多中心觀察研究顯示PSC患者5年、10年、20年肝移植或死亡率分別為37.0%，52.3%和63.6%，平均無肝移植生存期為14.5年。PSC患者的主要死亡原因為膽管癌、肝衰竭、靜脈曲張出血、肝移植并發癥和大腸癌。
歷史
1924年，法國的Delbet首次發現了原發性硬化性膽管炎。
1981年，Ludwig等人對原發性硬化性膽管炎進行了組織學的分期。
研究發展
原發性硬化性膽管炎的內鏡治療及預后分析
原發性硬化性膽管炎是一種發病機制尚不明確的進行性慢性膽汁淤積性疾病，其特征為肝內和（或）肝外膽道樹的炎癥改變。將西京醫院2009年5月至2020年5月接診的74例PSC患者納入研究，對患者的臨床癥狀、治療情況（ERCP、熊去氧膽酸、激素或免疫抑制劑）等資料進行了研究分析，結果顯示，PSC患者合并炎癥性腸病較少而合并自身免疫性肝炎的比例較高。高總膽紅素或膽管顯性狹窄患者接受ERCP治療占比更高，其操作及臨床成功率滿意，但ERCP對長期預后無顯著影響。瘙癢患者的無移植生存期較短。
參考資料 >
原發性硬化性膽管炎.中國醫藥信息查詢平臺.2024-04-08
primary sclerosing cholangitis.ICD-10 Version:2019 .2024-04-08
原發性硬化性膽管炎.ICD-11.2024-04-08